زيدوفودين

زيدوفودين دواء مضاد للفيروسات ذو مفعول مباشر. ينتمي إلى مجموعة مثبطات النسخ العكسي للنوكليوتيدات والنوكليوسيدات.

دواعي الإستعمال زيدوفودينا

مخصص للاستخدام في العلاج المشترك مع أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية المستخدمة في علاج فيروس نقص المناعة البشرية للبالغين والأطفال.

كما يتم استخدامه في حالة وجود اختبار إيجابي لفيروس نقص المناعة البشرية لدى المرأة الحامل (في الأسبوع 14+) - وذلك لمنع انتقال المرض إلى الجنين، وضمان الوقاية الأولية من المرض عند المولود الجديد.

[ 1 ]

الافراج عن النموذج

متوفر في كبسولات ١٠٠ أو ٢٥٠ ملغ. تحتوي العبوة على ١٠ كبسولات. تحتوي العبوة على ١٠ شرائط (حجم الكبسولة ١٠٠ ملغ) أو ٤ شرائط (حجم الكبسولة ٢٥٠ ملغ).

[ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الدوائية

الزيدوفودين هو مثبط انتقائي لعمليات تكرار الحمض النووي الفيروسي.

بعد دخول الخلية (مصابة أو غير تالفة)، بمشاركة عناصر مثل كيناز ثيميديلات وكيناز ثيميدين، بالإضافة إلى كيناز غير محدد، تحدث عملية الفسفرة، ونتيجة لذلك تتشكل مركبات أحادية وثنائية وثلاثية الفوسفات.

مادة زيدوفودين ثلاثي الفوسفات هي ركيزة لإنزيم النسخ العكسي الفيروسي. تؤثر بشكل غير مباشر على تكوين الحمض النووي الفيروسي داخل مصفوفة ناقل الحمض النووي للزيدوفودين. تتشابه هذه المادة مع ثيميدين ثلاثي الفوسفات في بنيتها، فهي تُنافسه في عملية التركيب مع الإنزيم. يندمج هذا المكون في سلسلة الحمض النووي الفيروسي، مما يعيق نموه. كما أنه يزيد من عدد خلايا T4 ويعزز الاستجابة المناعية للجسم للعمليات المعدية.

إن الخصائص المثبطة للزيدوفودين ضد النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية أكبر بحوالي 100-300 مرة من خصائصه المثبطة ضد بوليميراز الحمض النووي البشري.

وقد أظهرت الاختبارات المعملية أن استخدام مزيج من ثلاثة أدوية من نظائر النوكليوسيد أو اثنين من نظائر النوكليوسيد مع مثبط البروتياز أكثر فعالية في قمع الخصائص الخلوية المرضية الناجمة عن فيروس نقص المناعة البشرية من العلاج الأحادي أو مزيج من دواءين.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

الدوائية

يُمتصّ المكوّن النشط جيدًا من الجهاز الهضمي، ويتراوح معدل التوافر الحيوي بين 60% و70%. تبلغ ذروة تركيزه في البلازما بعد تناول كبسولة بجرعة 5 ملغ/كغ كل 4 ساعات 1.9 ميكروغرام/لتر. ويحتاج الدواء إلى 0.5-1.5 ساعة للوصول إلى ذروة تركيزه في المصل.

تمر المادة عبر الحاجز الدموي الدماغي، ويبلغ متوسط تركيزها في السائل الدماغي الشوكي حوالي ٢٤٪ من تركيز البلازما. كما تمر عبر المشيمة، وتُلاحظ في دم الجنين والسائل الأمنيوسي. ويتراوح تركيبها مع البروتين بين ٣٠٪ و٣٨٪.

تتم عملية الاقتران بحمض الجلوكورونيك داخل الكبد. ناتج التحلل الرئيسي هو 5-غلوكورونيل أزيدوثيميدين، الذي يُطرح عن طريق الكلى، وليس له أي خصائص مضادة للفيروسات. يُطرح زيدوفودين عن طريق الكلى، حيث يُطرح 30% منه دون تغيير، بينما يُطرح 50-80% منه على شكل غلوكورونيدات.

يبلغ عمر النصف للمكون النشط في مصل الدم، في حال سلامة وظائف الكلى، حوالي ساعة واحدة (للبالغين)، وفي حالة اختلال وظائف الكلى (بقيمة تركيز كلوي أقل من 30 مل/دقيقة)، يتراوح بين 1.4 و2.9 ساعة. أما لدى الأطفال بعمر أسبوعين/13 عامًا، فيتراوح عمر النصف بين 1 و1.8 ساعة، وللمراهقين بعمر 13-14 عامًا، فيتراوح عمر النصف بين 3 ساعات و13 ساعة تقريبًا. أما لدى حديثي الولادة الذين تناولت أمهاتهم الدواء، فيتراوح عمر النصف بين 13 ساعة و13 ساعة تقريبًا.

لا يتراكم الدواء داخل الجسم. لدى الأشخاص الذين يعانون من فشل الكبد أو تليف الكبد، قد يُلاحظ تراكمه نتيجةً لانخفاض كثافة عملية تخليق حمض الجلوكورونيك. أما لدى مرضى الفشل الكلوي، فقد تتراكم نواتج التحلل (المقترنات بحمض الجلوكورونيك)، مما يزيد من احتمالية حدوث تأثير سام.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

الجرعات والإدارة

يجب أن تتم عملية العلاج تحت إشراف طبيب لديه خبرة في علاج فيروس نقص المناعة البشرية.

يُطلب من الأطفال الذين يزنون 30 كجم فأكثر، وكذلك البالغين، تناول 500-600 ملغ (على جرعتين) من الدواء يوميًا. يجب دمج الدواء مع أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية.

لضمان استخدام جرعة كاملة من الدواء، يجب بلع الكبسولة كاملةً دون مضغ أو فتحها. إذا لم يتمكن المريض من بلع الكبسولة كاملةً، يُسمح له بفتحها ثم خلط محتوياتها مع الطعام أو السوائل (يجب تناول هذه الكمية/الشراب فور فتح الكبسولة).

بالنسبة للأطفال الذين يتراوح وزنهم بين 21 و30 كجم، تكون الجرعة 200 ملغ مرتين يوميًا (أيضًا مع أدوية مضادة للفيروسات القهقرية الأخرى).

بالنسبة للأطفال الذين يزنون من 14 إلى 21 كجم، الجرعة هي 100 ملغ في الصباح، ثم 200 ملغ قبل النوم.

بالنسبة للأطفال الذين يتراوح وزنهم بين 8-14 كجم، يتم وصف 100 ملغ من الدواء مرتين يوميًا.

بالنسبة للأطفال الذين يقل وزنهم عن 8 كجم والذين لا يستطيعون بلع كبسولة كاملة، يوصف الدواء على شكل محلول فموي.

لمنع انتقال الفيروس من الأم إلى الجنين، تُعطى للنساء الحوامل (فوق 14 أسبوعًا) جرعة يومية قدرها 500 ملغ (100 ملغ 5 مرات يوميًا) من الدواء عن طريق الفم (يستمر العلاج بهذه الطريقة حتى الولادة). أثناء الولادة، يُعطى زيدوفودين على شكل محلول تسريب بجرعة 2 ملغ/كغ لمدة ساعة، ثم بجرعة 1 ملغ/كغ/ساعة طوال الوقت حتى قطع الحبل السري.

يُوصف الدواء للأطفال حديثي الولادة كمحلول فموي بجرعة ٢ ملغ/كغ كل ٦ ساعات (يبدأ بعد ١٢ ساعة من الولادة ويستمر حتى بلوغ الطفل ٦ أسابيع من العمر). في حال تعذر إعطاء الدواء عن طريق الفم، يُعطى الطفل محلول التسريب الوريدي خلال نصف ساعة - ١.٥ ملغ/كغ كل ٦ ساعات.

في حال التخطيط لعملية قيصرية، يجب البدء بتسريب الدواء قبل العملية بأربع ساعات. في حال حدوث مخاض كاذب، يجب إيقاف التسريب.

[ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]

استخدم زيدوفودينا خلال فترة الحمل

أثبت الدواء قدرته على اختراق المشيمة البشرية. ونظرًا لمحدودية المعلومات حول استخدام زيدوفودين لدى النساء الحوامل، لا يُسمح بتناوله خلال فترة الحمل حتى الأسبوع الرابع عشر إلا إذا كانت الفائدة المرجوة منه تفوق احتمالية حدوث آثار جانبية على الجنين.

هناك تقارير عن ارتفاع طفيف ومؤقت في مستويات اللاكتات في المصل. قد يُعزى ذلك إلى خلل في الميتوكوندريا يحدث لدى الرضع وحديثي الولادة المعرضين لمثبطات إنزيم النسخ العكسي النوكليوسيدي في الرحم أو عند الولادة. مع ذلك، لا توجد بيانات حول الأهمية السريرية لهذه النتيجة.

تتوفر أيضًا بيانات متفرقة حول تأخر النمو وأمراض عصبية مختلفة. ومع ذلك، لم تُثبت العلاقة بين هذه الاضطرابات وتأثير مثبطات إنزيم النسخ العكسي النوكليوسيدي أثناء النمو داخل الرحم أو عند الولادة. لا تؤثر هذه المعلومات على التوصيات الحالية لاستخدام الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية لدى النساء الحوامل (للوقاية من الانتقال الرأسي لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية).

موانع

ومن موانع استعمال الدواء:

• وجود فرط الحساسية للزيدوفودين أو المكونات الأخرى للدواء؛
• عدد الخلايا المتعادلة منخفض بشكل مفرط (أقل من 0.75 × 10 9/لتر) أو مستويات الهيموجلوبين منخفضة بشكل غير طبيعي في الدم (أقل من 7.5 جم/ديسيلتر أو 4.65 مليمول/لتر)؛
• وجود فرط بيليروبين الدم عند حديثي الولادة، مما يتطلب طرق علاج إضافية غير العلاج بالضوء، أو عندما يرتفع مستوى الترانساميناز بمقدار 5 مرات أو أكثر فوق المعدل الطبيعي.

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

آثار جانبية زيدوفودينا

نتيجة لاستخدام الدواء قد تظهر الأعراض الجانبية التالية:

• الجهاز القلبي الوعائي: ألم في الصدر، ونبضات قلب قوية وتطور اعتلال عضلة القلب؛
• أعضاء الجهاز الليمفاوي والجهاز المكون للدم: تطور نقص الصفيحات الدموية، ونقص الكريات البيض، ونقص العدلات أو قلة الكريات الشاملة (مع نقص تنسج نخاع العظم)؛
• أعضاء الجهاز العصبي: دوخة مصحوبة بصداع، شعور بالنعاس أو بالأحرى أرق، تدهور في النشاط العقلي، نوبات صرع، تنمل أو رعشة. بالإضافة إلى ذلك، ظهور هلوسات، ارتباك، هياج نفسي حركي، ومشاكل في النطق، اعتلال دماغي أو ترنح، بالإضافة إلى حالة غيبوبة.
• الاضطرابات العقلية: تطور الاكتئاب أو القلق؛
• أعضاء القص مع المنصف والجهاز التنفسي: ظهور السعال أو ضيق التنفس؛
• الجهاز الهضمي: ألم بطني، غثيان، إسهال، قيء، وانتفاخ. بالإضافة إلى ذلك، أعراض عسر الهضم، تصبغ الغشاء المخاطي للفم، مشاكل في البلع، اضطرابات في براعم التذوق، والتهاب المعدة أو البنكرياس.
• أعضاء الجهاز الهضمي: زيادة مؤقتة في نشاط إنزيمات الكبد، وتطور اليرقان، وفرط بيليروبين الدم، والتهاب الكبد، وكذلك خلل في وظائف الكبد (على سبيل المثال، تضخم الكبد الشديد مع التدهن الكبدي)؛
• أعضاء الجهاز البولي: زيادة تركيز الكرياتينين واليوريا في الدم، بالإضافة إلى زيادة التبول؛
• الجهاز العضلي الهيكلي والأنسجة الضامة: تطور الاعتلال العضلي أو الألم العضلي؛
• العمليات الأيضية: تطور فقدان الشهية، أو الحماض اللبني أو ارتفاع مستوى اللاكتات في الدم، بالإضافة إلى تراكم/إعادة توزيع احتياطيات الدهون في الجسم؛
• الغدد الثديية وأعضاء الجهاز التناسلي: تطور تضخم الثدي عند الرجال؛
• أعضاء الجهاز المناعي والأنسجة تحت الجلد والجلد: مظاهر عدم التحمل - الحكة والطفح الجلدي والوذمة الوعائية والصلع واحتقان الدم والحساسية للضوء، وكذلك الشرى والتعرق الشديد، وكذلك تصبغ الأظافر والجلد؛
• أخرى: زيادة التعب، الشعور بالضيق، ظهور الحمى، القشعريرة، الوهن، بالإضافة إلى متلازمة تشبه أعراض الأنفلونزا، وظهور الألم العام.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]

جرعة مفرطة

لا توجد أعراض محددة لجرعة زائدة من الدواء، بل تظهر عادةً على شكل أعراض جانبية (صداع، إرهاق شديد، قيء؛ وقد تحدث أحيانًا تغيرات دموية). هناك معلومات عن استخدام أدوية بكميات غير معروفة، تجاوز فيها مستوى المادة الفعالة في الدم التركيزات العلاجية المطلوبة بأكثر من 16 مرة، إلا أن ذلك لم يُسبب أي مضاعفات بيوكيميائية أو دوائية أو دموية.

في حالة تناول جرعة زائدة من الدواء، يلزم إجراء فحص شامل للمريض لتحديد أعراض التسمم المحتملة، ومن ثم وصف العلاج الداعم اللازم.

إن إجراءات غسيل الكلى البريتوني وغسيل الكلى الدموي لها تأثير ضئيل على إفراز الزيدوفودين، ولكنها تزيد من إفراز ناتج تحلل الجلوكورونيد الخاص به.

[ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

يحدث إفراز الزيدوفودين بشكل رئيسي من خلال عملية الاقتران داخل الكبد، محولًا إياه إلى ناتج تحلل غلوكورونيد غير نشط. المكونات النشطة التي تُطرح من خلال الأيض الكبدي قادرة على تثبيط أيض الزيدوفودين.

لا توجد بيانات حول تأثير الزيدوفودين على الخواص الحركية الدوائية للأتوفاكوين، ولكن يجب الأخذ في الاعتبار أن هذا الأخير قادر على خفض معدل أيض الزيدوفودين مقارنةً بنواتج تحلل الجلوكورونيد (تزداد المساحة تحت المنحنى (AUC) للمكون بنسبة 33%، بينما ينخفض التركيز البلازمي الأقصى للجلوكورونيد بنسبة 19%). مع تناول جرعة يومية من الأتوفاكوين مقدارها 500 أو 600 ملغ على مدى 3 أسابيع، في علاج الالتهاب الرئوي الحاد الناتج عن المتكيسة الرئوية الكارينية، يزداد تواتر الآثار الجانبية بشكل فردي. ويعود ذلك إلى ارتفاع مستوى الزيدوفودين في بلازما الدم. مع دورة علاج طويلة الأمد باستخدام الأتوفاكوين، من الضروري مراقبة حالة المريض بعناية.

يمكن أن يقلل الكلاريثروميسين من امتصاص الزيدوفودين، ولهذا السبب يلزم وجود فاصل زمني لمدة ساعتين بين تناول هذه الأدوية.

عند استخدامه مع لاميفودين، يُلاحظ ارتفاع معتدل في ذروة مستويات زيدوفودين (بنسبة ٢٨٪)، ولكن دون تغيرات ملحوظة في قيم المساحة تحت المنحنى (AUC). لا يؤثر زيدوفودين على الخواص الدوائية الحركية للاميفودين.

هناك معلومات عن انخفاض مستويات الفينيتوين في الدم لدى بعض المرضى (عند استخدامه مع الزيدوفودين)، على الرغم من وجود معلومات تفيد بارتفاع مستوياته لدى أحد المرضى. لذلك، في حالة تناول هذه الأدوية معًا، من الضروري مراقبة مستويات الفينيتوين عن كثب.

عند استخدامه مع الميثادون أو حمض الفالبرويك أو الفلوكونازول، تزداد المساحة تحت المنحنى (AUC) للزيدوفودين، ويقابل ذلك انخفاض في معامل تصفيته. ونظرًا لمحدودية المعلومات المتاحة، فإن الأهمية السريرية لهذه الحقيقة غير معروفة. يجب مراقبة المريض عن كثب للكشف الفوري عن وجود أعراض تسمم بالزيدوفودين.

عند استخدام الزيدوفودين كجزء من العلاج المركب لفيروس نقص المناعة البشرية، لوحظ تفاقم أعراض فقر الدم، وهو ما يرتبط باستخدام الريبافيرين (على الرغم من أن الآلية الدقيقة لذلك لا تزال غير واضحة). لذلك، لا يُنصح بدمج هذه الأدوية. سيحتاج الطبيب إلى وصف دواء بديل للعلاج المركب المضاد للفيروسات القهقرية (إذا كان قد بدأ بالفعل) بدلاً من الزيدوفودين. هذا الإجراء مهم بشكل خاص للأشخاص الذين لديهم تاريخ من فقر الدم الناجم عن تناول الزيدوفودين.

تشير بيانات محدودة إلى أن البروبينسيد قد يُطيل عمر النصف والمساحة تحت المنحنى للزيدوفودين، وقد يُقلل أيضًا من تفاعل الجلوكورونيد. يُقلل البروبينسيد من إفراز الجلوكورونيد (وربما الزيدوفودين) عن طريق الكلى.

وفقًا لبيانات محدودة، فإن الجمع مع ريفامبيسين يقلل من المساحة تحت المنحنى للزيدوفودين بنحو 48%±34%، ولكن لم يتم تحديد الأهمية السريرية لهذه الحقيقة.

عند استخدامه مع ستافودين، قد يُثبِّط عمليات فسفرة هذه المادة داخل الخلايا. لذلك، لا يُنصح باستخدام هذه الأدوية معًا.

تفاعلات أخرى: قد تؤثر العديد من المكونات الفعالة (بما في ذلك المورفين مع الكودايين والميثادون، والكيتوبروفين، والأسبرين، والنابروكسين مع الإندوميثاسين، بالإضافة إلى لورازيبام، ودابسون، وأوكسازيبام، وكلوفيبرات، وسيميتيدين مع إيزوبرينوزين (وأدوية أخرى)) على استقلاب الزيدوفودين عن طريق تثبيط تفاعل الجلوكورونيد بشكل تنافسي أو تثبيط استقلاب الميكروسومات في الكبد بشكل مباشر. لذلك، يجب مراعاة التأثير المحتمل للاستخدام المشترك لهذه الأدوية، خاصةً خلال فترات العلاج المزمنة.

قد يؤدي الاستخدام المتزامن (خاصةً في الحالات الحادة) مع الأدوية المثبطة لنخاع العظم أو السامة للكلى (مثل الدابسون، والبيسبتول، والبنتاميدين الجهازي، بالإضافة إلى الفلوسيتوزين، والإنترفيرون، والأمفوتريسين مع فينكريستين، وكذلك غانسيكلوفير، والدوكسوروبيسين مع فينبلاستين) إلى زيادة في الخصائص السلبية للزيدوفودين. في حال ضرورة استخدام هذه الأدوية معًا، يلزم إجراء مراقبة دقيقة لوظائف الكلى والمعايير الدموية. وإذا لزم الأمر، يجب تخفيض جرعة كلا الدواءين أو أحدهما.

نظراً لاحتمالية إصابة المرضى الذين يتناولون الزيدوفودين بعدوى انتهازية، تُوصف أحياناً أدوية مضادة للميكروبات للوقاية. وتشمل هذه الأدوية بيريميثامين، وكوتريموكسازول، وأسيكلوفير مع بنتاميدين (على شكل بخاخ). تشير البيانات المحدودة من التجارب السريرية إلى أن الجمع بين هذه الأدوية لا يزيد من احتمالية حدوث الآثار الجانبية للزيدوفودين.

[ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]

شروط التخزين

يجب حفظ الدواء في ظروف مناسبة للأدوية، بعيدًا عن متناول الأطفال. لا تتجاوز درجة الحرارة ٢٥ ^درجة مئوية.

[ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]

مدة الصلاحية

يُسمح باستخدام الزيدوفودين لمدة سنتين من تاريخ إصدار الدواء.

[ 38 ]