إيتوميدات

الإيتوميدات مشتق من إيميدازول مكربوكسيلي. يتكون من متزامرين، إلا أن المتزامر 11(+)- هو المادة الفعالة. وكما هو الحال مع الميدازولام، الذي يحتوي على حلقة إيميدازول، تخضع هذه الأدوية لإعادة ترتيب جزيئي عند درجة الحموضة الفسيولوجية، مما يؤدي إلى إغلاق الحلقة ويصبح الجزيء قابلاً للذوبان في الدهون. ونظرًا لعدم ذوبانه في الماء وعدم استقراره في المحاليل المتعادلة، يُنتج الدواء بشكل رئيسي كمحلول بتركيز 2% يحتوي على بروبيلين جليكول بنسبة 35% من حجمه. وعلى عكس ثيوبنتال الصوديوم، يتوافق الإيتوميدات كيميائيًا مع مرخيات العضلات، والليدوكايين، والأدوية الفعالة للأوعية الدموية.

إيتوميدات: مكان في العلاج

طُرح الإيتوميدات في الممارسة السريرية عام ١٩٧٢، وسرعان ما اكتسب شعبية بين أطباء التخدير بفضل خصائصه الدوائية الديناميكية والحركية الدوائية الإيجابية. لاحقًا، أدت الآثار الجانبية المتكررة إلى تقييد استخدامه. ومع ذلك، في السنوات الأخيرة، أُعيد النظر في نسبة الفائدة إلى الآثار الجانبية، وعاد الإيتوميدات إلى الاستخدام السريري للأسباب التالية:

• يسبب الإيتوميدات بداية سريعة للنوم وله تأثيرات ضئيلة على ديناميكا الدم
• لقد تبين أن احتمالية وخطورة الآثار الجانبية مبالغ فيها؛
• الجمع العقلاني مع الأدوية الأخرى يحيد آثارها الجانبية؛
• وقد أدى ظهور مذيب جديد (مستحلب دهني) إلى تقليل حدوث الآثار الجانبية.

يتم استخدامه حاليًا بشكل أساسي عندما تكون هناك حاجة إلى التحريض التسلسلي السريع والتنبيب في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض مجرى الهواء التفاعلية وارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة.

كان الإيتوميدات يُستخدم سابقًا في مرحلة تثبيت التخدير. أما الآن، وبسبب آثاره الجانبية، فيقتصر استخدامه على التدخلات قصيرة المدى والإجراءات التشخيصية، حيث تُعد سرعة الاستيقاظ بالغة الأهمية. يُقارب معدل استعادة الوظائف النفسية الحركية معدل ميثوهيكستال. تعتمد مدة النوم بعد جرعة تحفيزية واحدة على الجرعة - كل 0.1 ملغم/كغم من الدواء المُعطى تُوفر حوالي 100 ثانية من النوم. على الرغم من عدم وجود بيانات مُقنعة تُؤكد خصائص الإيتوميدات المُضادة للإقفار، إلا أنه يُستخدم على نطاق واسع في التدخلات الوعائية العصبية الجراحية. في هذه الحالة، تُؤخذ قدرته على خفض الضغط داخل الجمجمة المرتفع في الاعتبار. في المرضى الذين تعرضوا لصدمات ناجمة عن تعاطي الكحول و/أو المخدرات، لا يُسبب الإيتوميدات تثبيطًا هيموديناميكيًا ولا يُعقّد تقييم الحالة العقلية بعد الجراحة. عند استخدامه أثناء العلاج بالصدمات الكهربائية، قد تكون التشنجات أطول من تلك التي تحدث بعد تناول مُنومات أخرى.

التخدير عن طريق التسريب المستمر للإيتوميدات محدود حاليًا بحدود زمنية. يُفضل التخدير قصير المدى لمرضى القلب الذين يعانون من عدم استقرار في الدورة الدموية.

لا يُنصح باستخدام إيتوميدات للحفاظ على التخدير أو التهدئة لفترة طويلة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

التأثير على الجهاز العصبي المركزي

للإيتوميدات تأثير منوم أقوى بست مرات من الميثوهيكستال وخمسة وعشرين مرة من ثيوبنتال الصوديوم. ليس له أي تأثير مسكن. بعد إعطاء جرعة وريدية من الدواء، ينام المريض بسرعة (في دورة واحدة بين الساعد والدماغ).

التأثير على تدفق الدم الدماغي

للإيتوميدات تأثيرٌ مُضيّق للأوعية الدموية الدماغية، ويُخفّض ضغط الدم داخل الجمجمة (MC) بنسبة 30% تقريبًا، وضغط الدم داخل الجمجمة (PMOa) بنسبة 45%. ينخفض الضغط داخل الجمجمة المرتفع في البداية بشكلٍ ملحوظ (حتى 50% بعد إعطاء جرعات كبيرة)، مُقتربًا من المستوى الطبيعي، ويبقى كذلك بعد التنبيب. لا يتغير ضغط الدم، وبالتالي لا يتغير ضغط الدم داخل الجمجمة (CPP) أو يزداد. ويبقى تفاعل الأوعية الدموية مع مستوى ثاني أكسيد الكربون قائمًا. تُخفّض الجرعة المُحفّزة من الإيتوميدات ضغط العين (بنسبة 30-60%) طوال فترة التأثير المُنوّم للدواء.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

التأثير على الجهاز القلبي الوعائي

يُعدّ التأثير الضئيل للإيتوميدات على الدورة الدموية ميزته الرئيسية مقارنةً بعوامل التحفيز الأخرى. تبقى المعايير الديناميكية الدموية الرئيسية ثابتة عند استخدام جرعات التحفيز التقليدية (0.2-0.4 ملغم/كغم) في جراحات القلب غير القلبية. عند إعطاء جرعات كبيرة، وفي المرضى المصابين بأمراض الشريان التاجي، تكون التغيرات الديناميكية الدموية ضئيلة. يمكن أن ينخفض ضغط الدم بنسبة 15% نتيجةً لانخفاض المقاومة الوعائية الطرفية الكلية. أما التأثيرات على وظيفة الانقباض والتوصيل فهي ضئيلة. في المرضى المصابين بأمراض الصمام التاجي أو الأبهر، ينخفض ضغط الدم بنسبة 20% تقريبًا، وقد يحدث تسرع في القلب. في المرضى المسنين، يُسبب التحفيز باستخدام الإيتوميدات، بالإضافة إلى تسريبه المستمر، انخفاضًا بنسبة 50% في تدفق الدم واستهلاك الأكسجين في عضلة القلب.

يُحدَّد استقرار الدورة الدموية جزئيًا بضعف تحفيز الجهاز العصبي الودي ومستقبلات الضغط بواسطة الإيتوميدات. ونظرًا لغياب خصائصه المسكنة للألم، فإن تحفيز الإيتوميدات لا يمنع الاستجابة الودية لتنظير الحنجرة والتنبيب الرغامي.

التأثير على الجهاز التنفسي

تأثير الإيتوميدات على التنفس أضعف بكثير من تأثير الباربيتورات. يُلاحظ فرط تنفس قصير (3-5 دقائق) بسبب سرعة التنفس. أحيانًا، يُلاحظ انقطاع تنفس قصير، خاصةً مع الإعطاء السريع للدواء. في هذه الحالة، يرتفع ضغط ثاني أكسيد الكربون في الدم قليلاً، لكن ضغط ثاني أكسيد الكربون في الدم لا يتغير. يزداد احتمال انقطاع التنفس بشكل ملحوظ بعد العلاج المسبق والتحفيز المشترك.

التأثيرات على الجهاز الهضمي والكلى

لا يؤثر الإيتوميدات على وظائف الكبد والكلى حتى بعد تكرار تناوله.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]

التأثير على الاستجابة الغدد الصماء

كانت البيانات التي ظهرت في ثمانينيات القرن الماضي حول قدرة الإيتوميدات على تثبيط تخليق الستيرويدات السبب الرئيسي للشكوك حول استخدام هذا الدواء. ومع ذلك، توصلت دراسات مقارنة لاحقة إلى الاستنتاج التالي:

• بعد التحريض باستخدام إيتوميدات، فإن تثبيط قشرة الغدة الكظرية هو ظاهرة قصيرة الأمد نسبيًا؛
• لا يوجد دليل مقنع على وجود نتائج سريرية سلبية مرتبطة بتحريض الإيتوميدات؛
• يعد الإيتوميدات آمنًا للاستخدام في العمليات الجراحية الكبرى من حيث حدوث المضاعفات المعدية واحتشاء عضلة القلب واضطرابات الدورة الدموية.

[ 21 ]، [ 22 ]

التأثير على انتقال النبضات العصبية العضلية

هناك أدلة على تأثير الإيتوميدات على الكتلة العصبية العضلية الناتجة عن مرخيات العضلات غير المستقطبة.

على وجه الخصوص، يتم تقليل تأثير البانكورونيوم، في حين يتم تعزيز تأثير الروكورونيوم.

[ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]

الحركية الدوائية

يُعطى الإيتوميدات عن طريق الوريد فقط، وبعد ذلك ينتشر بسرعة في الجسم، ويرتبط بنسبة 75% ببروتينات البلازما. ذوبانية الدواء في الدهون متوسطة؛ فعند درجة الحموضة الفسيولوجية للدم، يكون للدواء درجة تأين منخفضة. حجم التوزيع في الحالة المستقرة كبير ويتراوح بين 2.5 و4.5 لتر/كجم. أفضل وصف لحركية الإيتوميدات هو من خلال نموذج ثلاثي القطاعات. في مرحلة التوزيع الأولية، تبلغ مدة نصف الزمن (T₂) حوالي 2.7 دقيقة، وفي مرحلة إعادة التوزيع - 29 دقيقة، وفي مرحلة الإخراج - 2.9-3.5 ساعة. يُستقلب الإيتوميدات في الكبد، بشكل رئيسي عن طريق تحلل الإستراز إلى حمض الكربوكسيل المقابل (المستقلب غير النشط الرئيسي)، وكذلك عن طريق نزع الألكلة من النيتروجين. يمكن أن يؤدي انخفاض حرارة الجسم وانخفاض تدفق الدم الكبدي إلى إبطاء عملية استقلاب الإيتوميدات بشكل كبير.

بفضل الأيض المكثف، تكون التصفية الكبدية عالية جدًا (18-25 مل/دقيقة/كجم). وتبلغ التصفية الكلية للإيتوميدات حوالي خمسة أضعاف تصفية ثيوبنتال الصوديوم. يُطرح حوالي 2-3% من الدواء دون تغيير عن طريق الكلى، بينما يُطرح الباقي كناتج أيضي في البول (85%) والصفراء (10-13%).

قد يُسبب نقص بروتين الدم زيادةً في الجزء الحر من الإيتوميدات في الدم وزيادةً في تأثيره الدوائي. في تليف الكبد، يتضاعف Vdss، لكن التصفية لا تتغير، لذا يزداد T1/2beta بمقدار الضعف تقريبًا. مع التقدم في السن، يتناقص حجم توزيع وتصفية الإيتوميدات. تتمثل الآلية الرئيسية للتوقف السريع للتأثير المنوم للإيتوميدات في إعادة توزيعه إلى أنسجة أخرى أقل تروية. لذلك، لا يؤثر خلل وظائف الكبد بشكل كبير على مدة التأثير. تراكم الدواء ضئيل. يسمح الأيض المكثف، إلى جانب خصائص الإيتوميدات المذكورة سابقًا، بإعطاء الدواء بجرعات متكررة أو عن طريق التسريب لفترات طويلة.

صورة تخطيط كهربية الدماغ

يُشبه تخطيط كهربية الدماغ (EEG) أثناء تخدير الإيتوميدات تأثير الباربيتورات. يُستبدل الارتفاع الأولي في سعة موجة ألفا بنشاط موجة جاما. ويصاحب تعميق التخدير نوبات دورية من الكبت. وعلى عكس ثيوبنتال الصوديوم، لا تُسجل موجات B. يُسبب الإيتوميدات زيادة في زمن الاستجابة، مرتبطة بالجرعة، وانخفاضًا في سعة الاستجابات القشرية المبكرة للنبضات السمعية. تزداد سعة وزمن استجابة SSEPs، مما يزيد من موثوقية مراقبتها. لا تتغير استجابات جذع الدماغ المتأخرة. وينخفض نطاق MEPs بدرجة أقل مقارنةً بالبروبوفول.

يزيد الإيتوميدات من نشاط النوبات في بؤرة الصرع، وقد يُسبب نوبات صرع. يُستخدم هذا الدواء لتوضيح المناطق الخاضعة للإزالة الجراحية. لا يرتبط ارتفاع وتيرة الحركات الرمعية العضلية عند استخدام الإيتوميدات بنشاط شبيه بالصرع. يُفترض أن السبب قد يكون اختلالًا في عمليات التثبيط والإثارة في التفاعل المهادي القشري، أي زوال التأثير الكابت للهياكل تحت القشرية العميقة على النشاط الحركي خارج الهرمي.

يُقلل الإيتوميدات أيضًا من إطلاق الغلوتامات والدوبامين في المنطقة الإقفارية. ويرتبط تنشيط مستقبلات NMDA بتلف الدماغ الإقفاري.

[ 28 ]، [ 29 ]

تفاعل

إن غياب التأثير المسكن للإيتوميدات يُحدد الحاجة إلى استخدامه مع أدوية أخرى، وخاصةً مع المواد الأفيونية. تُحيّد المواد الأفيونية بعض الآثار الجانبية للإيتوميدات (مثل الألم عند تناوله، الرمع العضلي)، لكن مشتقات الفنتانيل تُبطئ عملية التخلص من الإيتوميدات. كما تُساعد مُثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (BDS) على تقليل احتمالية حدوث الرمع العضلي، وعلى عكس المواد الأفيونية، لا تزيد من خطر الإصابة بـ PONV. من الممكن تعزيز تأثيرات أدوية خفض ضغط الدم عند استخدامها مع الإيتوميدات.

يُقلل الاستخدام المُشترك للإيتوميدات مع الكيتامين، عن طريق معايرة الجرعات، من تقلبات ضغط الدم ومعدل ضربات القلب وضغط التروية التاجية لدى مرضى الشريان التاجي. كما يُؤدي الاستخدام المُشترك مع مُخدرات أخرى، سواءً وريدية أو استنشاقية، أو مُسكنات الأفيون، أو مُضادات الذهان، أو المُهدئات، إلى زيادة مُدة التعافي. ويزداد تأثير الإيتوميدات مع تناول الكحول.

ردود الفعل الخاصة

ألم عند الإدخال

يشعر ما بين 40% و80% من المرضى بالألم عند تناول الإيتوميدات مذابًا في البروبيلين جليكول (مشابه للديازيبام). قد يحدث التهاب الوريد الخثاري السطحي بعد 48-72 ساعة. وكما هو الحال مع الأدوية المهدئة والمنومة الأخرى (الديازيبام، البروبوفول)، يقل احتمال الشعور بالألم باستخدام أوردة أكبر، والإعطاء الأولي لجرعات صغيرة من الليدوكايين (20-40 ملغ) أو المواد الأفيونية. لا يصاحب الإيتوميدات داخل الشرايين عن طريق الخطأ أي ضرر موضعي أو وعائي.

علامات الهياج والتشنج العضلي

يصاحب استخدام الإيتوميدات ظهور حركات عضلية في مرحلة إحداث التخدير، ويتفاوت معدل حدوثها بشكل كبير (من 0 إلى 70%). يُمنع حدوث الرمع العضلي بفعالية عن طريق العلاج المسبق، بما في ذلك التخدير القهري أو المواد الأفيونية (بما في ذلك الترامادول). كما يُقلل العلاج المسبق من احتمالية حدوث الهياج النفسي الحركي والهذيان بعد الجراحة، واللذين يحدثان بشكل أكثر تواترًا (حتى 80%) عند استخدام الإيتوميدات مقارنةً بإعطاء أي منومات وريدية أخرى. يُقلل أسلوب التسريب في إعطاء الإيتوميدات من معدل حدوث الرمع العضلي والألم أثناء الإعطاء والتهاب الوريد الخثاري. يُلاحظ السعال والفواق لدى حوالي 0-10% من المرضى.

مع البروبوفول، يحدث الرمع العضلي بشكل أقل تواترًا من الإيتوميدات أو الميثوهيكستال، ولكنه أكثر تواترًا من بعد ثيوبنتال الصوديوم. يُلاحظ هذا الرمع لفترة وجيزة أثناء بدء التخدير أو أثناء استمراره مع الحفاظ على التنفس التلقائي. نادرًا ما يُلاحظ الإثارة.

الاكتئاب التنفسي

نادرًا ما يسبب الإيتوميدات توقف التنفس ويثبط التهوية وتبادل الغازات بشكل طفيف.

يحدث انقطاع النفس المرتبط بأوكسيبات الصوديوم عند الوصول إلى مرحلة النوم الجراحي (جرعة LS 250-300 ملغ/كغ). ونظرًا لبطء الاستيقاظ بعد التدخلات قصيرة المدى، يلزم الحفاظ على سالكية المجاري الهوائية والتهوية الميكانيكية المساعدة.

التحولات الديناميكية الدموية

للإيتوميدات تأثير ضئيل على المعايير الديناميكية الدموية.

ردود الفعل التحسسية

عند استخدام إيتوميدات، تكون ردود الفعل التحسسية نادرة وتقتصر على الطفح الجلدي. لا يُسبب الدواء إطلاق الهيستامين لدى الأشخاص الأصحاء أو المرضى الذين يعانون من أمراض الجهاز التنفسي التفاعلية. يُقارب معدل حدوث السعال والفواق معدل حدوثهما عند استخدام ميثوهيكستال.

[ 30 ]، [ 31 ]

متلازمة الغثيان والقيء بعد الجراحة

تقليديًا، كان يُنظر إلى الإيتوميدات على أنها دواء يُسبب غالبًا متلازمة القيء بعد تناول الطعام. ووفقًا لدراسات سابقة، تراوحت نسبة حدوث هذه المتلازمة بين 30% و40%، أي ضعف نسبة حدوثها بعد استخدام الباربيتورات. وقد زاد الاستخدام المشترك مع المواد الأفيونية من احتمالية الإصابة بمتلازمة القيء بعد تناول الطعام. ومع ذلك، فقد أثارت دراسات حديثة شكوكًا حول قدرة الإيتوميدات العالية على إحداث القيء.

ردود الفعل الاستيقاظية

مع تخدير الإيتوميدات، يحدث الاستيقاظ بسرعة أكبر، مع وضوح في التوجيه، واستعادة واضحة للوعي والوظائف العقلية. في حالات نادرة، قد تحدث اضطرابات عصبية ونفسية، أو وهن.

تأثيرات أخرى

قد يؤدي التسريب طويل الأمد لجرعات عالية من الإيتوميدات إلى حالة فرط الأسمولية بسبب مذيب البروبيلين جليكول (تتراوح الأسمولية للدواء بين 4640 و4800 ميلي أسمول/لتر). هذا التأثير غير المرغوب فيه أقل وضوحًا في الشكل الجديد من الإيتوميدات (غير مسجل في روسيا بعد)، والمُصنَّع على أساس الدهون الثلاثية متوسطة السلسلة، مما أدى إلى انخفاض الأسمولية للدواء إلى 390 ميلي أسمول/لتر.

تحذيرات

يجب أن تؤخذ العوامل التالية في الاعتبار:

• العمر. قد تزداد مدة تأثير الإيتوميدات قليلاً مع التقدم في السن. في الأطفال والمرضى المسنين، يجب ألا تتجاوز الجرعة الأولية من الإيتوميدات 0.2 ملغم/كغم.
• مدة التدخل. مع الاستخدام المطول للإيتوميدات، من المحتمل حدوث تثبيط لتكوين الستيرويدات في الغدد الكظرية، وانخفاض ضغط الدم، واختلال توازن الكهارل، وقلة البول.
• أمراض القلب والأوعية الدموية المصاحبة. في المرضى الذين يعانون من نقص حجم الدم، وعند إعطاء جرعات تحريضية كبيرة من الإيتوميدات (0.45 ملغ/كغ)، قد يكون انخفاض ضغط الدم ملحوظًا، مصحوبًا بانخفاض في النتاج القلبي. في حالة تقويم نظم القلب، يُفضل استخدام الإيتوميدات من حيث استقرار الدورة الدموية، ولكنه قد يُعقّد تقييم تخطيط كهربية القلب (ECG) في حال حدوث رمع عضلي.
• لا تؤثر الأمراض التنفسية المصاحبة بشكل كبير على نظام جرعات الإيتوميدات؛
• أمراض الكبد المصاحبة. في حالة تليف الكبد، يزداد حجم توزيع الإيتوميدات، ولا يتغير تصفيته، لذا قد يزداد نصفه (T1/2) بشكل ملحوظ؛
• الأمراض المصحوبة بنقص ألبومين الدم هي سبب زيادة تأثيرات إيتوميدات. يمكن أن يزيد GHB بشكل غير مباشر من إدرار البول؛
• لا توجد بيانات حول سلامة الإيتوميدات على الجنين. تشير مراجع متفرقة إلى موانع استخدامه أثناء الحمل والرضاعة. استخدامه لتسكين الألم أثناء المخاض غير مناسب نظرًا لقلة تأثيره المسكن.
• أمراض داخل الجمجمة. يجب استخدام إيتوميدات بحذر لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من النوبات.
• التخدير في العيادات الخارجية. على الرغم من خصائصه الحركية الدوائية الممتازة، إلا أن الاستخدام الواسع النطاق للإيتوميدات في العيادات الخارجية محدود بسبب ارتفاع وتيرة تفاعلات الإثارة. يُطيل الاستخدام المشترك للأفيونيات والتخدير النصفي فترة التعافي، مما يُفقد الإيتوميدات مزاياه عند استخدامه في مستشفيات اليوم الواحد.

[ 32 ]، [ 33 ]