التسبب في الإصابة بفقر الدم اللاتنسجي

وفقًا للمفاهيم الحديثة المبنية على العديد من طرق البحث الثقافية والمجهرية الإلكترونية والنسيجية والكيميائية الحيوية والإنزيمية، هناك ثلاث آليات رئيسية مهمة في التسبب في فقر الدم اللاتنسجي: الضرر المباشر للخلايا الجذعية متعددة القدرات (PSCs)، والتغيرات في البيئة الدقيقة للخلية الجذعية، ونتيجة لذلك، تثبيط أو تعطيل وظيفتها؛ والحالة المناعية المرضية.

وفقًا للمفاهيم الحديثة، فإن سبب قلة الكريات الشاملة على المستوى الخلوي والحركي هو انخفاض كبير في عدد الخلايا الجذعية الأولية الأولية (PSCs) والخلايا السلفية الملتزمة الأكثر نضجًا لتكوين كريات الدم الحمراء والنقي والصفيحات. كما يلعب الخلل النوعي في الخلايا الجذعية المتبقية دورًا معينًا، والذي يُعبر عنه في عدم قدرتها على إنتاج عدد كافٍ من الخلايا الناضجة. يُعد خلل الخلايا الجذعية الأولية الأولية اضطرابًا أوليًا يتجلى أو يشتد تحت تأثير عوامل مسببة مختلفة. تعتمد أولوية خلل الخلايا الجذعية الأولية الأولية، كعامل رئيسي في التسبب في فقر الدم اللاتنسجي، على اكتشاف انخفاض حاد في قدرة خلايا نخاع العظم على تكوين المستعمرات لدى المرضى، والذي يستمر حتى خلال فترة الهدوء السريري والدموي، واكتشاف الخلايا المكونة للدم المعيبة شكليًا، مما يشير إلى الدونية الوظيفية للخلايا الجذعية الأولية الأولية. ثبت أنه عند انخفاض مستوى الخلايا الجذعية الأولية (IPC) بأكثر من 10% عن المعدل الطبيعي، يحدث خلل في عمليات التمايز والتكاثر، حيث يغلب التمايز، وهو ما يُفسر على الأرجح انخفاض قدرة نخاع العظم على تكوين المستعمرات. وتؤكد الحقائق التالية أولوية خلل الخلايا الجذعية الأولية في فقر الدم اللاتنسجي:

• من الممكن أن يتطور فقر الدم اللاتنسجي على خلفية تناول الكلورامفينيكول (ليفوميسيتين)، والذي يثبط بشكل لا رجعة فيه دمج الأحماض الأمينية في بروتينات الميتوكوندريا وتخليق الحمض النووي الريبي في خلايا سلائف نخاع العظم، مما يؤدي إلى تعطيل تكاثرها وتمايزها؛
• يؤدي التعرض للإشعاع إلى موت جزء من الخلايا الجذعية متعددة القدرات، كما أن التغيرات التي تحدث في نظام الجذع لدى الأفراد المعرضين للإشعاع قد تكون سببًا لفقر الدم اللاتنسجي؛
• لقد تم إثبات فعالية زراعة نخاع العظم الخيفي في علاج فقر الدم اللاتنسجي؛
• تم تأكيد العلاقة بين فقر الدم اللاتنسجي والأمراض المستنسخة - من الممكن أن يتحول فقر الدم اللاتنسجي إلى بيلة الهيموغلوبين الليلية الانتيابية، ومتلازمة خلل التنسج النقوي، وسرطان الدم النقوي الحاد.

يُعتقد حاليًا أن انخفاض مجموعة الخلايا السلفية المكونة للدم يحدث بوساطة آلية موت الخلايا المبرمج (الموت الخلوي المبرمج). ويُرجَّح أن يكون سبب تطور خلل تنسج الخلايا السلفية المكونة للدم هو زيادة موت الخلايا الجذعية المبرمج. وقد تكون زيادة قابلية الخلايا الجذعية للموت الخلوي المبرمج خلقية (حيث افترض وجود آلية مماثلة في حالات خلل التنسج الخلقي) أو ناجمة عن فرط التعبير عن الجينات المؤيدة للموت الخلوي المبرمج من قِبل المشاركين النشطين في الاستجابة المناعية (خلل التنسج مجهول السبب، خلل التنسج بعد حقن الخلايا الليمفاوية المانحة) أو تأثيرات سامة للنخاع (الإشعاع غاما). وقد ثبت أن معدل انخفاض مجموعة الخلايا السلفية وآليات التأثير المحددة لموت الخلايا المبرمج تختلف باختلاف أنواع AA.

من الجوانب المهمة في مسببات فقر الدم اللاتنسجي هو باثولوجيا البيئة الدقيقة المكونة للدم. من المحتمل وجود خلل أساسي في خلايا البيئة الدقيقة المكونة للدم، كما يتضح من انخفاض وظيفة تكوين المستعمرات في الخلايا الليفية لنخاع العظم، وتغير في المؤشرات فوق البنيوية والكيميائية فوق الخلوية لخلايا البيئة الدقيقة السدوية لنخاع العظم. لذلك، يُلاحظ لدى مرضى فقر الدم اللاتنسجي، إلى جانب التنكس الدهني الكلي، تغيرات مشتركة بين جميع الخلايا السدوية، بغض النظر عن موقعها في نسيج نخاع العظم. بالإضافة إلى ذلك، وُجدت زيادة في محتوى الميتوكوندريا والريبوسومات والبولي سومات في سيتوبلازم الخلايا. من المحتمل وجود خلل في وظيفة سدى نخاع العظم، مما يؤدي إلى انخفاض قدرة الخلايا السدوية على إفراز عوامل النمو المكونة للدم. تلعب الفيروسات دورًا هامًا في تغيير البيئة الدقيقة المكونة للدم. من المعروف أن هناك مجموعة من الفيروسات القادرة على التأثير على خلايا نخاع العظم، وهي: فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، وفيروس حمى الضنك، وفيروس إبشتاين بار ، والفيروس المضخم للخلايا، وفيروس بارفو ب19، وفيروس نقص المناعة البشرية. يمكن للفيروسات أن تؤثر على الخلايا المكونة للدم بشكل مباشر، ومن خلال تغييرات في البيئة المحيطة بها، كما يتضح من اكتشاف شوائب مرضية متعددة في نوى جميع الخلايا السدوية تقريبًا باستخدام المجهر الإلكتروني. الجسيمات الفيروسية الثابتة قادرة على التأثير على الجهاز الوراثي للخلايا، مما يُشوه كفاءة نقل المعلومات الوراثية إلى خلايا أخرى، ويُعطل التفاعلات بين الخلايا، والتي يمكن أن تنتقل وراثيًا.

الآليات المناعية لتطور فقر الدم اللاتنسجي مهمة. وقد وُصفت ظواهر مناعية مختلفة قد تستهدف الأنسجة المكونة للدم: زيادة نشاط الخلايا الليمفاوية التائية (خاصةً النمط الظاهري CD8) مع زيادة إنتاج الإنترلوكين-2 وتثبيط الإنترلوكين-1، وتثبيط نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية، وضعف نضج الخلايا الوحيدة إلى بلاعم، وزيادة إنتاج الإنترفيرون، وربما وجود أجسام مضادة تُثبط نشاط الخلايا المكونة للمستعمرات. كما أُبلغ عن زيادة في التعبير عن مستضدات التوافق النسيجي DR-2 وارتفاع مستويات عامل نخر الورم، وهو مثبط محتمل لتكوين الدم. تؤدي هذه التغيرات المناعية إلى تثبيط تكوين الدم وتساهم في تطور عدم تنسج الدم.

وبالتالي، فإن تطور فقر الدم اللاتنسجي يعتمد على آليات مرضية متعددة العوامل.

نتيجة لهذا التأثير الضار، يخضع نخاع العظم لدى مرضى فقر الدم اللاتنسجي لعدد من التغيرات الهامة. حتمًا، ينخفض محتوى الخلايا المكونة للدم المتكاثرة، مما يؤدي إلى انخفاض متفاوت في خلوية نخاع العظم (التنوي)، وكذلك إلى استبدال نخاع العظم بأنسجة دهنية (تسلل دهني)، وزيادة في عدد العناصر اللمفاوية والخلايا السدوية. في الحالات الشديدة، يحدث اختفاء شبه كامل للأنسجة المكونة للدم. من المعروف أن عمر كريات الدم الحمراء في فقر الدم اللاتنسجي يقصر، والذي عادةً ما يكون بسبب انخفاض نشاط إنزيمات كريات الدم الحمراء الفردية، بينما يُلاحظ ارتفاع في مستوى الهيموغلوبين الجنيني أثناء تفاقم المرض. بالإضافة إلى ذلك، ثبت حدوث تدمير داخل النخاع لخلايا كريات الدم الحمراء.

تتجلى أمراض تكون الكريات البيضاء بانخفاض عدد الخلايا المحببة واختلال وظيفتها، مع حدوث تغيرات هيكلية في التجمع اللمفاوي مصحوبة باختلال في حركية الخلايا اللمفاوية. كما تنخفض مؤشرات المناعة الخلطية (تركيز الغلوبولينات المناعية G وA) وعوامل الدفاع غير النوعية (بيتا-لايسين، الليزوزيم). ويتجلى اضطراب تكون الخثرات في قلة الصفيحات الدموية، وانخفاض حاد في عدد الخلايا النواءة في نخاع العظم، وتغيرات مورفولوجية مختلفة. ويقل عمر الصفائح الدموية بشكل معتدل.

في سياق تطور فقر الدم اللاتنسجي الوراثي، تُعطى أهمية كبيرة للعيوب الجينية وتأثير الآثار السلبية في المراحل المبكرة من تكوين الأجنة. وقد ثبت حاليًا أن حدوث فقر الدم اللاتنسجي الوراثي يرتبط بزيادة الميل الخلقي لخلايا النخاع الشوكي الأولية نحو موت الخلايا المبرمج. قد يُورث فقر الدم اللاتنسجي فانكوني بطريقة جسمية متنحية؛ حيث يولد حوالي 10-20% من المرضى من زواج الأقارب. وقد كشفت الدراسات الخلوية الوراثية التي أُجريت على الأطفال المصابين بفقر الدم اللاتنسجي فانكوني عن تغيرات واضحة في بنية الكروموسومات على شكل انحرافات كروموسومية مختلفة (ككسر الكروماتيدات، فجوات، إعادة ترتيب، تبادلات، تضاعف داخلي) ناجمة عن تغيرات في الكروموسومين 1 و7 (حذف أو تحول كلي أو جزئي). كان يُعتقد سابقًا أن مسببات فقر الدم فانكوني تعتمد على خلل في إصلاح الحمض النووي، نظرًا لاستخدام العديد من العوامل التي تُسمى الكلاستوجينات لتشخيص فقر الدم فانكوني، مما يشير إلى الآلية المذكورة أعلاه. تُلحق هذه العوامل (ميتوميسين سي، داي إيبوكسي بيوتان، خردل النيتروجين) الضرر بالحمض النووي عن طريق التسبب في روابط متقاطعة بين الخيوط، وروابط متقاطعة داخل الخيوط، وكسور. حاليًا، هناك فرضية بديلة مفادها أن زيادة حساسية خلايا فقر الدم فانكوني لميتوميسين سي ترجع إلى التلف الذي تسببه جذور الأكسجين، وليس إلى تشوهات في روابط الحمض النووي. تشمل الجذور الحرة للأكسجين أنيون الأكسجين الفائق، وبيروكسيد الهيدروجين، وجذر الهيدروكسيل. وهي مسببات للطفرات، ويمكن لأيون الهيدروكسيل على وجه الخصوص أن يُسبب تشوهات كروموسومية وكسورًا في الحمض النووي. توجد آليات مختلفة لإزالة السموم لإزالة جذور الأكسجين الحرة وحماية الخلايا من التلف. وتشمل هذه الأنظمة الأنزيمية سوبر أكسيد ديسميوتاز (SOD) والكاتالاز. تُقلل إضافة SOD أو الكاتالاز إلى الخلايا الليمفاوية لدى مرضى فقر الدم فانكوني من تلف الكروموسومات. وقد أظهرت الدراسات السريرية باستخدام SOD المُؤتلف أن تناوله يُقلل في بعض الحالات من عدد الكسور. وقد شكلت البيانات المُستقاة أساسًا لإعادة النظر في دور الجذور الحرة للأكسجين في زيادة حساسية خلايا مرضى فقر الدم فانكوني لميتوميسين سي، ولدراسة دور موت الخلايا المبرمج في هذه الحالة. يوجد ميتوميسين سي في حالة غير نشطة وكأكسيد. ويمكن للعديد من الإنزيمات في الخلية تحفيز فقدان إلكترون واحد في جزيء ميتوميسين سي، الذي يصبح نشطًا للغاية. عند تركيزات الأكسجين المنخفضة، الموجودة في خلايا السلالات الخلوية ناقصة الأكسجين، يتفاعل ميتوميسين سي مع الحمض النووي (DNA) ويؤدي إلى تكوين روابط متقاطعة. ومع ذلك، عند تركيزات الأكسجين العالية، وهي سمة نموذجية لزراعة الخلايا الطبيعية، يُفرط ميتوميسين سي في الأكسدة بالأكسجين مُشكلًا جذورًا حرة للأكسجين، وتنخفض قدرته على الارتباط المتقاطع بالحمض النووي (DNA) بشكل كبير. أظهرت دراسات موت الخلايا المبرمج باستخدام أنظمة بحثية خاصة أنه عند تركيزات منخفضة من الأكسجين (5%)، لا توجد فروق في شدة موت الخلايا المبرمج بين الخلايا الطبيعية وخلايا مرضى فقر الدم فانكوني. أما عند تركيزات عالية من الأكسجين (20%)،والتي تعمل على تعزيز تكوين الجذور الحرة تحت تأثير ميتوميسين سي، حيث أن موت الخلايا المبرمج في خلايا المرضى المصابين بفقر الدم فانكوني يكون أكثر وضوحا ويختلف نوعيا عن الخلايا الطبيعية.

في حالة فقر الدم بلاكفان-دايموند، ثبت أن المرض لا يرتبط بفقدان قدرة البيئة المحيطة على دعم تكون الكريات الحمر أو باستجابة مناعية ضد سلائف الكريات الحمر (أظهرت الدراسات التي تدعم هذه الفرضية تمنيعًا متباينًا يعتمد على نقل الدم). الفرضية الأكثر ترجيحًا لتطور فقر الدم بلاكفان-دايموند هي خلل داخل الخلايا في آليات نقل الإشارة أو عوامل النسخ في مرحلة تكون الدم المبكرة (سلائف الكريات الحمر المبكرة أو الخلايا الجذعية متعددة القدرات). يمكن أن تؤدي هذه التغييرات إلى زيادة حساسية خلايا الكريات الحمر للموت الخلوي المبرمج: عند زراعتها في المختبر بدون إريثروبويتين، تدخل هذه الخلايا مرحلة الموت الخلوي المبرمج أسرع من الخلايا الطبيعية من أفراد المجموعة الضابطة.

وراثيات فقر الدم بلاكفان-دايموند: أكثر من 75% من الحالات متفرقة، و25% منهم لديهم طفرة في الجين الموجود على الكروموسوم 19ql3، المُشفِّر لبروتين الريبوسوم S19. وتؤدي هذه الطفرة إلى الإصابة بفقر الدم بلاكفان-دايموند. وُجدت هذه الطفرة الجينية في كلٍّ من حالات فقر الدم المتفرقة والعائلية، عندما يُلاحَظ وجود عدة مرضى مصابين بهذا النوع من فقر الدم في عائلة واحدة. تشمل الحالات العائلية وراثة سائدة واضحة لفقر الدم لدى المريض وأحد الوالدين، أو حدوث تشوهات في الأشقاء المولودين واحدًا تلو الآخر؛ ولا يُمكن استبعاد احتمال وجود أنواع وراثية متنحية جسدية أو مرتبطة بالكروموسوم X. وُجدت تشوهات عشوائية لدى معظم مرضى فقر الدم بلاكفان-دايموند، على سبيل المثال، تشوهات في الكروموسومين 1 و16.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]