دور الإنزيمات والسيتوكينات في التسبب في هشاشة العظام

في السنوات الأخيرة، انصبّ اهتمام الباحثين بشكل كبير على تحديد البروتيازات المسؤولة عن تدهور المصفوفة خارج الخلوية للغضروف المفصلي في هشاشة العظام. ووفقًا للمفاهيم الحديثة، تلعب ميتالوبروتيازات المصفوفة (MMPs) دورًا مهمًا في التسبب في هشاشة العظام. وقد تم الكشف لدى مرضى هشاشة العظام عن زيادة في مستوى ثلاثة من ميتالوبروتيازات المصفوفة - الكولاجينازات، والستروميليسينات، والجيلاتينازات. يُعدّ الكولاجيناز مسؤولًا عن تدهور الكولاجين الطبيعي، والستروميليسين - الكولاجين من النوع الرابع، والبروتيوغليكان، واللامينين، والجيلاتيناز - المسؤول عن تدهور الجيلاتين، والكولاجينات من النوع الرابع، وأنواع Vh XI، والإيلاستين. بالإضافة إلى ذلك، يُفترض وجود إنزيم آخر - أجريكاناز، الذي يمتلك خصائص ميتالوبروتيازات المصفوفة، وهو مسؤول عن تحلل تجمعات البروتيوغليكان الغضروفية.

تم تحديد ثلاثة أنواع من الكولاجيناز في غضروف المفصل البشري، وترتفع مستوياتها بشكل ملحوظ لدى مرضى هشاشة العظام: الكولاجيناز-1 (MMP-1)، والكولاجيناز-2 (MMP-8)، والكولاجيناز-3 (MMP-13). يشير وجود ثلاثة أنواع مختلفة من الكولاجيناز في الغضروف المفصلي إلى أن لكل منها دوره الخاص. في الواقع، يتمركز الكولاجيناز-1 والكولاجيناز-2 بشكل رئيسي في المنطقة السطحية والمتوسطة العليا من الغضروف المفصلي، بينما يوجد الكولاجيناز-3 في المنطقة المتوسطة السفلية وفي المنطقة العميقة. علاوة على ذلك، أظهرت نتائج دراسة مناعية كيميائية أنه مع تقدم هشاشة العظام، يصل مستوى الكولاجيناز-3 إلى مستوى ثابت، بل وينخفض، بينما يرتفع مستوى الكولاجيناز-1 تدريجيًا. هناك أدلة على أن الكولاجيناز-1 في هشاشة العظام يشارك بشكل رئيسي في العملية الالتهابية في الغضروف المفصلي، بينما يشارك الكولاجيناز-3 في إعادة تشكيل الأنسجة. إن الكولاجيناز-3، المعبر عنه في غضروف المرضى المصابين بهشاشة العظام، يحطم الكولاجين من النوع الثاني بشكل أكثر كثافة من الكولاجيناز-1.

من بين ممثلي المجموعة الثانية من الميتالوبروتيازات، تم تحديد ثلاثة منها أيضًا في ستروميليسين البشري: ستروميليسين-1 (MMP-3)، وستروميليسين-2 (MMP-10)، وستروميليسين-3 (MMP-11). من المعروف اليوم أن ستروميليسين-1 فقط هو المسؤول عن العملية المرضية في هشاشة العظام. لا يُكتشف ستروميليسين-2 في الغشاء الزليلي لمرضى هشاشة العظام، ولكنه موجود بكميات ضئيلة جدًا في الخلايا الليفية الزليلية لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. كما يوجد ستروميليسين-3 في الغشاء الزليلي لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي بالقرب من الخلايا الليفية، وخاصةً في مناطق التليف.

في مجموعة الجيلاتيناز في أنسجة الغضاريف البشرية، تم تحديد اثنين فقط: 92 كيلو دالتون جيلاتيناز (جيلاتيناز ب، أو MMP-9) و 72 كيلو دالتون جيلاتيناز (جيلاتيناز أ، أو MMP-2)؛ في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام، يتم تحديد زيادة في مستوى 92 كيلو دالتون جيلاتيناز.

تم مؤخرًا تحديد مجموعة أخرى من بروتينات MMPs، وهي بروتينات غشائية (MMP-MT)، تتمركز على سطح الأغشية الخلوية. تتضمن هذه المجموعة أربعة إنزيمات: MMP-MT1 وMMP-MT-4. وقد وُجد التعبير الجيني لـ MMP-MT في غضروف المفصل البشري. على الرغم من أن MMP-MT-1 يتميز بخصائص الكولاجيناز، إلا أن كلا الإنزيمين MMP-MT-1 وMMP-MT-2 قادران على تنشيط الجيلاتيناز-72 كيلو دالتون والكولاجيناز-3. ويحتاج دور هذه المجموعة من بروتينات MMPs في التسبب في هشاشة العظام إلى توضيح.

تُفرز البروتينات على شكل زيموجين، والذي يُنشَّط بواسطة بروتينازات أخرى أو مركبات زئبقية عضوية. يعتمد النشاط التحفيزي لـ MMPs على وجود الزنك في المنطقة النشطة للإنزيم.

يتم التحكم في النشاط البيولوجي لـ MMPs بواسطة TIMPs محددة. حتى الآن، تم تحديد ثلاثة أنواع من TIMPs الموجودة في الأنسجة المفصلية البشرية: TIMP-1–TIMP-3. تم تحديد نوع رابع من TIMP واستنساخه، ولكن لم يتم اكتشافه بعد في الأنسجة المفصلية البشرية. ترتبط هذه الجزيئات بشكل خاص بالموقع النشط لـ MMPs، على الرغم من أن بعضها قادر على ربط الموقع النشط لـ 72 كيلو دالتون بروجيلاتيناز (TIMP-2، -3، -4) و 92 كيلو دالتون بروجيلاتيناز (TIMP-1 و -3). تشير الأدلة إلى أنه في OA، يوجد خلل بين MMPs و TIMPs في الغضروف المفصلي، مما يؤدي إلى نقص نسبي في المثبطات، وربما يرجع ذلك جزئيًا إلى زيادة مستوى MMPs النشطة في الأنسجة. يوجد TIMP-1 و -2 في الغضروف المفصلي ويتم تصنيعهما بواسطة الخلايا الغضروفية. في هشاشة العظام، يُكتشف TIMP من النوع الأول فقط في الغشاء الزليلي والسائل الزليلي. يوجد TIMP-3 حصريًا في المصفوفة خارج الخلوية. يتشارك TIMP-4 ما يقرب من 50% من تسلسل الأحماض الأمينية مع TIMP-2 و38% مع TIMP-1. في خلايا مستهدفة أخرى، يكون TIMP-4 مسؤولًا عن تعديل تنشيط بروجيلاتيناز 72 كيلو دالتون على سطح الخلية، مما يشير إلى دوره المهم كمنظم خاص بالأنسجة لإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية.

آلية أخرى للتحكم في النشاط البيولوجي لـ MMPs هي تنشيطها الفسيولوجي. يُعتقد أن إنزيمات من عائلة سيرين وسيستين بروتياز، مثل AP/plasmin وcathepsin B، على التوالي، تُعدّ منشطات فسيولوجية لـ MMPs. وقد وُجدت مستويات متزايدة من اليوروكيناز (uAP) والبلازمين في غضروف المفاصل لدى مرضى هشاشة العظام.

على الرغم من وجود عدة أنواع من الكاثيبسين في أنسجة المفاصل، يُعتبر الكاثيبسين-ب المنشط الأكثر احتمالاً لـ MMPs في الغضروف. وقد عُثر على مثبطات فسيولوجية لبروتينات السيرين والسيستين في أنسجة المفاصل البشرية. وينخفض نشاط مثبط AP-1 (IAI-1)، وكذلك بروتينات السيستين، لدى مرضى هشاشة العظام. وعلى غرار MMP/TIMP، فإن اختلال التوازن بين بروتينات السيرين والسيستين ومثبطاتهما هو ما يمكن أن يفسر زيادة نشاط MMPs في الغضروف المفصلي لمرضى هشاشة العظام. بالإضافة إلى ذلك، فإن MMPs قادرة على تنشيط بعضها البعض. فعلى سبيل المثال، ينشط ستروميليسين-1 الكولاجيناز-1 والكولاجيناز-3 وجيلاتيناز 92 كيلو دالتون؛ وينشط الكولاجيناز-3 الجيلاتيناز 92 كيلو دالتون؛ يُنشِّط MMP-MT الكولاجيناز-3، ويُعزِّز الجيلاتيناز-72 كيلو دالتون هذا التنشيط؛ كما يُنشِّط MMP-MT الجيلاتيناز-72 كيلو دالتون. تُقسَّم السيتوكينات إلى ثلاث مجموعات: مُدمِّرة (التهابية)، وتنظيمية (تشمل مُضادة للالتهابات)، وابتنائية (عوامل نمو).

أنواع السيتوكينات (وفقًا لفان دن بيرج WB وآخرون)

مدمر	إنترلوكين-1 عامل نخر الورم ألفا عامل تثبيط اللوكيميا إنترلوكين-17
التنظيمية	إنترلوكين-4 إنترلوكين-10 إنترلوكين-13 مثبطات الإنزيم
الابتنائية	عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين TGF-b بروتينات تكوين العظام البروتينات المورفوجينية المشتقة من الغضاريف

تُحفّز السيتوكينات المُدمّرة، وخاصةً IL-1، زيادة إطلاق البروتيازات وتثبّط تخليق البروتيوغليكان والكولاجينات في الخلايا الغضروفية. أما السيتوكينات التنظيمية، وخاصةً IL-4 وIL-10، فتثبّط إنتاج IL-1، وتزيد من إنتاج مُضاد مُستقبلات IL-1 (IL-1RA)، وتُخفّض مستوى إنزيم أكسيد النيتريك في الخلايا الغضروفية. وهكذا، يُعاكس IL-4 IL-1 في ثلاثة اتجاهات: 1) يُخفّض إنتاجه، مُعيقًا آثاره، 2) يُزيد من إنتاج IL-1RA، وهو العامل الرئيسي المُزيل للخلايا، 3) يُخفّض إنتاج NO، وهو العامل الثانوي الرئيسي المُرسِل. بالإضافة إلى ذلك، يُخفّض IL-4 التحلل الإنزيمي للأنسجة. في الجسم الحي، يتحقق التأثير العلاجي الأمثل بمزيج من IL-4 وIL-10. في الواقع، لا تتداخل العوامل الابتنائية مثل TGF-β وIGF-1 مع إنتاج أو عمل IL-1، ولكنها تظهر نشاطًا معاكسًا، على سبيل المثال، تحفيز تخليق البروتيوجليكان والكولاجين، وقمع نشاط البروتياز، كما يثبط TGF-β أيضًا إطلاق الإنزيمات ويحفز مثبطاتها.

السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مسؤولة عن زيادة تخليق وتعبير بروتينات MMPs في الأنسجة المفصلية. تُصنع هذه البروتينات في الغشاء الزليلي، ثم تنتشر إلى الغضروف المفصلي عبر السائل الزليلي. تُنشط السيتوكينات المؤيدة للالتهابات الخلايا الغضروفية، والتي بدورها قادرة على إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. في المفاصل المصابة بهشاشة العظام، تلعب خلايا الغشاء الزليلي دور مُسبب الالتهاب بشكل رئيسي. تُفرز الخلايا الزليلية من نوع البلاعم البروتياز والوسطاء الالتهابية. من بينها، يُعد كل من IL-f وTNF-a وIL-6 وعامل تثبيط اللوكيميا (LIF) وIL-17 الأكثر انخراطًا في التسبب في هشاشة العظام.

المواد النشطة بيولوجيًا التي تحفز تحلل الغضروف المفصلي في هشاشة العظام

• إنترلوكين-1
• إنترلوكين-3
• إنترلوكين-4
• عامل نخر الورم ألفا
• عوامل تحفيز المستعمرات: البلاعم (الوحيدات) والبلعميات الحبيبية
• المادة P
• PGE ₂
• منشطات البلازمينوجين (أنواع الأنسجة واليوروكيناز) والبلازمين
• الميتالوبروتيازات (الكولاجينازات، الإيلاستازات، الستروميليسينات)
• الكاثيبسينات أ و ب
• تريلسين
• الليبوبوليساكاريد البكتيرية
• فوسفوليباز أج

تشير بيانات الأدبيات إلى أن IL-1 وربما TNF-a هما الوسيطان الرئيسيان لتدمير أنسجة المفاصل في هشاشة العظام. ومع ذلك، لا يزال من غير المعروف ما إذا كانا يعملان بشكل مستقل عن بعضهما البعض أو ما إذا كان هناك تسلسل وظيفي بينهما. أظهرت النماذج الحيوانية لهشاشة العظام أن حصار IL-1 يمنع بشكل فعال تدمير الغضروف المفصلي، بينما يؤدي حصار TNF-a فقط إلى تقليل الالتهاب في أنسجة المفاصل. تم العثور على تركيزات متزايدة من كلا السيتوكينين في الغشاء الزليلي والسائل الزليلي وغضاريف المرضى. في الخلايا الغضروفية، تكون قادرة على زيادة تخليق ليس فقط البروتياز (خاصة MMP و AP)، ولكن أيضًا الكولاجينات الثانوية، مثل النوعين الأول والثالث، وتقليل تخليق الكولاجينات من النوعين الثاني والتاسع والبروتيوغليكان. تحفز هذه السيتوكينات أيضًا أنواع الأكسجين التفاعلية والوسطاء الالتهابية مثل PGE ₂. النتيجة المترتبة على هذه التغيرات الجزيئية الكبيرة في الغضروف المفصلي في هشاشة العظام هي عدم فعالية العمليات الإصلاحية، مما يؤدي إلى مزيد من تدهور الغضروف.

تُعدّل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات المذكورة أعلاه عمليات تثبيط/تنشيط MMP في هشاشة العظام. على سبيل المثال، قد يكون اختلال التوازن بين مستويات TIMP-1 وMMP في الغضروف في هشاشة العظام ناتجًا عن IL-1، حيث أظهرت دراسة مخبرية أن زيادة تركيزات IL-1 بيتا تؤدي إلى انخفاض في تركيزات TIMP-1 وزيادة في تخليق MMP بواسطة الخلايا الغضروفية. كما يتم تعديل تخليق AP بواسطة IL-1 بيتا. يؤدي تحفيز الخلايا الغضروفية المفصلية في المختبر باستخدام IL-1 إلى زيادة مرتبطة بالجرعة في تخليق AP وانخفاض حاد في تخليق iAP-1. تُعد قدرة IL-1 على تقليل تخليق iAP-1 وتحفيز تخليق AP آلية فعالة لتكوين البلازمين وتنشيط MMP. بالإضافة إلى ذلك، لا يُعد البلازمين إنزيمًا يُنشط إنزيمات أخرى فحسب، بل يشارك أيضًا في عملية تحلل الغضروف عن طريق التحلل البروتيني المباشر.

يُصنّع IL-ip كسلف غير نشط بكتلة 31 كيلو دالتون (pre-IL-ip)، ثم بعد انقسام ببتيد الإشارة، يتحول إلى سيتوكين نشط بكتلة 17.5 كيلو دالتون. في أنسجة المفاصل، بما في ذلك الغشاء الزليلي والسائل الزليلي والغضروف المفصلي، يوجد IL-ip بشكل نشط، وقد أظهرت الدراسات الحيوية قدرة الغشاء الزليلي في حالات هشاشة العظام على إفراز هذا السيتوكين. بعض إنزيمات البروتياز السيرينية قادرة على تحويل pre-IL-ip إلى شكله النشط بيولوجيًا. في الثدييات، وُجدت هذه الخصائص في بروتياز واحد فقط، ينتمي إلى عائلة الإنزيمات الخاصة بأسبرتات السيستين، ويُسمى إنزيم تحويل IL-1β (ICF، أو كاسباس-1). هذا الإنزيم قادر على تحويل بروتين ما قبل الإنترلوكين (pre-IL-ip) إلى بروتين "ناضج" نشط بيولوجيًا بكتلة 17.5 كيلو دالتون. ICF هو إنزيم أولي (p45) ذو كتلة 45 كيلو دالتون، يقع في غشاء الخلية. بعد الانقسام البروتيني للإنزيم الأولي p45، تتكون وحدتان فرعيتان تُعرفان باسم p10 وp20، واللتان تتميزان بنشاط إنزيمي.

يُصنّع عامل نخر الورم ألفا (TNF-a) أيضًا كمركب أولي مرتبط بالغشاء بكتلة 26 كيلو دالتون؛ ويُطلق من الخلية عن طريق الانقسام البروتيني كصورة نشطة قابلة للذوبان بكتلة 17 كيلو دالتون. يتم الانقسام البروتيني بواسطة إنزيم تحويل عامل نخر الورم ألفا (TNF-AC)، الذي ينتمي إلى عائلة الأداماليزين. وقد وجد أ.ر. أمين وآخرون (1997) زيادة في التعبير عن الرنا المرسال لعامل نخر الورم ألفا (TNF-AC) في غضروف المفصل لدى مرضى هشاشة العظام.

يتم التنشيط البيولوجي للخلايا الغضروفية والزلالية بواسطة IL-1 وTNF-a عن طريق الارتباط بمستقبلات محددة على سطح الخلية - IL-R وTNF-R. تم تحديد نوعين من المستقبلات لكل سيتوكين - IL-IP من النوعين الأول والثاني، وTNF-R من النوعين الأول (p55) والثاني (p75). IL-1PI وp55 مسؤولان عن نقل الإشارات في خلايا أنسجة المفاصل. يتميز IL-1R من النوع الأول بألفة أعلى قليلاً لـ IL-1beta مقارنةً بـ IL-1a؛ في المقابل، يتميز IL-1R من النوع الثاني بألفة أعلى لـ IL-1a مقارنةً بـ IL-ip. لا يزال من غير الواضح ما إذا كان بروتين IL-IP من النوع الثاني قادرًا على التوسط في إشارات IL-1، أم أنه يُستخدم فقط للتثبيط التنافسي لارتباط IL-1 بمستقبلات IL-1R من النوع الأول. تحتوي الغضروف والأرومات الليفية الزليلية لدى مرضى هشاشة العظام على كميات كبيرة من IL-1PI وp55، مما يُفسر بدوره حساسية هذه الخلايا العالية للتحفيز بواسطة السيتوكينات المقابلة. تؤدي هذه العملية إلى زيادة إفراز الإنزيمات المحللة للبروتين وتدمير الغضروف المفصلي.

لا يمكن استبعاد تورط IL-6 في العملية المرضية لهشاشة العظام. ويستند هذا الافتراض إلى الملاحظات التالية:

• يزيد IL-6 من عدد الخلايا الالتهابية في الغشاء الزليلي،
• يحفز IL-6 تكاثر الخلايا الغضروفية،
• يعمل IL-6 على تعزيز تأثيرات IL-1 في زيادة تخليق MMP وتثبيط تخليق البروتيوغليكان.

ومع ذلك، فإن IL-6 قادر على تحفيز إنتاج TIMPs، لكنه لا يؤثر على إنتاج MMPs، لذلك يُعتقد أن هذا السيتوكين يشارك في عملية تثبيط التحلل البروتيني للغضروف المفصلي، والذي يتم تنفيذه من خلال آلية التغذية الراجعة.

عضو آخر من عائلة IL-6 هو LIF، وهو سيتوكين تُنتجه الخلايا الغضروفية المأخوذة من مرضى الفصال العظمي استجابةً لتحفيز السيتوكينات المسببة للالتهابات IL-1p وTNF-a. يُحفز LIF امتصاص بروتيوغليكان الغضروف، بالإضافة إلى تخليق MMP وإنتاج NO. لم يُوضَّح دور هذا السيتوكين في الفصال العظمي بشكل كامل.

IL-17 هو ثنائي متماثل ذو وزن يتراوح بين 20 و30 كيلو دالتون، وله تأثير مشابه لتأثير IL-1، ولكنه أقل وضوحًا. يحفز IL-17 تخليق وإطلاق عدد من السيتوكينات المسببة للالتهابات، بما في ذلك IL-1p وTNF-a وIL-6 وMMP في الخلايا المستهدفة، مثل البلاعم البشرية. بالإضافة إلى ذلك، يحفز IL-17 إنتاج أكسيد النيتريك بواسطة الخلايا الغضروفية. ومثل LIF، لم تُدرس دراسة كافية دور IL-17 في التسبب في هشاشة العظام.

يلعب أكسيد النيتريك (NO) الجذري الحر غير العضوي دورًا هامًا في تحلل الغضروف المفصلي في هشاشة العظام. تُنتج الخلايا الغضروفية المعزولة من مرضى هشاشة العظام كميات أعلى من أكسيد النيتريك تلقائيًا وبعد تحفيزها بالسيتوكينات المُحفزة للالتهابات، مقارنةً بالخلايا الطبيعية. وُجدت نسبة عالية من أكسيد النيتريك في السائل الزليلي ومصل مرضى هشاشة العظام، وذلك نتيجة لزيادة التعبير عن إنزيم أكسيد النيتريك المُستحث (hNOC) وتخليقه، وهو الإنزيم المسؤول عن إنتاج أكسيد النيتريك. مؤخرًا، استُنسخ الحمض النووي لإنزيم أكسيد النيتريك المُستحث (hNOC) الخاص بالخلايا الغضروفية، وحُدد تسلسل الأحماض الأمينية للإنزيم. يُشير تسلسل الأحماض الأمينية إلى تطابق بنسبة 50% وتشابه بنسبة 70% مع إنزيم أكسيد النيتريك المُستحث (hNOC) الخاص بالبطانة والأنسجة العصبية.

يُثبِّط أكسيد النيتريك تخليق الجزيئات الكبيرة في المصفوفة خارج الخلوية للغضروف المفصلي، ويُحفِّز تخليق MMP. علاوةً على ذلك، يُصاحب زيادة إنتاج أكسيد النيتريك انخفاضٌ في تخليق مُضاد مستقبلات الإنترلوكين-آي بي (IL-1RA) في الخلايا الغضروفية. وبالتالي، فإنَّ زيادة مستوى الإنترلوكين-آي بي وانخفاض مستوى الإنترلوكين-آي بي يؤديان إلى فرط تحفيز أكسيد النيتريك في الخلايا الغضروفية، مما يُؤدِّي بدوره إلى زيادة تدهور مصفوفة الغضروف. وتُشير تقارير إلى التأثير العلاجي الحيوي لمثبط انتقائي لـ hNOC على تطور هشاشة العظام التجريبية.

مثبطات السيتوكين الطبيعية قادرة على منع ارتباط السيتوكينات بمستقبلات غشاء الخلية مباشرةً، مما يُقلل من نشاطها المُسبِّب للالتهابات. تُقسَّم مثبطات السيتوكين الطبيعية إلى ثلاث فئات بناءً على آلية عملها.

تشمل الفئة الأولى من المثبطات مضادات المستقبلات التي تمنع ارتباط الربيطة بمستقبلها من خلال التنافس على موقع الارتباط. حتى الآن، لم يُكتشف مثبط كهذا إلا لـ IL-1 - وهو المثبط التنافسي المذكور أعلاه لنظام IL-1/ILIP، IL-1 PA. يمنع IL-1 PA العديد من التأثيرات الملحوظة في أنسجة المفاصل في حالة هشاشة العظام، بما في ذلك تخليق البروستاجلاندين بواسطة الخلايا الزليلية، وإنتاج الكولاجيناز بواسطة الخلايا الغضروفية، وتحلل النسيج العظمي للغضروف المفصلي.

يوجد IL-1RA بأشكال مختلفة - شكل قابل للذوبان (rIL-1RA) وشكلان بين خلويين (μIL-lPAI وμIL-1RAP). إن ألفة الشكل القابل للذوبان من IL-1RA أعلى بخمس مرات من ألفة الأشكال بين الخلوية. وعلى الرغم من الأبحاث العلمية المكثفة، لا تزال وظيفة هذا الأخير مجهولة. أظهرت التجارب المخبرية أن تثبيط نشاط IL-1beta يتطلب تركيزًا من IL-1RA أعلى بعشرة إلى مئة مرة من المعدل الطبيعي، بينما تتطلب الظروف الحيوية زيادة تركيز IL-1RA بألف ضعف. قد يفسر هذا جزئيًا النقص النسبي في IL-1RA وزيادة IL-1 في الغشاء الزليلي لدى مرضى هشاشة العظام.

الفئة الثانية من مثبطات السيتوكينات الطبيعية هي مستقبلات السيتوكينات القابلة للذوبان. ومن أمثلة هذه المثبطات لدى البشر، والمرتبطة بتسبب هشاشة العظام، مستقبلات rIL-1R وpp55. مستقبلات السيتوكينات القابلة للذوبان هي أشكال مختصرة من المستقبلات الطبيعية؛ وعندما ترتبط بالسيتوكينات، فإنها تمنع ارتباطها بالمستقبلات المرتبطة بالغشاء الخلوي للخلايا المستهدفة، وذلك من خلال آلية التضاد التنافسي.

السلف الرئيسي للمستقبلات القابلة للذوبان هو IL-1RP المرتبط بالغشاء. تختلف ألفة rIL-IP لكلٍّ من IL-1 وIL-1RA. لذا، يتمتع rIL-1RN بألفة أعلى لـ IL-1β مقارنةً بـ IL-1RA، ويُظهر rIL-1PI ألفة أعلى لـ IL-1RA مقارنةً بـ IL-ip.

هناك أيضًا نوعان من المستقبلات الذائبة لعامل نخر الورم - pp55 وpp75، ومثل مستقبلات IL-1 الذائبة، تتشكل هذه المستقبلات عن طريق "الطرح". في الجسم الحي، يوجد كلا المستقبلين في أنسجة المفاصل المصابة. ولا يزال دور مستقبلات عامل نخر الورم الذائبة في التسبب في هشاشة العظام محل جدل. يُفترض أنها، بتركيزات منخفضة، تُثبّت البنية ثلاثية الأبعاد لعامل نخر الورم وتزيد من عمر النصف للسيتوكين النشط بيولوجيًا، بينما يُمكن لتركيزات عالية من pp55 وpp75 أن تُقلل من نشاط عامل نخر الورم عن طريق التضاد التنافسي. ومن المُحتمل أن يعمل pp75 كحامل لعامل نخر الورم، مما يُسهّل ارتباطه بالمستقبل المرتبط بالغشاء.

الفئة الثالثة من مثبطات السيتوكينات الطبيعية تتمثل في مجموعة من السيتوكينات المضادة للالتهابات، والتي تشمل TGF-beta، وIL-4، وIL-10، وIL-13. تقلل السيتوكينات المضادة للالتهابات من إنتاج البروتينات المسببة للالتهابات وبعض البروتينات، وتحفز إنتاج IL-1RA وTIMP.