جزيء صغير واعد لإصلاح غمد النخاعين

عند معالجة الفئران التي تحاكي أعراض التصلب المتعدد (MS) وخلايا الدماغ البشرية المزروعة في المختبر باستخدام مثبط جديد لوظيفة البروتين يسمى ESI1، أظهرت هذه الفئران القدرة على استعادة أغلفة الميالين الحيوية التي تحمي وظيفة المحور العصبي الصحية.

ويبدو أن هذا الاكتشاف، الذي نشر في مجلة Cell ، يتغلب على الصعوبات التي أعاقت لفترة طويلة المحاولات السابقة لعكس شكل تلف الأعصاب الذي يحرم الأشخاص المصابين بالتصلب المتعدد من التحكم في الحركة ويقلل تدريجيا من الوظائف الإدراكية لدى العديد من الأشخاص مع تقدمهم في السن.

يقول المؤلف المراسل، الدكتور كيو ريتشارد لو، خبير أبحاث الدماغ في مستشفى سينسيناتي للأطفال: "لا توجد حاليًا علاجات فعالة لإصلاح تلف الميالين في الأمراض المُدمرة المُزيلة للميالين مثل التصلب المتعدد". ويضيف: "تُعد هذه النتائج مهمة لأنها تُشير إلى سبل علاجية جديدة قد تُغير التركيز العلاجي من إدارة الأعراض إلى تعزيز إصلاح الميالين وتجديده بشكل فعال".

تحفيز الشفاء عن طريق إزالة العوائق

كانت الرؤية الحاسمة التي أدت إلى الاكتشافات الجديدة هي ملاحظة أن المناطق التالفة من الدماغ في مرض التصلب العصبي المتعدد لا تزال تحتوي على نوع الخلايا اللازمة لإصلاح تلف الميالين، ولكن المرض ينشط أنواعًا أخرى من الخلايا والإشارات التي تعمل معًا لقمع وظيفة الإصلاح.

هذه الخلايا المفيدة في الدماغ، والتي تُسمى الخلايا قليلة التغصن، مسؤولة عن إنتاج أغلفة الميالين التي تُحيط بمحاور الخلايا العصبية، مثل العازل البلاستيكي المحيط بالأسلاك. عندما يتلف الميالين الواقي، سواءً بسبب المرض أو التآكل الناتج عن التقدم في السن، تتعطل الإشارات العصبية. وحسب مسار الأعصاب التالفة، يمكن أن تؤثر هذه الاضطرابات على الحركة والرؤية والتفكير وغيرها.

في الأساس، وجد فريق البحث طريقة لإطلاق العنان لعملية الإصلاح المكبوتة، مما يتيح للخلايا القليلة التغصن (OLs) القيام بعملها.

كان تحديد التغيرات والإشارات الجينية المرتبطة بعملية تثبيط الإصلاح، وإيجاد مركب جزيئي صغير قادر على عكس هذا التثبيط، مهمةً معقدة. وقد شارك في المشروع، الذي امتد لأكثر من خمس سنوات، أربعة مؤلفين مشاركين و29 مؤلفًا مشاركًا من مستشفى سينسيناتي للأطفال، وجامعة سينسيناتي، و14 مؤسسة أخرى، بما في ذلك جامعات في أستراليا، والصين، وألمانيا، والهند، وسنغافورة، والمملكة المتحدة.

النتائج الرئيسية التي توصل إليها الفريق:

تحديد آلية تمنع إنتاج الميالين في مرض التصلب العصبي المتعدد

وأظهر تحليل أنسجة التشريح المحفوظة أن الخلايا الليفية في آفات التصلب المتعدد تفتقر إلى علامة الهيستون المنشطة التي تسمى H3K27ac، في حين تعبر عن مستويات عالية من علامتين هيستون قمعيتين أخريين، H3K27me3 و H3K9me3، المرتبطة بإسكات النشاط الجيني.

العثور على مركب يمكنه عكس القمع

قام فريق البحث بفحص مكتبة تضم مئات المركبات الجزيئية الصغيرة المعروفة باستهدافها للإنزيمات القادرة على تعديل التعبير الجيني والتأثير على بروتينات الليباز المثبطة. ووجد الفريق أن المركب ESI1 (مثبط إسكات الجينات-1) كان أقوى بخمس مرات تقريبًا من أي مركب آخر خضع للفحص.

ضاعف المركب مستويات علامة الهيستون المطلوبة H3K27ac في خلايا OLs ثلاث مرات، مع خفض كبير لمستويات علامتي هيستون مثبطتين. بالإضافة إلى ذلك، كشفت الدراسة عن طريقة جديدة يُعزز بها ESI1 تكوين عُقد تنظيمية خاصة خالية من الأغشية تُعرف باسم "المكثفات الجزيئية الحيوية" داخل نواة الخلية، والتي تتحكم في مستويات الدهون والكوليسترول.

تعمل هذه العقد كنقطة محورية لتعزيز إنتاج الدهون الأساسية والكوليسترول اللازم لتكوين الميالين، وهو مكون مهم للألياف العصبية.

إظهار الفوائد في الفئران والأنسجة البشرية المزروعة في المختبر

في كلٍّ من الفئران المُسنّة والفئران التي تُحاكي التصلب المتعدد، عزّز علاج ESI1 إنتاج غمد الميالين وحسّن الوظائف العصبية المفقودة. وتضمنت الاختبارات تتبّع نشاط الجينات، وقياس أغلفة الميالين الجديدة المجهرية المحيطة بالمحاور العصبية، وملاحظة أن الفئران المُعالَجة كانت أسرع في إكمال متاهة مائية.

اختبر الفريق بعد ذلك العلاج على خلايا دماغية بشرية مُنمّاة في المختبر. استخدم الفريق نوعًا من الأعضاء الدماغية يُسمى الأعضاء المايلينية، وهي أبسط بكثير من الأدمغة الكاملة، لكنها لا تزال تُنتج خلايا نخاعينية مُعقدة. عندما تعرّضت هذه الأعضاء لـ ESI1، أدى العلاج إلى إطالة غمد المايلين في الخلايا المايلينية، وفقًا للدراسة.

العواقب والخطوات التالية

يُعدّ التصلب المتعدد أشهر أمراض التنكس العصبي الرئيسية. يقول لو إن النتائج الجديدة قد تُلهم نهجًا جديدًا لوقف الآثار التنكسية لهذه الحالات.

قد تكون علاجات تجديد الميالين مفيدة أيضًا للأشخاص الذين يتعافون من إصابات في الدماغ والحبل الشوكي.

لكن التأثير الأوسع نطاقًا للبحث هو إمكانية استخدام ESI1 أو مركبات مشابهة للمساعدة في إبطاء أو حتى عكس الخسائر المعرفية التي تحدث غالبًا مع التقدم في السن. يقول لو إن العديد من الدراسات أظهرت أن فقدان الميالين يلعب دورًا في التدهور المعرفي المرتبط بالتقدم في السن.

ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد إمكانية استخدام ESI1 في التجارب السريرية كعلاج محتمل. على سبيل المثال، قد يلزم تعديل آثار ESI1 بتعديل جرعة العلاج ومدته أو استخدام "العلاج النبضي" في فترات زمنية محددة. كما يلزم إجراء مزيد من البحث لتحديد إمكانية تطوير مركبات أكثر فعالية من ESI1.

يقول لو: "هذه الدراسة ليست سوى البداية. قبل اكتشاف ESI1، اعتقد معظم العلماء أن فشل إعادة التغمييل في التصلب المتعدد ناتج عن توقف نمو الخلايا السلفية. والآن، نُثبت أن عكس تباطؤ تنظيم OLs في الدماغ المصاب يمكن أن يسمح بتجديد الميالين".