المنومات غير الباربيتورية في الوريد

تشمل مجموعة ما يُسمى بالمخدرات غير الباربيتورية أدويةً متباينة التركيب الكيميائي وتختلف في عدد من الخصائص (البروبوفول، الإيتوميدات، أوكسيبات الصوديوم، الكيتامين). وتشترك جميع هذه الأدوية في قدرتها على إحداث حالة منومة وإمكانية إعطائها عن طريق الوريد.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

مكان في العلاج

تُستخدم المنومات الوريدية غير المحتوية على الباربيتورات بشكل أساسي لتحريض التخدير والحفاظ عليه والتهدئة، كما يستخدمها البعض أيضًا للتخدير المسبق.

في علم التخدير الحديث، تُعدّ الباربيتورات المنافسين الوحيدين لهذه المجموعة من الأدوية كأدوية تحفيز التخدير. ونظرًا لذوبانها العالي في الدهون وصغر حجم جزيئاتها، فإن المنومات الوريدية تخترق الحاجز الدموي الدماغي بسرعة وتُحفز النوم في دورة واحدة بين الساعد والدماغ. يُستثنى من ذلك أوكسيبات الصوديوم، الذي يتطور تأثيره ببطء. يمكن تسريع تحفيز التخدير عن طريق وصف دواء مُسبق للبنزوديازيبين، وإضافة جرعات دون مخدرة من الباربيتورات، وحمض الجلوتاميك. في طب الأطفال، يُمكن وصف أوكسيبات الصوديوم عن طريق الفم أو الشرج كدواء مُسبق. كما يُمكن استخدامه في العمليات القيصرية.

يمكن استخدام جميع المنومات الوريدية بنجاح في إحداث التخدير.

شهدت السنوات الأخيرة محاولاتٍ للحدّ من احتمالية الآثار الجانبية للمنومات الوريدية. ومن هذه الطرق استبدال مذيب الدواء. ومن الخطوات المهمة في منع التلوث عند استخدام البروبوفول إضافة مطهر - إيثيلين ديامين رباعي أسيتات (EDTA) بتركيز 0.005%. وقد انخفض معدل حدوث المضاعفات المعدية الخطيرة عند استخدام هذه المادة الحافظة انخفاضًا ملحوظًا، مما شكّل أساسًا لتطوير شكل جرعات جديد من البروبوفول (لم يُسجّل بعد في روسيا). يرتبط التأثير الكابح للبكتيريا للمادة الحافظة بتكوين مُخلّبات تحتوي على أيونات الكالسيوم والمغنيسيوم ثنائية التكافؤ، وهي المسؤولة عن استقرار الخلية الميكروبية وتكاثرها. ولا يتغير الملف الحرائكي الدوائي للبروبوفول. بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن EDTA يرتبط بأيونات الزنك والحديد والنحاس ويزيد من إفرازها في البول، مما يحدّ من إمكانية تفعيل آليات الجذور الحرة والاستجابة الالتهابية الجهازية.

سمح استخدام مستحلبات الدهون كمذيبات للديازيبام والبروبوفول والإيتوميدات بتقليل احتمالية التأثير المهيج لهذه الأدوية على جدران الأوردة دون تغيير حركيتها وديناميكيتها الدوائية. ويعود ذلك إلى استخدام الدهون الثلاثية طويلة السلسلة، بالإضافة إلى الدهون الثلاثية متوسطة السلسلة، في المستحلب، مما يُذيب المادة الفعالة بشكل أفضل، ويُقلل من "جزئها الحر" المسؤول عن تهيج الأوردة.

عند استخدام مستحلب دهني لإذابة الإيتوميدات، تقل أيضًا تفاعلات الإثارة واحتمالية انحلال الدم الناتج عن البروبيلين جليكول. بالإضافة إلى ذلك، يقل احتمال حدوث تغيرات في طيف الدهون في الدم نتيجةً لإدخال الدهون الثلاثية. ومع ذلك، عند استخدام جميع الأدوية المحتوية على الدهون، من الضروري الالتزام الصارم بقواعد التعقيم. وتستمر محاولات إنتاج مذيبات خالية من الدهون للبروبوفول (مثل السيكلوديكسترينات).

هناك طريقة أخرى لتقليل تكرار التفاعلات العكسية، وهي عزل المُتَصَوِّر النشط من الخليط الراسيمي. وكما هو الحال مع الباربيتورات والإيتوميدات، يتميز جزيء الكيتامين بمركز كيرالي غير متماثل، مما يُتيح وجود مُتَصَوِّرَين بصريين أو مُتَصَوِّرَين ضوئيين - S-(+) وR-(-). يختلفان اختلافًا كبيرًا في الخصائص الدوائية، مما يؤكد تفاعلهما مع مستقبلات مُحددة. وقد ثبت أن المُتَصَوِّر 5-(+)-يتمتع بألفة أكبر لمستقبلات NMDA والأفيونيات.

الأكثر استخدامًا هو خليط راسيمي من المتماثلين بكميات مكافئة. مؤخرًا، أصبح مُصاغ الكيتامين S-enantiomer النقي متوفرًا في عدد من الدول، ويتميز بتسكين أقوى للألم عند تناوله بكميات مكافئة، وسرعة أيضه وإخراجه، واحتمالية أقل نسبيًا لحدوث ردود فعل نفسية غير مرغوب فيها عند التعافي. معدل تصفية الكيتامين S-(+) النقي أعلى من معدل تصفية الكيتامين الراسيمي.

على الرغم من انخفاض الجرعة المُعطاة إلى النصف (قوة التخدير المتساوية)، فإن أيزومر S-(+) له آثار جانبية مماثلة على الدورة الدموية. وتُعد تكلفته العالية عائقًا رئيسيًا أمام استخدامه على نطاق واسع.

البروبوفول، المتوفر كمحلول ٢٪، مناسب تمامًا لأغراض التخدير. ويصاحب استخدامه انخفاض في معدل الأيض (بسبب انخفاض كمية الدهون) ونسبة الماء مقارنةً بالمحلول التقليدي ١٪.

آلية العمل والتأثيرات الدوائية

آلية عمل المنومات الوريدية الدقيقة غير واضحة تمامًا. لكن معظم البيانات تشير إلى تأثيرها على أجزاء مختلفة من الجهاز العصبي المركزي. تتعلق الفرضيات الرئيسية إما بتنشيط مستقبلات GABAA المثبطة، أو بمنع تنشيط عوامل الجهاز العصبي المركزي (النوع الفرعي لمستقبلات الغلوتامات NMDA الانتقائية للكاتيون).

تُقيّم جميع مواد التخدير (سواءً الاستنشاقية أو غير الاستنشاقية) عادةً من خلال قدرتها على حماية الدماغ من نقص الأكسجين. في حالات السكتة الدماغية الإقفارية الحادة، يُظهر البروبوفول تأثيرًا وقائيًا للدماغ يُضاهي تأثير الهالوثان أو ثيوبنتال الصوديوم. ربما، تُحمى الخلايا العصبية بفضل استقرار تركيزات ATP والكهارل. مع ذلك، لم يُؤكد جميع الباحثين الخصائص الوقائية العصبية الجيدة للبروبوفول والإيتوميدات. هناك بيانات تُشير إلى ضعف حمايتهما المضادة للإقفار لهياكل جذع الدماغ. الحقيقة الوحيدة التي لا جدال فيها هي أن البروبوفول والإيتوميدات، مثل الباربيتورات، يُقللان من MC وPMO2. لكن الخصائص الوقائية العصبية للكيتامين، وهو مُضاد لهذه المستقبلات، لم تُثبت سريريًا. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن أن يُظهر (مثل غيره من مُضادات مستقبلات NMDA) تأثيرًا سامًا للأعصاب.

الحركية الدوائية

السمة الرئيسية للحركية الدوائية للمنومات الوريدية هي عدم وجود علاقة بين حجم الجرعة المُعطاة وتركيزها في الدم وشدة التأثير العلاجي. عمليًا، يتجلى ذلك في تفاوت كبير (يصل إلى ضعفين إلى خمسة أضعاف) في حاجة الفرد للأدوية، وفي ضعف القدرة على التنبؤ بالتأثير، مما يُصعّب اختيار الجرعات.

تتأثر الحركية الدوائية للمنومات الوريدية بعدد من العوامل.

• الرقم الهيدروجيني (pH). معظم المنومات الوريدية إما قواعد ضعيفة أو أحماض ضعيفة. توجد في بلازما الدم وأنسجة الجسم بأشكال متأينة وغير متأينة، بنسبة تعتمد على قيمة pKa الخاصة بها ودرجة حموضة البيئة. في الشكل غير المتأين، ترتبط الأدوية ببروتينات البلازما بسهولة أكبر وتخترق حواجز الأنسجة، وخاصةً إلى الدماغ، مما يقلل من توافرها لعملية الأيض اللاحقة. للتغيرات في درجة حموضة البلازما تأثير غامض على حركية الدواء. وبالتالي، يزيد الحماض من درجة تأين قواعد الدواء ويقلل من اختراقها لأنسجة الدماغ. على العكس من ذلك، ينخفض تأين الأدوية الأكثر حمضية في الظروف الحمضية، مما يسهل اختراقها بشكل أكبر للجهاز العصبي المركزي.
• الارتباط بالبروتين. ترتبط الأدوية ذات القواعد الضعيفة بالألبومين، وجليكوبروتين حمض ألفا، والبروتينات الدهنية، مما يحد من وصول الدواء إلى مواقع المستقبلات. من أمثلة الارتباط العالي ببروتينات البلازما البروبوفول والبريجنانولون (حتى 98%). يرتبط نصف هذه الأدوية أو أقل بألبومين البلازما، بينما يرتبط الباقي بشكل رئيسي بجليكوبروتين حمض ألفا. في حالات مثل الأمراض الالتهابية، واحتشاء عضلة القلب، والفشل الكلوي، والسرطان المتقدم، والجراحة الحديثة، والتهاب المفاصل الروماتويدي، قد تحدث زيادة في محتوى جليكوبروتين حمض ألفا وزيادة في ارتباط الدواء. تؤدي زيادة الجزء المرتبط من الدواء إلى انخفاض في حجم توزيعه، وفي الوقت نفسه إلى انخفاض في تصفيته، بحيث يبقى T1 / 2P ثابتًا. على العكس، يمكن أن يقلل الحمل وموانع الحمل الفموية من محتوى جليكوبروتين حمض ألفا. يؤدي تخفيف بروتينات البلازما إلى زيادة الجزء الحر من الدواء.
• الجرعة. عادةً ما تُطرح المنومات الوريدية بجرعات مقبولة سريريًا بحركية من الدرجة الأولى (تعتمد على تركيز الدواء). ومع ذلك، فإن تكرار الجرعات أو التسريب لفترات طويلة قد يُغيران الحرائك الدوائية بشكل كبير. يتغير T1/2p بشكل أقل عند التسريب لفترات طويلة من الإيتوميدات والبروبوفول. إذا انخفضت تركيزات الدواء في الدم والدماغ بسرعة بعد جرعة واحدة بسبب إعادة التوزيع في الأنسجة، وكانت مدة التأثير تُحدد بمعدل إعادة توزيع المنوم، فعند إعطاء جرعات عالية أو متكررة، تبقى تركيزات الدواء في البلازما عند مستوى مهم سريريًا حتى بعد إعادة التوزيع. في هذه الحالة، تُحدد مدة التأثير بمعدل إخراج الدواء من الجسم، والذي يتطلب وقتًا أطول.
• العمر. مع التقدم في السن، تصبح الحركية الدوائية للدواء عرضة لتأثير عوامل مختلفة، مثل زيادة الأنسجة الدهنية، وانخفاض ارتباطه بالبروتينات، وانخفاض تدفق الدم الكبدي، ونشاط إنزيمات الكبد. لدى حديثي الولادة، تنخفض تصفية الدواء ويطول مفعول T1/2beta بسبب انخفاض تدفق الدم الكبدي وضعف نمو إنزيمات الكبد. قد يكون التأثير المعزز ناتجًا عن ضعف نمو الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ووصول الدواء إلى الدماغ بشكل أفضل. كما يؤدي انخفاض مستويات جليكوبروتين حمض ألفا 2 لدى حديثي الولادة والرضع إلى زيادة تأثيرات التخدير، وزيادة حجم التوزيع، وبطء الإخراج.
• تدفق الدم الكبدي. يبلغ معدل تدفق الدم الكبدي عادةً حوالي 20 مل/كغ/دقيقة. الأدوية ذات معدل التصفية المنخفض (أقل من 10 مل/كغ/دقيقة)، مثل ثيوبنتال الصوديوم، والديازيبام، واللورازيبام، تميل إلى أن تكون أقل تأثرًا بتغيرات تدفق الدم الكبدي. أما المنومات التي يقترب معدل تصفيتها من معدل تدفق الدم الكبدي، مثل البروبوفول والإيتوميدات، فهي حساسة لانخفاض تدفق الدم الكبدي. يمكن أن تؤدي جراحات البطن الكبرى إلى تقليل تدفق الدم الكبدي وتقليل تصفية الدواء، مما يؤدي إلى إطالة فترة T1/2beta. يمكن أن تسبب معظم المنومات انخفاض ضغط الدم المرتبط بالجرعة، والذي قد يساهم أيضًا في انخفاض تدفق الدم الكبدي.
• قد يُغيّر مرض الكبد الحركية الدوائية من خلال آليات متعددة. فقد يُخفّض مستوى بروتين البلازما ويزيد من إجمالي الماء في الجسم. يؤثر التهاب الكبد الفيروسي وتليف الكبد على المنطقة المحيطة بالفصيصات الكبدية، ويُقلّلان من العمليات التأكسدية لاستقلاب الدواء. يؤثر التهاب الكبد المزمن النشط وتليف الكبد الصفراوي الأولي على المنطقة المحيطة بالبوابة، ويكون لهما تأثير مثبط ضئيل نسبيًا على استقلاب الدواء. تتأثر حركية بعض الأدوية، مثل البروبوفول، التي تُستقلب خارج الكبد، بشكل أقل بأمراض الكبد. قد يزيد فرط بيليروبين الدم ونقص ألبومين الدم من الحساسية للعديد من أدوية التخدير الوريدية، وخاصةً المنومات عالية الارتباط بالبروتين. يتنافس البيليروبين على مواقع الارتباط بالألبومين، مما يؤدي إلى زيادة الجزء الحر من الدواء. قد يحتاج مدمنو الكحول المزمنون إلى جرعات أعلى من أدوية التخدير، وهو ما يرتبط على ما يبدو بالتأثير المحفز للكحول على إنزيمات الأكسدة الميكروسومية لنظام السيتوكروم P450 المُشارك في عملية الاستقلاب.
• أمراض الكلى. لأن أدوية التخدير الوريدي عادةً ما تكون قابلة للذوبان في الدهون، فإن إفرازها لا يعتمد بشكل مباشر على وظائف الكلى. ومع ذلك، فإن مستقلباتها النشطة، والتي عادةً ما تكون قابلة للذوبان في الماء، قد تكون شديدة الحساسية لتدهور وظائف الكلى. لا يُشكل الفشل الكلوي مشكلة كبيرة لمعظم الأدوية المستخدمة في إحداث التخدير الوريدي، لأن مستقلباتها عادةً ما تكون غير نشطة وغير سامة.
• السمنة. بما أن أدوية التخدير الوريدي عادةً ما تكون شديدة المحبة للدهون، فقد تتراكم بكميات متزايدة في الأنسجة الدهنية، مما يؤدي إلى زيادة حجم توزيعها وانخفاض تصفيتها، وطول فترة نصف دورة التخلص منها (T1/2). لذلك، يُنصح بتحديد جرعة الدواء بناءً على كتلة الجسم الخالية من الدهون (المصححة).
• حاجز المشيمة. تتحدد شدة مرور الدواء عبر المشيمة بعوامل عديدة: المساحة السطحية الكلية لغشاء المشيمة وسمكه، وتدفق الدم الرحمي المشيمي، وعمر الحمل، وتوتر الرحم، وحجم جزيئات الدواء، وذوبانها في الدهون، وارتباطها بالبروتينات، ودرجة التأين، وتدرج التركيز، وغيرها. وفي حال ثبات جميع العوامل الأخرى، تخترق أدوية التخدير الوريدي حاجز المشيمة بسهولة، وقد يكون لها تأثير دوائي على الجنين والمولود الجديد.