الأساليب المناعية لتشخيص الأمراض الوراثية

في الآونة الأخيرة، أصبح معقد التوافق النسيجي الرئيسي - مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) - يُعَدّ مؤشرًا مناعيًا مهمًا في علم الوراثة السكانية. تُحدَّد مستضدات هذا النظام مناعيًا في كريات الدم البيضاء. يقع معقد جين HLA بشكل مُركَّز على الذراع القصير للكروموسوم السادس (6p21.3). سمح لنا موقع هذا النظام ومدى انتشاره على الكروموسوم بحساب أن هذا المُركَّب يُشكِّل حوالي 1/1000 من المجموعة الجينية للكائن الحي. تُشارك مستضدات التوافق النسيجي في تنظيم الاستجابة المناعية للكائن الحي، وفي الحفاظ على التوازن المناعي. ونظرًا لتعدد أشكالها والموقع المُركَّز لمستضدات HLA، فقد اكتسبت أهمية كبيرة كمؤشر وراثي.

حاليًا، اكتُشف أكثر من 200 أليل لهذا النظام؛ وهو أكثر الأنظمة الجينية تنوعًا وأهمية بيولوجيًا في جسم الإنسان. تُسهم اضطرابات وظائف مُعقد التوافق النسيجي الرئيسي المختلفة في ظهور عدد من الأمراض، أبرزها أمراض المناعة الذاتية والأورام والأمراض المعدية.

وفقًا لموقع مُركّب HLA على الكروموسوم السادس، تُميّز المواضع التالية: D/DR، B، C، A. اكتُشفت مواضع جديدة G، E، H، F مؤخرًا نسبيًا؛ ويجري حاليًا دراسة دورها البيولوجي بنشاط. تُميّز ثلاث فئات من المستضدات في مُركّب التوافق النسيجي الرئيسي. تُشفّر مستضدات الفئة الأولى بواسطة المواضع A، B، C. وتنتمي المواضع الجديدة أيضًا إلى هذه الفئة. تُشفّر مستضدات الفئة الثانية بواسطة المواضع DR، DP، DQ، DN، DO. تُشفّر جينات الفئتين الأولى والثانية مستضدات الزرع. تُشفّر جينات الفئة الثالثة مكونات المُتمّم (C2، C4a، C4b، Bf)، بالإضافة إلى تخليق الأشكال الإسوية لعدد من الإنزيمات (فوسفوغلوكوميتاز، غليكوكسيليز، بيبسينوجين-5، 21-هيدروكسيلاز).

إن وجود Ag مرتبط بمرض معين في شخص ما يسمح لنا بافتراض استعداد متزايد للإصابة بهذا المرض، وفي بعض الارتباطات، على العكس من ذلك، مقاومة له.

يتم تحديد مستضدات نظام HLA على الخلايا الليمفاوية المعزولة من الدم المحيطي باستخدام مصل النمط النسيجي في تفاعل سام للخلايا الليمفاوية الدقيقة أو الطرق الوراثية الجزيئية.

إن إنشاء روابط ارتباطية بين الأمراض ومستضد مجمع التوافق النسيجي الرئيسي يسمح بما يلي:

• تحديد المجموعات الأكثر عرضة لخطر الإصابة بالمرض؛
• تحديد تعدد أشكاله، أي تحديد مجموعات المرضى الذين لديهم سمات مسار المرض أو مسبباته؛ وفي هذا الصدد، يمكن إجراء تحليل لتزامن الأمراض، وتحديد المتطلبات الجينية لدمج أشكال مختلفة من الأمراض؛ يسمح الارتباط بالمستضدات التي تحدد مقاومة الأمراض بتحديد الأفراد الذين لديهم خطر أقل للإصابة بهذا المرض؛
• إجراء التشخيص التفريقي للأمراض؛
• تحديد التشخيص؛
• تطوير تكتيكات العلاج الأمثل.

بما أن معظم الأمراض لا ترتبط ارتباطًا مباشرًا بمستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي، فقد طُرحت نظرية "الجينين" لتفسير العلاقة بين الأمراض ومستضدات HLA. ووفقًا لهذه النظرية، يوجد جين استجابة مناعية (جين Ir) يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمستضدات HLA، وجينات تُنظّم الاستجابة المناعية. تُحدد الجينات الحامية مقاومة الأمراض، بينما تُحدد الجينات المُحفّزة الحساسية لبعض الأمراض.

يتم حساب الخطر النسبي للإصابة بالمرض للأفراد الذين لديهم النمط الجيني المقابل باستخدام الصيغة: x = [h _p × (1 - h _c )] / [h _c × (1 - h _p )]، حيث h _p هو معدل تكرار السمة لدى المرضى، وh _c هو معدل تكرارها لدى الأفراد في المجموعة الضابطة.

يُظهر الخطر النسبي مدى ارتباط المرض بمستوى معين من مستضدات الكريات البيضاء البشرية (Ag/Ag) في نظام مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) (ويعطي فكرة عن مدى ارتفاع خطر الإصابة بالمرض في وجود مستضد الكريات البيضاء البشرية مقارنةً بغيابه). كلما ارتفع هذا المؤشر لدى المريض، زادت الصلة الترابطية بالمرض.

ارتباط الأمراض البشرية بـ HLA-Ag (تردد الجينات،٪)

الأمراض	مستضد الكريات البيضاء البشرية	مجموعة التحكم،%	مريض،٪	المخاطر النسبية
طب الروماتيزم
التهاب الفقرات التصلبي	ب27	5-7	90-93	90-150
متلازمة رايتر	ب27	6-9	69-76	32-49.6
التهاب المفاصل الناجم عن العدوى:
- يرسينيا	ب27		58-76	17.59
- السالمونيلا	ب27		60-69	17.57
التهاب المفاصل الصدفي	ب13		9-37	4.79
التهاب المفصل الروماتويدي	دي دبليو 4	12-19	48-72	3.9-12.0
	DR4	20-32	70	4.9-9.33
متلازمة بهجت	ب5	13	48-86	7.4-16.4
إس كي في	ب5		11-34	1.83
	ب8		19-48	2.11
	بي دبليو 15	6-10	21-40	5.1
	DR2	26.4	57.1	3.80
	DR3	22.2	46.4	2.90
متلازمة جوجيروت-سجوجرن	ب8		38-58	3.15
	دي دبليو 3	26	69-87	19.0
طب القلب
مرض القلب التاجي	ب7	27.8	45.8	2.19
	ب14	7.5	14.8	2.14
	ب15	11.1	20.4	2.05
	سي دبليو 4	18.7	32.8	2.12
ارتفاع ضغط الدم	ب18	10.4	22.6	2.52
	أو19	12.6	28.3	2.74
الغدد الصماء
داء السكري من النوع الأول	ب8	32	52-55	2.1-2.5
	ب18		5-59	1.65
	ب15	12	18-36	1.89-3.9
	دي دبليو 3	26	48-50	2.9-3.8
	دي دبليو 4	19	42-49	3.5-3.9
	DR3 DR3/DR4	20	60	6.10 33
فرط نشاط الغدة الدرقية	ب8	21	35-49	2.34-3.5
	د3	26	61	4.4
	DR3	20	51	4.16
التهاب الغدة الدرقية شبه الحاد (التهاب دي كيرفان)	بي دبليو 35	13	63-73	16.81
	دي دبليو 1		33	2.1
مرض أديسون	ب8		20-80	3.88-6.4
	دي دبليو 3	26	70-76	8.8-10.5
متلازمة إيتسينكو-كوشينغ	أ1		49	2.45
طب الجهاز الهضمي
فقر الدم الخبيث	ب7	19	26-52	1.7-3.1
	DR5	6	25	5.20
التهاب المعدة الضموري	ب7		37	2.55
قرحة هضمية في الاثني عشر	أ2	48.1	61.3	1.7
	أ10	20.6	63.3	6.65
	ب14	4.0	10.3	2.76
	ب15	6.6	24.4	4.56
	ب40	9.72	23.3	2.82
التهاب الكبد المناعي الذاتي	ب8	16	37-68	2.8-4.1
	DR4	24	71	7.75
حاملو المستضد السطحي لسطح الكبد (HBsAg)	بي دبليو 41		12	11.16
	ب15		10-19	0.29

الأمراض	مستضد الكريات البيضاء البشرية	مجموعة التحكم،%	مريض،٪	المخاطر النسبية
طب الأمراض الجلدية
صدفية	بي دبليو 17	6-8	22-36	3.8-6.4
	ب13	3-5	15-27	4.2-5.3
	بي دبليو 16	5	15	2.9
التهاب الجلد الحلئي الشكل	ب8	27-29	62-63	4.00-4.6
	DR3	19	80	16.60
تصلب الجلد	ب7	24	35	1.7
الفقاع	أ10			3.1
التهاب الجلد التأتبي	ب13	6.86	21.28	3.67
	ب27	9.94	25.53	3.11
	أ10/ب13	0.88	8.51	10.48
الأكزيما	أ10	19.64	36.67	2.37
	ب27	9.94	26.67	3.29
الشرى ووذمة كوينك	ب13	6.86	21,21	3.65
	ب5.8	1.42	12,12	9.57
	ب5.35	0.71	6.06	9.02
علم الأعصاب
تصلب متعدد	أ3	25	36-37	2.7-2.8
	ب7	25-33	36-42	1.4-2.0
	دي دبليو 2	16-26	60-70	4.3-12.2
	DR2	35	51.2	1.95
	DR3	20	32.5	1.93
الوهن العضلي	ب8	21-24	52-57	3.4-5.0
	أ1	20-25	23-56	3.8
	DR3	26	50	2.5
طب الرئة
الربو القصبي (في المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 19 و30 عامًا)	ب21	4.62	12.5	2.95
	ب22	9.94	19.64	2.22
	ب27	12.31	37.5	4.27
	ب35	0.11	5.36	51.4
	ب27/35	0.47	7.14	16.2
أمراض أخرى
التهاب الأنف الحركي الوعائي	أ3	26.98	52.38	2.98
	ب17	7.57	28.57	4.88
	A3/10	2.72	23.83	11.18
	ب7/17	0.47	9.52	22.28

وتُظهر البيانات المقدمة في الجدول أن أقوى الروابط الترابطية توجد في الأمراض ذات النوع الوراثي المتعدد الجينات أو متعدد العوامل.

وبالتالي، فإن تحديد مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي على خلايا الدم (الكريات البيضاء) يسمح لنا بتحديد درجة الاستعداد الفردي للشخص للإصابة بمرض معين، وفي بعض الحالات استخدام نتائج البحث للتشخيص التفريقي وتقييم التشخيص واختيار أساليب العلاج. على سبيل المثال، يُستخدم الكشف عن مستضدات HLA-B27 في التشخيص التفريقي لأمراض المناعة الذاتية. يتم الكشف عنها في 90-93% من مرضى العرق القوقازي المصابين بالتهاب الفقار اللاصق ومتلازمة رايتر. في الممثلين الأصحاء من هذا العرق، يتم الكشف عن مستضدات HLA-B27 في 5-7% فقط من الحالات. غالبًا ما يتم الكشف عن مستضدات HLA-B27 في التهاب المفاصل الصدفي، وأمراض الأمعاء الالتهابية المزمنة التي تحدث مع التهاب المفصل العجزي الحرقفي والتهاب الفقار، والتهاب القزحية، والتهاب المفاصل التفاعلي.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]