ليفلوتاب

ليفلوتاب دواء ذو فعالية علاجية مثبطة للمناعة. ينتمي إلى مجموعة المواد الأساسية المضادة للروماتيزم.

يمنع الدواء عمليات تكاثر الخلايا، وينظم وظيفة المناعة، بالإضافة إلى ذلك، يعمل على قمع ردود الفعل المناعية وله تأثير مضاد للالتهابات. [ 1 ]

يعتبر مكون الليفلونوميد فعالاً في علاج التهاب المفاصل وأمراض المناعة الذاتية الأخرى، وكذلك في عمليات زرع الأعضاء - خاصةً عند استخدامه أثناء مرحلة التحسس. [ 2 ]

دواعي الإستعمال ليفلوتاب

يتم استخدامه كعنصر أساسي (لتقليل شدة مظاهر المرض وتأخير عمليات تلف بنية المفاصل) في علاج المرحلة النشطة من التهاب المفاصل الروماتويدي أو الصدفي.

الافراج عن النموذج

يتم إطلاق المادة العلاجية على شكل أقراص - 30 أو 90 قطعة (حجم 10 ملغ) داخل حاوية أو 15 أو 30 أو 90 قطعة (حجم 20 ملغ) داخل حاوية.

الدوائية

يُظهر الليفلونوميد فعالية أكبر في أمراض المناعة الذاتية عند استخدامه في مرحلة مبكرة من الإصابة. في الجسم الحي، يُستقلب هذا المُكوّن بسرعة وبشكل شبه كامل ليُكوّن A771726، الذي يُظهر تأثيرًا علاجيًا في المختبر.

العنصر A771726، وهو المكون الأيضي النشط للليفلونوميد، يثبط عمل إنزيم ديهيدروأوروتات ديهيدروجينيز وله خصائص مضادة للانتشار. [ 3 ]

الدوائية

يتحول الليفلونوميد بسرعة إلى منتج التحلل النشط A771726 أثناء عمليات التمثيل الغذائي قبل الجهازي (فتح الحلقة) داخل الكبد وجدار الأمعاء.

أظهرت بيانات الإخراج المُستقاة من اختبارات الليفلونوميد المُوسوم بالكربون 14 أن امتصاص الدواء يقل عن 82-95%. يختلف الوقت اللازم للحصول على أقصى تركيز في البلازما لـ A771726؛ حيث يمكن ملاحظة هذه القيم في غضون ساعة إلى 24 ساعة من وقت إعطاء الجرعة الأولى من الدواء.

يمكن تناول ليفلونوميد مع الطعام، لأن معدل الامتصاص لا يختلف عن معدل الامتصاص عند تناوله على معدة فارغة. ونظرًا لطول عمر النصف لدواء A771726 (حوالي 14 يومًا)، استُخدمت في التجارب السريرية جرعة تشبع مقدارها 0.1 غرام لمدة 3 أيام للوصول بسرعة إلى مرحلة استقرار الدواء A771726. وقد وُجد أن مدة مرحلة الاستقرار عند قيم الدواء في البلازما دون استخدام جرعة تشبع قد تصل إلى شهرين تقريبًا.

في دراسات الجرعات المتكررة التي أُجريت على مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي، كانت الحركية الدوائية لدواء A771726 خطية عبر نطاق الجرعة 5-25 ملغ. في هذه الدراسات، ارتبط التأثير السريري ارتباطًا وثيقًا بمستويات A771726 في البلازما والجرعة اليومية من الليفلونوميد. بعد جرعة يومية مقدارها 20 ملغ، بلغ متوسط استقرار A771726 في البلازما 35 ميكروغرام/مل. عند استقراره، كانت مستويات البلازما المتراكمة أعلى بحوالي 33-35 مرة من تلك التي تلي جرعة واحدة.

في بلازما دم الإنسان، يخضع A771726 لعملية تخليق بروتيني مكثفة (مع الألبومين). تبلغ نسبة الجزء غير المُخلَّق من عنصر A771726 حوالي 0.62%. يكون تخليق A771726 خطيًا في جميع الجرعات العلاجية. لوحظ تخليق منخفض نوعًا ما وأكثر تنوعًا لـ A771726 في بلازما الأفراد المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي أو الفشل الكلوي المزمن.

قد يُسبب التخليق البروتيني المكثف للعنصر A771726 إزاحة أدوية أخرى ذات مستوى عالٍ من الارتباط بالبروتين. لم تكشف اختبارات تفاعل تخليق البروتين في المختبر باستخدام الوارفارين عند معايير سريرية ذات صلة عن أي تفاعل. أظهر هذا أن الديكلوفيناك مع الإيبوبروفين لا يُمكن أن يحل محل A771726، على الرغم من أن الجزء الحر من مكون A771726 يزداد بمقدار الضعف أو ثلاثة أضعاف عند استخدام تولبوتاميد. استبدل العنصر A771726 ديكلوفيناك بالإيبوبروفين والتولبوتاميد، لكن قيم الأجزاء الحرة لهذين الدواءين زادت بنسبة 10-50% فقط. لا توجد معلومات تُشير إلى أهمية سريرية لمثل هذا التأثير. نظرًا للتخليق البروتيني الواضح للعنصر A771726، فإن قيم حجم توزيعه الظاهري منخفضة جدًا (حوالي 11 لترًا). لم يُلاحظ أي امتصاص كبير للدواء بواسطة خلايا الدم الحمراء.

يخضع الليفلونوميد لعملية أيضية، مع تكوين عناصر أيضية أولية (A771726) والعديد من العناصر الثانوية، بما في ذلك TFMA. لا يحدث تحويل الدواء إلى A771726 والعمليات اللاحقة لاستقلابه بمساعدة إنزيم واحد، بل تتم داخل الأجزاء السيتوبلازمية والميكروسومية للخلايا.

أظهرت دراسات التفاعل مع السيميتيدين (الذي يثبط بشكل غير محدد عمل الهيموبروتين P450) والريفامبين (الذي يحفز بشكل غير محدد الهيموبروتين P450) أن إنزيمات CYP لا تشارك بشكل كبير في عملية التمثيل الغذائي للليفلونوميد في الجسم الحي.

يُفرز A771726 بمعدل منخفض، بمعدلات تصفية ظاهرة تبلغ حوالي 31 مل/ساعة. ويبلغ عمر النصف حوالي 14 يومًا.

عند استخدام جرعة مُعَلَّمة من الليفلونوميد، حدث إفراز للمادة المشعة بنسب متساوية عبر البول والبراز (ربما مع إفرازها عبر الصفراء). في البراز والبول، حُدِّدَ وجود A771726 بعد 36 يومًا من استخدام الدواء لمرة واحدة. في البول، كانت العناصر الأيضية الرئيسية هي الجلوكورونيدات، ومشتقات الليفلونوميد (خاصةً في عينات أول 24 ساعة)، وحمض الأوكسانيليك (المشتق A771726). في البراز، لوحظ وجود A771726 بشكل رئيسي.

عند استخدام الكربون المنشط أو معلق الكولسترامين فمويًا، ازداد معدل إفراز A771726 ومعدل إفرازه بشكل ملحوظ، وانخفضت قيمه في البلازما. يُعتقد أن هذا التأثير ينشأ بسبب غسيل الكلى في الجهاز الهضمي أو انقطاع الاستفادة منه في الكبد والأمعاء الدقيقة.

الجرعات والإدارة

يجب أن يتم العلاج تحت إشراف الطبيب.

يبدأ العلاج بتناول جرعة صادمة عن طريق الفم مقدارها ٠٫١ غرام، مرة واحدة يوميًا لمدة ٣ أيام. جرعة الصيانة في حالة التهاب المفاصل الروماتويدي تتراوح بين ١٠ و٢٠ ملغ (مرة واحدة يوميًا)، وفي حالة التهاب المفاصل الصدفي، ٢٠ ملغ (مرة واحدة يوميًا).

غالبًا ما يتم ملاحظة تطور التأثير العلاجي بعد 1-1.5 شهرًا، ويستمر زيادته لمدة تصل إلى 4-6 أشهر.

• تطبيق للأطفال

لا يستخدم ليفلوتاب في الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا - لا توجد معلومات فيما يتعلق بسلامة وفعالية الدواء العلاجية في التهاب المفاصل الروماتويدي عند الأطفال.

استخدم ليفلوتاب خلال فترة الحمل

يُحظر استخدام الدواء أثناء الرضاعة الطبيعية أو الحمل. يجب استبعاد احتمال الحمل قبل بدء العلاج.

يجب تحذير الرجال الذين يستخدمون هذا الدواء من التأثير السام على الجنين والحاجة إلى استخدام وسائل منع الحمل.

موانع

ومن موانع الاستعمال:

• فرط الحساسية الشديدة لليفلونوميد أو المكونات الإضافية للدواء؛
• أنواع حادة من نقص المناعة (على سبيل المثال، الإيدز)؛
• خلل في وظائف الكبد؛
• اضطرابات كبيرة في عمليات تكوين الدم داخل نخاع العظم، ونقص شديد في عدد الكريات البيض أو قلة الصفيحات الدموية وفقر الدم المرتبط بعوامل أخرى (باستثناء التهاب المفاصل الروماتويدي)؛
• الإصابة الشديدة التي لا يمكن السيطرة عليها؛
• المرحلة الشديدة من نقص بروتين الدم (على سبيل المثال، أثناء متلازمة الكلى)؛
• ضعف كلوي متوسط إلى شديد (بسبب الخبرة السريرية المحدودة في الاستخدام في مثل هذه الاضطرابات)؛
• النساء في سن الإنجاب اللاتي لا يستخدمن وسائل منع الحمل.

آثار جانبية ليفلوتاب

الآثار الجانبية الرئيسية:

• اضطرابات الجهاز الهضمي: الغثيان، الأمراض التي تصيب الغشاء المخاطي للفم (قرحة على الشفاه، التهاب الفم القلاعي)، البراز الرخو، الألم في الصفاق وفقدان الشهية، وكذلك التهاب الكبد، ركود الصفراء مع اليرقان، التهاب البنكرياس والمراحل الشديدة من اضطرابات الكبد (قصور أو مرحلة نشطة من النخر)؛
• مشاكل في عمليات تكوين الدم: نقص الكريات البيض أو قلة الصفيحات الدموية، ندرة المحببات، فقر الدم وزيادة الحمضات؛
• خلل في وظائف CVS: ارتفاع شديد أو متوسط في ضغط الدم والتهاب الأوعية الدموية؛
• التغيرات في العمليات الأيضية: نقص بوتاسيوم الدم والوهن وفقدان الوزن؛
• مشاكل في النشاط التنفسي: العمليات الخلالية (بما في ذلك الالتهاب الرئوي)؛
• الاضطرابات العصبية: الدوخة، اضطرابات التذوق، تنمل، الوهن، اعتلال الأعصاب المتعدد، القلق والصداع؛
• الآفات الجلدية: الثعلبة الشديدة، جفاف البشرة، الأكزيما، الحساسية والحمامي المتعددة الأشكال؛
• الاضطرابات المرتبطة بوظائف الجهاز العضلي الهيكلي: التهاب أو تمزق الأوتار؛
• العدوى: الأشكال الشديدة من العدوى (أيضًا النوع الانتهازي) والإنتان.

جرعة مفرطة

في حالة التسمم يحدث ألم في منطقة البطن، نقص في عدد الكريات البيض، إسهال، فقر دم وزيادة في الاختبارات داخل الكبد.

يتم إيقاف الدواء ويتم استخدام المواد الماصة التي تحتوي على الكولسترامين.

التفاعلات مع أدوية أخرى

قد تزداد شدة الآثار الجانبية نتيجةً للاستخدام الحديث أو المتزامن لمواد سامة للدم أو الكبد، وكذلك في حالة تناول أدوية بعد تناول الليفلونوميد، حيث لا يُؤخذ الوقت اللازم للتخلص منه تمامًا في الاعتبار. لذلك، يجب مراقبة إنزيمات الكبد وقيم الدم بدقة في المرحلة الأولى بعد الانتقال.

عمليات التطعيم.

لا يُنصح بالتطعيم بلقاحات حية. في حال التخطيط لمثل هذا الإجراء بعد التوقف عن استخدام الدواء، يجب مراعاة عمر النصف الطويل لليفلونوميد.

الوارفارين ومسببات التخثر غير المباشرة الأخرى.

هناك معلومات تشير إلى زيادة في قيم PT عند استخدام الدواء مع الوارفارين. وقد لوحظ تفاعل معايير الحركية الدوائية مع الوارفارين في الاختبارات السريرية باستخدام A771726. لذلك، عند استخدام الدواء مع الوارفارين أو أي مضاد تخثر آخر من مجموعة الكومارين، من الضروري مراقبة قيم MHB بدقة.

GCS أو مضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

في الحالات التي يستخدم فيها المريض بالفعل GCS أو مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، يمكن إطالة استخدامها بعد بدء تناول Leflutab.

التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى على الليفلونوميد.

تعليق الكربون النشط أو الكولسترامين.

يُنصح الأشخاص الذين يستخدمون الليفلونوميد بعدم تناول المواد المذكورة أعلاه لأنها تُسبب انخفاضًا كبيرًا وسريعًا في مستويات A771726 في البلازما. ويُعتقد أن هذا التأثير يحدث نتيجةً لاضطراب عمليات استخدام العنصر في الكبد والأمعاء الدقيقة أو غسيل الكلى لـ A771726 في الجهاز الهضمي.

العوامل التي تحفز أو تثبط نشاط الهيموبروتين P450.

أظهرت الاختبارات المنفصلة في المختبر باستخدام الميكروسومات داخل الكبد أن الهيموبروتين P450 (CYP) 1A2، وكذلك 2C19 و3A4، تشارك في العمليات الأيضية للليفلونوميد.

عند إعطاء جرعة واحدة من الدواء لأفراد يتلقون جرعات متعددة من ريفامبيسين (الذي يُحفز بشكل غير محدد عمل بروتين الهيموبروتين P450)، ارتفعت قيم Cmax لـ A771726 بنحو 40%، بينما ظلت قيمة المساحة تحت المنحنى (AUC) ثابتة تقريبًا. لم تُحدد آلية هذا التفاعل بعد.

تأثيرات الليفلونوميد على الأدوية الأخرى.

التأثيرات المتعلقة بالريباجلينيد (ركيزة CYP2C8).

ارتفع متوسط قيم Cmax وAUC للمادة بمقدار 1.7 و2.4 مرة مع الجرعات المتكررة من A771726. يشير هذا إلى أن العنصر A771726 يثبط إنزيم CYP2C8 عند عمله داخل الجسم الحي. من الضروري مراقبة حالة الأفراد الذين يستخدمون أدويةً تُحدث عملياتها الأيضية بمشاركة CYP2C8 (من بينها، بالإضافة إلى ريباجلينيد، بيوغليتازون مع باكليتاكسيل أو روزيغليتازون)، نظرًا لتأثيرها الأكثر شدة.

التأثير الذي يحدث على الكافيين (وهو ركيزة لعنصر CYP1A2).

عند استخدام جرعات متكررة من A771726، انخفض متوسط Cmax وAUC للمادة بنسبة 18% و55%. ومن هنا، يمكن الاستنتاج أن A771726 قادر على تحفيز تأثير CYP1A2 بشكل ضعيف في الظروف الحيوية. لذلك، يجب استخدام المواد التي يرتبط أيضها بعنصر CYP1A2 (منها ألوسيترون مع دولوكستين، وتيزانيدين، وثيوفيلين) بحذر شديد، فقد تضعف فعاليتها.

التأثيرات على ركائز عنصر OATP 3.

لوحظت زيادة في متوسط قيم Cmax (بمقدار 1.43 مرة) وAUC (بمقدار 1.54 مرة) لسيفاكلور مع إعطاء جرعات متكررة من A771726. يشير هذا إلى أن العنصر A771726 يثبط نشاط OATP 3 في الجسم الحي. لذلك، يجب استخدام ليفلوتاب بحذر شديد مع ركائز مادة OATP 3 (بالإضافة إلى سيفاكلور، تشمل هذه الركائز: سيبروفلوكساسين، ميثوتريكسات مع بنزيل بنسلين، زيدوفودين مع إندوميثاسين، سيميتيدين وكيتوبروفين، بالإضافة إلى فوروسيميد).

التأثيرات التي تتطور فيما يتعلق بركائز بروتين مقاومة سرطان الثدي BCRP أو مكونات OATP P1B1/B3.

لوحظت زيادة في متوسط قيم Cmax، وكذلك في المساحة تحت المنحنى (AUC) للروزوفاستاتين (بمقدار 2.65 و2.51 مرة) مع تكرار تناول جرعات من A771726. ومع ذلك، لم يُحدث هذا الارتفاع تأثيرًا ملحوظًا على نشاط إنزيم اختزال HMG-CoA. في حالة تناول الدواء مع الروزوفاستاتين، يجب ألا تتجاوز الجرعة اليومية 10 ملغ.

يُنصح أيضًا بتوخي الحذر عند استخدام عوامل BCRP الأخرى (بما في ذلك السلفاسالازين، والدوكسوروبيسين مع الميثوتريكسات، والداونوروبيسين، والتوبوتيكان) وركائز OATP، وخاصةً تلك التي تُثبط اختزال HMG-CoA (بما في ذلك البرافاستاتين مع الريفامبيسين، والسيمفاستاتين، والريباجلينيد مع الأتورفاستاتين، والناتيجلينيد). يجب مراقبة المرضى عن كثب للكشف عن علامات التعرض المفرط للأدوية المذكورة أعلاه، وتقليل جرعتهم عند الضرورة.

التأثيرات على وسائل منع الحمل الفموية (إيثينيل استراديول 0.03 ملغ وليفونورجستريل 0.15 ملغ).

لوحظت زيادة في متوسط قيم Cmax، وكذلك في المساحة تحت المنحنى (AUC)، لإيثينيل إستراديول (بمقدار 1.58 و1.54 مرة) وليفونورجستريل (بمقدار 1.33 و1.41 مرة) مع الاستخدام المتكرر للعنصر A771726. على الرغم من عدم رصد أي تأثير سلبي على فعالية وسائل منع الحمل، إلا أنه يجب مراعاة نوع موانع الحمل الفموية المستخدمة.

التأثير النسبي للوارفارين.

لوحظ انخفاض في قيم INR القصوى بنسبة 25% عند استخدام A771726 مع الوارفارين (مقارنةً بالوارفارين وحده). لذلك، يلزم مراقبة مستويات INR بدقة عند استخدام هذه التركيبات.

شروط التخزين

يجب تخزين ليفلوتاب بعيدًا عن متناول الأطفال الصغار في وعاء مغلق بإحكام لمنع دخول الرطوبة.

مدة الصلاحية

يمكن استخدام Leflutab خلال فترة 30 شهرًا من تاريخ تصنيع المنتج العلاجي.

نظائرها

الدواء المماثل لهذا الدواء هو دواء أرافا.