في أغلب الأحيان، يتطور التهاب القولون الغشائي الكاذب تحت تأثير الاستخدام طويل الأمد للمضادات الحيوية: الأمبيسلين، واللينكومايسين، والكليندامايسين، والسيفالوسبورينات، وفي حالات نادرة، البنسلين، والإريثروميسين، والكلورامفينيكول، والتتراسيكلين. المطثية العسيرة هي بكتيريا لاهوائية موجبة الجرام، تُكوّن الأبواغ، وهي قادرة على إنتاج نوعين من السموم الخارجية: السم أ والسم ب. هناك أربعة أسباب رئيسية لالتهاب القولون الغشائي الكاذب المرتبط بالمطثية العسيرة.
