السيكلوسبورين

السيكلوسبورين هو إنديكابيبتيد حلقي محايد، محب للدهون، تم عزله لأول مرة في عام 1970 من سلالتين من الفطريات Tolypocladium inflatum وCylindrocarpon lucidum أثناء تطوير أدوية مضادة للفطريات جديدة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

دواعي الإستعمال السيكلوسبورين

يوصى باستخدامه عندما تكون الأدوية الأخرى المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض غير فعالة.

عيوب الدواء:

• ارتفاع معدل الآثار الجانبية؛
• الحاجة إلى مراقبة مخبرية متكررة أثناء العلاج؛
• ارتفاع معدل التفاعلات الدوائية الضارة.

[ 5 ]

الدوائية

يتمتع السيكلوسبورين، بفضل خصائصه المحبة للدهون، بالقدرة على الانتشار في السيتوبلازم عبر غشاء الخلية، حيث يرتبط ببروتينات محددة (17 كيلو دالتون) تُسمى "سيكلوفيلينات". تلعب هذه المجموعة من الإنزيمات (المعروفة أيضًا باسم الروتامازات) دورًا هامًا في تفعيل النشاط الوظيفي للعديد من الخلايا. إن وجود السيكلوفيلينات، ليس فقط في الخلايا الليمفاوية، بل أيضًا في مختلف الخلايا التي لا تمتلك نشاطًا مناعيًا، يُمكّننا من تفسير بعض الآثار السامة للدواء، ولكنه لا يُفسر أسباب التأثير المحدد للسيكلوسبورين على تخليق السيتوكينات. بالإضافة إلى ذلك، يؤثر السيكلوسبورين على النشاط الوظيفي للعديد من البروتينات النووية (NF-AT، AP-3، NF-kB)، التي تُشارك في تنظيم نسخ الجينات والسيتوكينات. يرتبط السيكلوسبورين بالوحدة الفرعية المحفزة لفوسفاتاز السيرين/ثريونين (الكالسينورين)، والتي تعمل كمركب يعتمد على الكالسيوم والكالموديولين.

الخلايا المستهدفة الرئيسية للسيكلوسبورين هي الخلايا الليمفاوية التائية المساعدة (CD4)، والتي يُعد تنشيطها أساس تطور الاستجابة المناعية. في الوقت نفسه، تُحدد الفعالية العالية والسمية المنخفضة للسيكلوسبورين من خلال قدرته على حجب المراحل المبكرة من تنشيط الخلايا التائية المعتمدة على الكالسيوم، والتي يتوسطها مُركب TCR، وبالتالي يُقاطع عملية نقل إشارة التنشيط دون التأثير على المراحل اللاحقة من تمايز الخلايا. وقد ثبت أن السيكلوسبورين يُثبط بشكل انتقائي التعبير عن الجينات (c-myc وsrs) المُشاركة في التنشيط المبكر للخلايا الليمفاوية التائية، ونسخ mRNA لبعض السيتوكينات، بما في ذلك IL-2 وIL-3 وIL-4 وIF-y. ومن أهم استخدامات السيكلوسبورين الحجب الجزئي للتعبير عن مستقبلات IL-2 الغشائية على الخلايا الليمفاوية التائية. كل هذا يؤدي إلى تباطؤ في تكاثر الخلايا التائية CD4، بوساطة التأثيرات الباراكرينية والذاتية لهذه السيتوكينات. يؤدي تثبيط تخليق السيتوكينات بواسطة الخلايا التائية CD4 المُنشَّطة، بدوره، إلى تثبيط تكاثر الخلايا التائية السامة للخلايا المعتمد على السيتوكين، وله تأثير غير مباشر على النشاط الوظيفي لخلايا أخرى في الجهاز المناعي تُشارك في تنفيذ نشاطه الوظيفي: الخلايا الليمفاوية البائية، والخلايا البلعمية وحيدة النواة، وغيرها من الخلايا المُقدِّمة للمستضد (APC)، والخلايا البدينة، والحمضات، والخلايا القاتلة الطبيعية. علاوة على ذلك، هناك أدلة على قدرة السيكلوسبورين على تثبيط تنشيط الخلايا الليمفاوية البائية بشكل مباشر، وتثبيط التجاذب الكيميائي للخلايا البلعمية وحيدة النواة، وتخليق عامل نخر الورم ألفا (TNF-a)، وبدرجة أقل IL-1، وتثبيط التعبير عن مستضدات معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الثاني على أغشية الخلايا المُقدِّمة للمستضد. من المحتمل أن يكون الأخير مرتبطًا بشكل أكبر بتأثير السيكلوسبورين على تخليق IFN-γ وIL-4 وFIO من التأثير المباشر للدواء على الأغشية الخلوية.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

الدوائية

المعايير الدوائية الرئيسية للسيكلوسبورين في البشر.

• الوقت المطلوب للوصول إلى التركيز الأقصى هو 2-4 ساعات.
• التوافر البيولوجي عن طريق الفم هو 10-57٪.
• الارتباط ببروتينات البلازما أكثر من 90%.
• الارتباط بالكريات الحمراء يصل إلى حوالي 80%.
• معدل الأيض حوالي 99%.
• عمر النصف هو 10-27 ساعة.
• الطريق الرئيسي للإخراج هو الصفراء.

بسبب التباين في الامتصاص، فمن المستحسن مراقبة تركيزات السيكلوسبورين في المصل (أو الدم الكامل) باستخدام اختبار المناعة الإشعاعية.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

الجرعات والإدارة

لا ينبغي وصف دواء السيكلوسبورين للمرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى وارتفاع ضغط الدم الشديد والأمراض المعدية والأورام الخبيثة.

قبل البدء بالعلاج، يتم إجراء فحص سريري ومخبري مفصل: تحديد نشاط إنزيمات الكبد، وتركيز البيليروبين والبوتاسيوم والمغنيسيوم، وحمض البوليك، ومستوى الدهون في المصل، وتحليل البول العام.

ابدأ العلاج بجرعة من الدواء لا تزيد عن 3 ملغ/كغ يوميا، على جرعتين.

زد الجرعة إلى الجرعة المثالية بمقدار ٠٫٥-١٫٠ ملغ/كغ يوميًا، وذلك حسب الفعالية (التي تُقيّم بعد ٦-١٢ أسبوعًا) ومدى تحمّل المريض. يجب ألا تتجاوز الجرعة القصوى ٥ ملغ/كغ يوميًا.

قم بتقييم ضغط الدم والكرياتينين في المصل (تحديد خط الأساس باستخدام ما لا يقل عن اثنين من التحديدات قبل العلاج) كل أسبوعين خلال الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج، ثم كل 4 أسابيع.

إذا ارتفع مستوى الكرياتينين بنسبة تزيد عن 30%، يجب تقليل جرعة الدواء بمقدار 0.5-1.0 ملغ/كغ يومياً لمدة شهر.

إذا انخفضت مستويات الكرياتينين بنسبة ٣٠٪، استمر في العلاج بالسيكلوسبورين. إذا استمرت مستويات الكرياتينين في الارتفاع بنسبة ٣٠٪، توقف عن العلاج. إذا انخفضت مستويات الكرياتينين بنسبة ١٠٪ مقارنةً بالقيمة الأساسية، استأنف العلاج.

تجنب تناوله مع الأدوية التي تؤثر على تركيز السيكلوسبورين في الدم.

[ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]

استخدم السيكلوسبورين خلال فترة الحمل

لا ينصح باستخدام السيكلوسبورين أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية.

موانع

يُمنع استعمال السيكلوسبورين في حالة وجود فرط الحساسية، والسرطان، والأمراض المعدية، واختلال وظائف الأعضاء مثل الكلى والكبد، وارتفاع ضغط الدم، وارتفاع مستويات حمض البوليك والبوتاسيوم في الدم، والحمل والرضاعة.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

آثار جانبية السيكلوسبورين

مقارنةً بأدوية مثبطة للمناعة أخرى، يُسبب السيكلوسبورين عمومًا آثارًا جانبية فورية ومتأخرة أقل، خاصةً فيما يتعلق بتطور المضاعفات المعدية والأورام الخبيثة. في الوقت نفسه، يُلاحظ حدوث بعض المضاعفات المحددة أثناء العلاج بالسيكلوسبورين، وأشدها تلف الكلى.

• القلب والأوعية الدموية: ارتفاع ضغط الدم الشرياني.
• الجهاز العصبي المركزي: الصداع، الدوخة، الأرق، الاكتئاب، الصداع النصفي، القلق، ضعف التركيز، الخ.
• الأمراض الجلدية: الشعرانية، فرط الشعر، البقع الداكنة، اضطرابات التصبغ، الوذمة الوعائية، السيلوليت، التهاب الجلد، جفاف الجلد، الأكزيما، التهاب بصيلات الشعر، الحكة، الشرى، تدمير الأظافر.
• الغدد الصماء/الأيضية: ارتفاع نسبة الدهون الثلاثية في الدم، اضطرابات الدورة الشهرية، آلام الثدي، تسمم الغدة الدرقية، الهبات الساخنة، ارتفاع بوتاسيوم الدم، ارتفاع حمض البوليك، نقص سكر الدم، زيادة/انخفاض الرغبة الجنسية.
• الجهاز الهضمي: الغثيان، الإسهال، تضخم اللثة، آلام البطن، عسر الهضم، الإمساك، جفاف الفم، عسر البلع، التهاب المريء، قرحة المعدة، التهاب المعدة، التهاب المعدة والأمعاء.
• الكلى: خلل في وظائف الكلى، زيادة في الكرياتينين أكثر من 50%.
• الرئة: التهابات الجهاز التنفسي العلوي، السعال، ضيق التنفس، التهاب الجيوب الأنفية، تشنج القصبات الهوائية، نفث الدم.
• الجهاز البولي التناسلي: كثرة التبول، كثرة التبول أثناء الليل، كثرة التبول.
• أمراض الدم: فقر الدم، قلة الكريات البيض.
• العصبية العضلية: تنميل، رعشة، تشنجات في الأطراف السفلية، آلام المفاصل، كسور العظام، آلام العضلات، اعتلال الأعصاب، تصلب، ضعف.
• العين: ضعف البصر، إعتام عدسة العين، التهاب الملتحمة، ألم العين.
• العدوى.

[ 22 ]، [ 23 ]

جرعة مفرطة

تتزامن أعراض الجرعة الزائدة من السيكلوسبورين مع الآثار الجانبية.

[ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]