راسيليز

راسيليز هو دواء مثبط للرينين.

[ 1 ]

دواعي الإستعمال راسيليزا

يستخدم لخفض ضغط الدم في حالة تطور ارتفاع ضغط الدم.

الافراج عن النموذج

يُصدر على شكل أقراص؛ ٧ أقراص في كل شريط. تحتوي العبوة على شريطين أو أربعة أشرطة. كما يُمكن إصداره مع ١٤ قرصًا في الشريط؛ في هذه الحالة، يُوضع شريط أو شريطان من هذه الأشرطة في العبوة.

راسيليز نست

راسيليز NST دواءٌ يُؤثِّر على نظام الرينين-أنجيوتنسين (RAS). يُؤخذ هذا الدواء مع هيدروكلوروثيازيد.

يستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الدم الأساسي عند الأفراد الذين لا يسيطرون بشكل كافٍ على ضغط الدم (عند استخدام العلاج الأحادي مع أليسكيرين أو هيدروكلوروثيازيد) أو عند الأفراد الذين يسيطرون بشكل كافٍ على ضغط الدم (عند استخدام هيدروكلوروثيازيد مع أليسكيرين، والتي يتم تناولها معًا - بجرعات مماثلة لتلك التي لوحظت مع الدواء المركب).

الدوائية

أليسكيرين هو مثبط قوي للرينين البشري غير الببتيدي (عامل انتقائي مباشر ذو تأثير قوي).

من خلال تثبيط إنزيم الرينين، تُثبّط المادة الفعالة أليسكيرين نظام الرينين-أوكسيجيناز فور تنشيطه. يحدث ذلك عن طريق تثبيط عملية تحويل عنصر الأنجيوتنسينوجين إلى أنجيوتنسين 1، وبالتالي خفض مؤشرات الأنجيوتنسين 1 والأنجيوتنسين 2.

تُسبب الأدوية الأخرى المُثبطة لوظيفة RAAS (مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات الأنجيوتنسين 2) زيادةً تعويضيةً في نشاط الرينين في البلازما. على العكس من ذلك، يُقلل أليسكيرين من نشاط هذا الإنزيم لدى الأشخاص الذين يُعانون من ارتفاع ضغط الدم (بنسبة 50-80%) تقريبًا. وقد لوحظ تأثيرٌ مُماثلٌ في حالة الاستخدام المُشترك للأليسكيرين مع أدوية أخرى خافضة لضغط الدم. لم تُحدد بعد الأهمية الطبية لهذا الاختلاف في التأثير على نشاط الرينين في البلازما.

الدوائية

بعد تناول الدواء، يُمتص أليسكيرين، ويصل إلى ذروة تركيزه بعد ساعة إلى ثلاث ساعات. يبلغ التوافر الحيوي للمادة حوالي ٢-٣٪. يُذكر أن تناول الأطعمة الغنية بالدهون يُقلل من ذروة تركيزها بنسبة ٨٥٪، ومن المساحة تحت المنحنى (AUC) بنسبة ٧٠٪.

تُلاحظ مستويات البلازما المستقرة بعد ٥-٧ أيام من تناول جرعة يومية واحدة. وتبلغ قيم راسيليز المستقرة ضعف ما تم الحصول عليه بعد الجرعة الأولى تقريبًا.

أظهرت الاختبارات السريرية المسبقة أن MDR1/Mdr1a/1b (P-glycoprotein) هو نظام التدفق الرئيسي المشارك في الامتصاص المعوي والإخراج الصفراوي للأليسكيرين.

بعد تناول القرص، يبلغ متوسط حجم التوزيع (القيمة الثابتة) حوالي 135 لترًا، مما يشير إلى أن المكون النشط للدواء موزع جيدًا في البيئة خارج الأوعية الدموية.

تركيب المكوّن مع بروتين البلازما معتدلٌ نسبيًا (حوالي ٤٧-٥١٪). مؤشرات التركيز لا تؤثر عليه.

يبلغ عمر النصف حوالي 40 ساعة (يتراوح بين 34 و41 ساعة). يُطرح الأليسكيرين في البراز دون تغيير في الغالب (78%). يخضع حوالي 1.4% من الجرعة الإجمالية للدواء لعملية الأيض (إنزيم CYP3A4 هو المسؤول عن ذلك). بعد تناوله عن طريق الفم، يُوجد 0.6% من الجرعة في البول. يبلغ متوسط معدل التصفية بالحقن الوريدي حوالي 9 لترات/ساعة.

تزداد معايير التعرض للأليسكيرين بشكل متناسب مع زيادة الجرعة. في نطاق الجرعة الواحدة من 75 إلى 600 ملغ، أدى مضاعفة الجرعة إلى زيادة في مستوى الذروة والمساحة تحت المنحنى (AUC) بمقدار 2.6 و2.3 ضعف، على التوالي.

قد يكون عدم خطية الدواء عند معايير الحالة المستقرة أكثر وضوحًا. لم يكن من الممكن تحديد الآلية التي تُسبب انحرافات في خطية الدواء. قد يكون السبب تشبع الناقلات في موقع الامتصاص أو مسار الإخراج الكبدي الصفراوي.

الجرعات والإدارة

يُنصح بتناول 150 ملغ من الدواء مرة واحدة يوميًا. ويُسمح للأشخاص الذين لا يُمكن التحكم في ضغط دمهم بشكل كافٍ بزيادة الجرعة إلى 300 ملغ يوميًا.

يتطور التأثير الخافض لضغط الدم للدواء خلال أسبوعين (حوالي 85-90%) من بداية تناول الدواء بجرعة واحدة 150 ملغ.

يمكن أيضًا تناول راسيليز مع أدوية أخرى خافضة للضغط (الاستثناءات الوحيدة هي مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، بالإضافة إلى حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين II (ARBs) في الأشخاص المصابين بداء السكري أو الذين يعانون من مشاكل في الكلى (وقت SCF هو <60 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ⁾.

يُنصح بتناول الدواء مع وجبة خفيفة. كما يُنصح بتناول الأقراص في نفس الوقت يوميًا. خلال فترة العلاج براسيليز، يُنصح بالامتناع عن شرب عصير الجريب فروت.

[ 2 ]

استخدم راسيليزا خلال فترة الحمل

لا توجد معلومات عن استخدام هذه المادة لدى النساء الحوامل. لم يُظهر دواء راسيليز أي تأثير مشوه عند اختباره على الحيوانات. وقد تسببت أدوية أخرى تؤثر بشكل مباشر على وظيفة نظام RAAS في ظهور تشوهات خلقية خطيرة، بالإضافة إلى وفيات المواليد الجدد.

كما هو الحال مع الأدوية الأخرى التي تؤثر بشكل مباشر على نظام RAAS، لا ينبغي استخدام راسيليز أثناء التخطيط للحمل أو في الثلث الأول من الحمل. كما يُمنع استخدامه في الثلثين الثاني والثالث من الحمل. عند وصف أي دواء من المجموعة المذكورة أعلاه، من الضروري تحذير من يخططن للحمل من خطر حدوث مضاعفات عند استخدام الدواء أثناء الحمل. يجب إيقاف الدواء في حال اكتشاف الحمل أثناء العلاج.

لا توجد معلومات حول وصول أليسكيرين إلى حليب الأم، لذلك يمنع تناول الدواء أثناء الرضاعة الطبيعية.

موانع

موانع الاستعمال الرئيسية هي:

• فرط الحساسية للمكون النشط في الدواء أو أي من عناصره الإضافية؛
• تاريخ من الوذمة الوعائية الناتجة عن استخدام أليسكيرين؛
• شكل مجهول السبب أو وراثي من وذمة كوينكه؛
• مزيج من أليسكيرين مع إيتراكونازول أو سيكلوسبورين (وهما مثبطات فعالة للغاية لعنصر P-gp)، بالإضافة إلى مثبطات قوية أخرى لمكون P-gp (على سبيل المثال، مع الكينيدين)؛
• الجمع بين الدواء مع الأدوية التي تمنع موصلات الأنجيوتنسين أو مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين - للأشخاص المصابين بداء السكري أو خلل في وظائف الكلى (SCF <60 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ⁾ ؛
• الأطفال أقل من سنتين من العمر.

آثار جانبية راسيليزا

قد يؤدي استخدام الدواء إلى ظهور بعض الأعراض الجانبية:

• ردود الفعل المناعية: تحدث أحيانًا ردود فعل تحسسية وعلامات فرط الحساسية؛
• التوازن وأعضاء السمع: قد يحدث الدوار في بعض الأحيان؛
• اضطرابات في عمل القلب: غالبًا ما يُلاحظ الدوخة؛ وتحدث الوذمة الطرفية وتسارع القلب بشكل أقل تكرارًا؛
• ردود فعل الجهاز الوعائي: يتم ملاحظة انخفاض الضغط في بعض الأحيان؛
• الجهاز التنفسي: قد يحدث سعال؛
• اضطرابات الجهاز الهضمي: غالبًا ما يحدث إسهال. قد يحدث قيء أو غثيان.
• ردود فعل الجهاز الكبدي الصفراوي: قد يحدث خلل في وظائف الكبد، وكذلك التهاب الكبد، واليرقان أو فشل الكبد؛
• الطبقات تحت الجلد، وكذلك الجلد: تظهر أحيانًا أعراض جلدية، بما في ذلك متلازمة ستيفنز جونسون أو متلازمة ليل، والحكة والطفح الجلدي، بالإضافة إلى الشرى، بالإضافة إلى أعراض في الغشاء المخاطي للفم. أحيانًا يظهر احمرار أو وذمة كوينك.
• تفاعلات الأنسجة الضامة والجهاز العضلي الهيكلي: غالبًا ما يظهر ألم المفاصل؛
• الجهاز البولي والكلى: في بعض الأحيان، يحدث خلل في وظائف الكلى أو فشل كلوي حاد؛
• نتائج التحاليل المخبرية: غالبًا ما يُلاحظ ارتفاع بوتاسيوم الدم. وفي حالات نادرة، يرتفع مستوى إنزيمات الكبد. ونادرًا ما يُلاحظ انخفاض في مستوى الهيموغلوبين أو الهيماتوكريت، بالإضافة إلى ارتفاع في مستوى الكرياتينين في الدم.

جرعة مفرطة

المعلومات المتوفرة حول الجرعة الزائدة من الدواء محدودة. ويُعتقد أن النتيجة الأكثر احتمالاً للجرعة الزائدة هي انخفاض ضغط الدم، والذي يُعزى إلى خصائص أليسكيرين الخافضة لضغط الدم. في حال ظهور أعراض انخفاض ضغط الدم، يجب إعطاء علاج داعم.

التفاعلات مع أدوية أخرى

وقد أظهرت الاختبارات السريرية أن الدواء ليس له تفاعل دوائي حركي مع المواد التالية: سيليكوكسيب مع أسينوكومارول، وكذلك ألوبيورينول وأتينولول مع بيوغليتازون وهيدروكلوروثيازيد مع إيزوسوربيد-5-مونو نترات.

قد يؤدي تناول بعض الأدوية مع أليسكيرين إلى تغيير مستوى الذروة (بنسبة 20-30%) أو المساحة تحت المنحنى (AUC). من بينها الميتفورمين (ينخفض مستوى الذروة بنسبة 28%)، والأملوديبين (ينخفض بنسبة 29%)، والسيميتيدين (يرتفع بنسبة 19%).

أدى الجمع مع أتورفاستاتين إلى زيادة بنسبة 50% في قيم الذروة والمساحة تحت المنحنى للدواء. ولم يُظهر راسيليز تأثيرًا يُذكر على الخصائص الحركية الدوائية للميتفورمين والأتورفاستاتين والأملوديبين. ونتيجةً لذلك، لا حاجة لتعديل الجرعة عند الجمع بين هذه الأدوية والأليسكيرين.

قد يؤدي تناول الدواء مع راسيليز إلى انخفاض مستوى التوافر البيولوجي لمادة الديجوكسين بشكل طفيف.

تشير البيانات الأولية إلى أن الإربيسارتان قد يقلل من قيم الذروة وقيم المساحة تحت المنحنى للدواء.

التفاعل مع عنصر CYP450.

لا تُثبِّط المادة الفعالة مُتَشاكِلات إنزيم CYP450 (وكذلك CYP1A2 مع 2C8، وكذلك 2C9 و2C19 مع 2D6، و2E1 مع 3A). كما أنها لا تُحفِّز عنصر CYP3A4. لذلك، لا يوجد ما يُشير إلى أنَّ أليسكيرين سيؤثر على المساحة تحت المنحنى (AUC) للأدوية التي تُحفِّزها أو تُثبِّطها أو تُستقلبها هذه الإنزيمات.

يخضع أليسكيرين لعملية أيض ضئيلة بواسطة إنزيمات الهيموبروتين P450، لذلك، لا يُتوقع حدوث تفاعلات بعد تثبيط أو تحفيز إنزيمات CYP450 المتماثلة. مع ذلك، غالبًا ما تؤثر مثبطات عنصر CYP3A4 على P-gp. هذا يسمح لنا بتوقع زيادة في المساحة تحت المنحنى (AUC) للأليسكيرين خلال فترة الاستخدام المشترك مع مثبطات عنصر CYP3A4، التي تُبطئ عمل P-gp.

التفاعل مع عنصر P-gp.

أظهرت الاختبارات ما قبل السريرية أن MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) هو نظام التدفق الرئيسي المسؤول عن الامتصاص المعوي والتخلص الصفراوي من الأليسكيرين. كما أظهرت الاختبارات السريرية أن الريفامبيسين (محفز P-gp) يقلل من التوافر الحيوي للأليسكيرين بنسبة 50% تقريبًا. كما يمكن لمحفزات P-gp أخرى (مثل نبتة سانت جون) أن تقلل أيضًا من التوافر الحيوي للدواء.

على الرغم من عدم إجراء مثل هذه الدراسات على أليسكيرين، فمن المعروف أن مُركّب P-gp يلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في امتصاص الأنسجة لمجموعة متنوعة من الركائز، وأن العوامل التي تُثبّط P-gp يُمكن أن تزيد من نسبة الأنسجة إلى البلازما. هذا يسمح لمثبطات مُركّب P-gp بأن يكون لها تأثير أكبر على مستويات الأدوية في الأنسجة (زيادةً لها) مقارنةً بقيم البلازما. ومن المُرجّح أن تعتمد احتمالية حدوث تفاعلات دوائية في موقع P-gp على مستوى تثبيط هذا الناقل.

الركائز أو الأدوية التي تمنع P-gp (ذات فعالية ضعيفة).

لم تُلاحظ أي تفاعلات هامة مع الديجوكسين، السيميتيدين، الأملوديبين، أو الأتينولول. بعد تناوله مع الأتورفاستاتين (80 ملغ)، ارتفعت ذروة الحالة المستقرة وقيم المساحة تحت المنحنى (AUC) للأليسكيرين (300 ملغ) بنسبة 50%. أظهرت الدراسات على الحيوانات أن بروتين P-gp هو العامل الرئيسي المُحدد للتوافر الحيوي لراسيليز.

الأدوية ذات التأثير المثبط المعتدل على P-gp.

أدى الجمع بين الدواء (بجرعة 300 ملغ) مع كيتوكونازول (بجرعة 200 ملغ) أو فيراباميل (بجرعة 240 ملغ) إلى زيادة في قيم ذروة تركيزه في البلازما (بنسبة 97%) ومساحة تحت المنحنى (AUC) (بنسبة 76%). ومن المتوقع أن تتغير قيم تركيز أليسكيرين في البلازما، عند الجمع مع فيراباميل أو كيتوكونازول، بنفس المعدل الذي يحدث عند استخدام جرعة مضاعفة من راسيليز. وقد أظهرت الاختبارات السريرية أن أليسكيرين بجرعات تصل إلى 600 ملغ (ضعف القيمة الموصى بها) كان مقبولاً دون آثار جانبية.

أظهرت الاختبارات ما قبل السريرية أن الجمع بين الدواء والكيتوكونازول يعزز امتصاص أليسكيرين من الجهاز الهضمي، ويُضعف أيضًا إفرازه الصفراوي. ولكن من المتوقع أن يُسهم استخدام مثبطات P-gp في زيادة تركيز المادة داخل الأنسجة أكثر من تركيزها في البلازما. في هذا الصدد، من الضروري الجمع بعناية بين الدواء والكيتوكونازول أو مثبطات P-gp الأخرى (ذات التأثير المعتدل) - مثل تيليثروميسين، وأميودارون، وكذلك الإريثروميسين مع كلاريثروميسين.

أدوية مثبطة لـ P-gp (قوية).

أظهرت اختبارات تفاعل الجرعة الواحدة لدى المتطوعين أن السيكلوسبورين (200 و600 ملغ) زاد مستويات أليسكيرين القصوى (75 ملغ) بنحو 2.5 ضعف، ومساحة تحت المنحنى (AUC) بنحو 5 أضعاف. وقد تحدث زيادات أيضًا مع جرعات أعلى من أليسكيرين.

أدى تناول إيتراكونازول بجرعة 100 ملغ إلى زيادة قيم ذروة الدواء (بجرعة 150 ملغ) بمقدار 5.8 مرة، وكذلك مستوى المساحة تحت المنحنى (AUC) بمقدار 6.5 مرة لدى المتطوعين. لهذا السبب، يُحظر تناول راسيليز مع مثبطات P-gp القوية.

مثبطات ناقلات الأنيونات العضوية متعددة الببتيد.

تشير الاختبارات السريرية الأولية إلى أن أليسكيرين هو ركيزة لـ TPOA، مما يشير إلى إمكانية حدوث تفاعلات مع مثبطات TPOA عند الجمع بين هذه الأدوية.

توراسيميد مع فوروسيميد.

لا يؤثر الإعطاء الفموي المشترك للفوروسيميد والأليسكيرين على الخصائص الدوائية للأخير، ولكن تأثير الفوروسيميد يضعف بنحو 20-30٪ (لم يتم إجراء دراسات حول تأثير أليسكيرين على الفوروسيميد الذي يتم إعطاؤه عن طريق الوريد أو العضل).

عند إعطاء فوروسيميد (60 ملغ يوميًا) عدة مرات مع أليسكيرين (300 ملغ يوميًا) لمرضى قصور القلب، انخفض إفراز الصوديوم في البول وحجم البول خلال الساعات الأربع الأولى (بنسبة 31% و24% على التوالي) مقارنةً بالحالات التي استُخدم فيها فوروسيميد وحده. وكان متوسط وزن المرضى الذين تناولوا أليسكيرين (300 ملغ) مع فوروسيميد أعلى منه لدى المرضى الذين تناولوا فوروسيميد وحده (84.6/83.4 كجم).

عند استخدام الدواء بجرعة 150 ملغ، كانت هناك تغييرات غير مهمة في فعالية ومعايير الحركية الدوائية للفوروسيميد.

لا توجد معلومات في البيانات السريرية المتوفرة حول الجمع بين أليسكيرين وتوراسيميد بجرعات عالية. من المعروف أن إفراز توراسيميد عبر الكلى يحدث بمشاركة غير مباشرة من ناقلات الأنيون العضوية. تُفرز جرعات ضئيلة من أليسكيرين عبر الكلى، ولا يُلاحظ سوى 0.6% من جرعة المادة في البول عند تناول الدواء عن طريق الفم. ومع ذلك، بما أنه ثبت أن أليسكيرين هو ركيزة لناقل الأنيون العضوي متعدد الببتيد 1A2 (OATP1A2)، فمن المحتمل حدوث انخفاض في مستوى توراسيميد في البلازما تحت تأثير أليسكيرين (حيث يؤثر ذلك على عملية الامتصاص).

لدى المرضى الذين يتناولون أليسكيرين مع توراسيميد أو فوروسيميد (عن طريق الفم)، يجب مراقبة آثار هذه الأدوية عن كثب عند بدء العلاج أو عند تعديل جرعات الأدوية المذكورة أعلاه. هذا ضروري لتجنب تغيرات أحجام السوائل الخلالية واحتمال زيادة حجمها.

استخدمه مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

كما هو الحال مع استخدام الأدوية الأخرى التي تؤثر على وظيفة نظام الرينين-أنجيوتنسين، في حالة استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، قد تضعف خصائص أليسكيرين الخافضة لضغط الدم.

لدى بعض الأشخاص الذين يعانون من مشاكل في الكلى (كالمسنين، الجفاف)، قد يُسهم الجمع بين هذه الأدوية في تدهور وظائف الكلى لاحقًا (مثل الفشل الكلوي الحاد؛ وهو مرضٌ غالبًا ما يكون قابلًا للشفاء). لذلك، يجب توخي الحذر عند الجمع بين هذه الأدوية (خاصةً لدى كبار السن).

الأدوية التي تؤثر على مستويات البوتاسيوم في المصل.

عند استخدام راسيليز بالتزامن مع أدوية مثل مدرات البول الموفرة للبوتاسيوم، ومكملات البوتاسيوم الغذائية، وبدائل الملح التي تحتوي على الكالسيوم، وغيرها من المواد التي قد تؤثر على مستويات البوتاسيوم (مثل الهيبارين)، فقد ترتفع مستويات البوتاسيوم. في حال ضرورة هذا العلاج، يجب توخي الحذر الشديد.

مع الحصار المزدوج لوظيفة RAAS باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين أو أليسكيرين أو مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

أظهرت نتائج التجارب السريرية أن الحصار المزدوج لوظيفة RAAS من خلال الجمع بين أليسكيرين مع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين أو مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين يزيد من حدوث الأحداث السلبية (مثل السكتة الدماغية، وانخفاض ضغط الدم، وانخفاض وظائف الكلى (على سبيل المثال الفشل الكلوي الحاد) وفرط بوتاسيوم الدم) مقارنة بالعلاج الأحادي باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين وحدها.

[ 3 ]، [ 4 ]

شروط التخزين

يُحفظ راسيليز في مكان محمي من الرطوبة، وبعيدًا عن متناول الأطفال. الحد الأقصى لدرجة الحرارة 30 درجة مئوية.

[ 5 ]

مدة الصلاحية

يمكن استعمال راسيليز لمدة سنتين من تاريخ تصنيع الدواء.