علاج الفُصال العظمي المفصلي: أجهزة حماية الغضروف

كبريتات الجلوكوزامين

كبريتات الجلوكوزامين (مشتق مُكَبَّر من أحادي السكاريد الأميني الطبيعي الجلوكوزامين)، كمكون طبيعي لغضروف المفصل، استُخدمت لأول مرة كوسيلة لتحفيز عمليات الإصلاح لدى مرضى هشاشة العظام منذ أكثر من 20 عامًا. تتميز كبريتات الجلوكوزامين بتوافر حيوي جيد عند تناولها عن طريق الفم، وخصائص حركية دوائية مناسبة لهشاشة العظام، بما في ذلك انجذابها للغضروف المفصلي. في ظل الظروف الحيوية، تُصنّع الخلايا الغضروفية الجلوكوزامين من الجلوكوز في وجود الجلوتامين. ثم تستخدمه الخلايا الغضروفية لتصنيع الجليكوزامينوجليكان والبروتيوجليكان.

يلعب الجلوكوزامين دورًا مهمًا في العمليات الكيميائية الحيوية التي تحدث في الغضروف المفصلي، حيث أنه يشكل سلاسل عديد السكاريد من الجلوكوز أمينوغليكان الرئيسية في السائل الزليلي ومصفوفة الغضروف.

التأثيرات الدوائية لكبريتات الجلوكوزامين

فعل	بيانات البحث
الابتنائية	الجلوكوزامين هو ركيزة أساسية لتخليق الجلوكوزامينوجليكان والبروتيوغليكان (فيدال في بلانا RR وآخرون 1978) يحفز تخليق البروتيوجليكان عن طريق زراعة الخلايا الغضروفية البشرية (Bassleer C. et al., 1998) يزيد من التعبير عن جينات البروتيوغليكان في الخلايا الغضروفية البشرية (Piperno M. et al.، 2000)
مضاد للتقويض	يثبط عمل الإنزيمات الهدمية مثل ستروميليسين، كولاجيناز، فوسفوليباز أ 2 وأجريكيناز (Jimenez SA et al.، 1997؛ Sandy JD et al.، 1998؛ Dodge GR et al.، 1999؛ Piperno M. et al.، 2000) يعزز التصاق الخلايا الغضروفية بالفيبرونيكتين (Piperno M. et al., 1998)
مضاد التهاب	يثبط تكوين الجذور الفائقة الأكسجين (Setnikar I. et al., 1991) يثبط نشاط الإنزيمات الليزوزومية (Setnikar I. et al., 1991) يثبط تخليق MO المستحث (Shikman AR et al.، 1999) يقلل مستويات IL-1R في السائل الزليلي (Pelletier JP et al.، 1999) لا يثبط تخليق البروستاجلاندين (Setnikar I. et al., 1991)

في دراسة مُحكمة، لاحظ دبليو نواك وآخرون (1994) أن فعالية العلاج بكبريتات الجلوكوزامين لمدة أربعة أسابيع بجرعة 1500 ملغ/يوم (عدد المرضى = 126 مريضًا) تفوقت بشكل ملحوظ على فعالية العلاج الوهمي (عدد المرضى = 126 مريضًا). ظهر تأثير العلاج بعد أسبوعين من العلاج، واستمرت أعراض هشاشة العظام بالتراجع لمدة أسبوعين آخرين. ولم يختلف عدد الآثار الجانبية في المجموعة الرئيسية إحصائيًا عن تلك في مجموعة العلاج الوهمي.

في دراسة عشوائية مزدوجة التعمية، مُحكمة بالدواء الوهمي، أجراها هـ. مولر-فاسبندر وآخرون (1994)، وجدوا أن فعالية علاج كبريتات الجلوكوزامين لمدة أربعة أسابيع بجرعة 1500 ملغ/يوم (عدد المرضى = 100) تعادل فعالية الإيبوبروفين بجرعة 1200 ملغ/يوم (عدد المرضى = 99) لدى مرضى هشاشة العظام في الركبة. كانت كبريتات الجلوكوزامين أقل من الإيبوبروفين في سرعة ظهور التأثير (بعد أسبوعين من بدء العلاج)، ولكنها كانت متفوقة بشكل ملحوظ من حيث السلامة (6% من الآثار الجانبية في مجموعة كبريتات الجلوكوزامين و35% في مجموعة الإيبوبروفين؛ قيمة الاحتمال <0.001). سُجل توقف مبكر عن العلاج لدى 1% من المرضى الذين تناولوا كبريتات الجلوكوزامين و7% من المرضى الذين عولجوا بالإيبوبروفين (قيمة الاحتمال = 0.035).

كما أثبت العلاج لمدة ستة أسابيع لمرضى هشاشة العظام في مفاصل الركبة عن طريق الإعطاء العضلي للدواء (ن = ⁵ = 79، 400 ملغ مرتين في الأسبوع) فعالية أكبر من العلاج الوهمي (ن = 76)، وفقًا لدراسة عشوائية مزدوجة التعمية.

هدفت الدراسة التي أجراها جي إكس كوي وآخرون (1998) إلى مقارنة آثار كبريتات الجلوكوزامين والإيبوبروفين على أعراض هشاشة العظام في الركبة. لمدة 4 أسابيع، تلقى 88 مريضًا كبريتات الجلوكوزامين بجرعة 1500 ملغ يوميًا، وتلقى 90 مريضًا الإيبوبروفين بجرعة 1200 ملغ يوميًا، تلتها فترة مراقبة لمدة أسبوعين بعد انتهاء العلاج. وجد الباحثون أن فعالية كبريتات الجلوكوزامين تعادل فعالية الإيبوبروفين، واستمر هذا التأثير لمدة أسبوعين بعد انتهاء العلاج بكبريتات الجلوكوزامين.

درس جاي واي ريجينستر وآخرون (2001) تأثير كبريتات الجلوكوزامين بجرعة 1500 ملغ/يوم (عدد المرضى = 106) على تطور التغيرات الهيكلية في المفاصل وأعراض هشاشة العظام لدى مرضى داء مفصل الركبة، مقارنةً بالعلاج الوهمي (عدد المرضى = 106) بعد ثلاث سنوات من العلاج. في مجموعة العلاج الوهمي، لوحظ تطور في تضيق الفراغ المفصلي بمعدل متوسط قدره 0.1 مم سنويًا، بينما لم يُلاحظ أي تطور في تضيق الفراغ المفصلي لدى المرضى الذين عولجوا بكبريتات الجلوكوزامين. وبالتالي، مع نهاية ثلاث سنوات من العلاج، كان متوسط وأدنى ارتفاع للفراغ المفصلي لدى المرضى الذين تلقوا كبريتات الجلوكوزامين أكبر بكثير منه لدى مجموعة العلاج الوهمي (قيمة الاحتمال = 0.043 وقيمة الاحتمال = 0.003، على التوالي).

في المتوسط، في التجارب السريرية قصيرة المدى المُحكمة، لوحظت آثار جانبية أثناء العلاج بكبريتات الجلوكوزامين في 15% من الحالات؛ وسُجِّلت هذه الآثار في مجموعات الدواء الوهمي بنفس الوتيرة تقريبًا. كانت الآثار الجانبية لعلاج كبريتات الجلوكوزامين عادةً عابرة وخفيفة، وتجلَّت في شعور بعدم الراحة وألم في المعدة، وإمساك، وإسهال، وانتفاخ البطن، وغثيان. وكانت ردود الفعل التحسسية (طفح جلدي حاك، واحمرار) نادرة، ونادرًا جدًا - صداع، واضطرابات بصرية، وتساقط شعر.

كبريتات شوندروتن

كبريتات الكوندرويتين هي غليكوز أمينوغليكان متمركز في المصفوفة خارج الخلوية للغضروف المفصلي. أظهرت دراسات الحركية الدوائية أنه عند تناوله عن طريق الفم، يُمتص جيدًا ويوجد بتركيزات عالية في السائل الزليلي. كما أظهرت الدراسات المختبرية أن كبريتات الكوندرويتين لها نشاط مضاد للالتهابات، وخاصةً على المكون الخلوي للالتهاب، وتحفز تخليق حمض الهيالورونيك والبروتيوغليكان، وتثبط عمل الإنزيمات المحللة للبروتين.

أجرى ف. مازيريس وآخرون (1996) دراسة عشوائية مزدوجة التعمية، مُحكمة بالدواء الوهمي، لدراسة فعالية وتحمل كبريتات شوندروتن لدى 120 مريضًا مصابًا بهشاشة العظام في مفاصل الركبة والورك. تناول المرضى كبريتات شوندروتن أو دواءً وهميًا لمدة 3 أشهر، بجرعة 4 كبسولات يوميًا، تلتها مرحلة مراقبة لمدة شهرين، تم خلالها تقييم النتائج عن بُعد. كان المعيار الأساسي للفعالية هو الحاجة إلى مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، معبرًا عنها بما يعادل ديكلوفيناك (ملغ). بعد انتهاء العلاج لمدة 3 أشهر، احتاج المرضى الذين تناولوا كبريتات شوندروتن إلى مضادات التهاب غير ستيرويدية أقل بكثير من المرضى الذين تلقوا الدواء الوهمي، واستمر متوسط الجرعة اليومية من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية خلال فترة المراقبة في الانخفاض. كما أظهر تحليل معايير الفعالية الثانوية (VAS، ومؤشر ليكوين، والتقييم العام للفعالية من قبل الطبيب والمرضى) تفوقًا إحصائيًا ذا دلالة إحصائية للدواء المدروس على الدواء الوهمي. كانت قابلية تحمل كبريتات شوندروتن مماثلة لتحمل الدواء الوهمي - تم تسجيل الآثار الجانبية في 7 مرضى من المجموعة الضابطة (ألم المعدة، الإمساك، الإسهال، وذمة الجفن) وفي 10 مرضى من المجموعة الضابطة (ألم المعدة، الغثيان، الإسهال، النعاس، جفاف الغشاء المخاطي للفم).

قارنت دراسة أخرى متعددة المراكز، عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بدواء وهمي، فعالية وتحمل نظامين من جرعات كبريتات الكوندرويتين (1200 ملغ/يوم مرة واحدة أو على 3 جرعات) لدى مرضى مصابين بهشاشة العظام في الركبة (المراحل الأولى والثالثة من مقياس كيلجرين ولورانس). أظهر المرضى الذين تلقوا كبريتات الكوندرويتين انخفاضًا ملحوظًا في مؤشر ليكويسن وVAS (قيمة الاحتمال <0.01)، بينما لم يُلاحظ في مجموعة الدواء الوهمي سوى تغيير إيجابي ملحوظ في VAS (قيمة الاحتمال <0.05) وميل طفيف لانخفاض مؤشر ليكويسن (قيمة الاحتمال <0.05). كان تحمل كبريتات الكوندرويتين مُرضيًا ومُشابهًا لتحمل الدواء الوهمي (لوحظت آثار جانبية لدى 16 من أصل 83 مريضًا عولجوا بكبريتات الكوندرويتين ولدى 12 من أصل 44 مريضًا تلقوا الدواء الوهمي).

في منشور ل. بوكسي وجي. بور (1998)، لُخصت نتائج دراسة عشوائية مزدوجة التعمية، مضبوطة بالدواء الوهمي، استمرت ستة أشهر، حول فعالية وتحمل كبريتات شوندروتن بجرعة 800 ملغ/يوم لدى 80 مريضًا مصابًا بهشاشة العظام في مفاصل الركبة (المرحلتان الأولى والثالثة وفقًا لكليجرين ولورانس)، وأُجريت في مركزين. ووفقًا لبيانات VAS، لوحظ انخفاض بطيء في شدة الألم لدى مجموعة كبريتات شوندروتن طوال فترة الدراسة (بنسبة 23% بعد شهر واحد، وبنسبة 36% بعد 3 أشهر، وبنسبة 43% بنهاية العلاج)، بينما لوحظ انخفاض طفيف في المؤشر مقارنةً بالدواء الوهمي (بنسبة 12% بعد شهر واحد، وبنسبة 7% بعد 3 أشهر، وبنسبة 3% بنهاية الدراسة). ولوحظت ديناميكيات مماثلة لمؤشر ليكوين. كانت القدرة على تحمل كبريتات شوندروتن والدواء الوهمي هي نفسها.

في دراسة تجريبية عشوائية مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم الوهمي، درس د. أوبيلهارت وآخرون (1998) تأثير كبريتات الكوندرويتين (800 ملغ/يوم لمدة عام) على تطور هشاشة العظام في مفاصل الركبة لدى 42 مريضًا. أظهر التحليل الرقمي الآلي لصور الأشعة السينية لمفاصل الركبة، التي أُجريت قبل العلاج وبعده، استقرار ارتفاع الفراغ المفصلي في المنطقة الوسطى من TFO لمفصل الركبة لدى المرضى الذين عولجوا بكبريتات الكوندرويتين، بينما لوحظ تضييق ملحوظ في الفراغ المفصلي لدى مجموعة الدواء الوهمي.

في أوكرانيا، سُجِّل دواء من هذه المجموعة، وهو ستراكتوم (بيير فابر ميديكامنت، فرنسا). يحتوي هذا الدواء على كبريتات شوندرويتين، مُستخلصة من أنسجة غضروف الطيور (متماثلان: شوندرويتين-4 و6-كبريتات). أثبتت دراسات عديدة أن ستراكتوم يُثبِّط العمليات الهدمية في الغضروف: إذ يُثبِّط تخليق إنزيمي كولاجيناز وأغريكيناز ميتالوبروتياز المصفوفي، ويُثبِّط موت الخلايا الغضروفية، ويُثبِّط تخليق الأجسام المضادة للكولاجين، ويُنشِّط العمليات الابتنائية: إذ يُعزِّز تخليق البروتيوغليكان والكولاجين في المختبر، ويُحفِّز تخليق حمض الهيالورونيك. تُشير جميع هذه البيانات إلى التأثير المُحتمل لكبريتات شوندرويتين على تعديل الغضروف.

يُعيد ستركتم السلامة الميكانيكية والمرونة للمصفوفة الغضروفية، ويعمل كمُزلّق للأسطح المفصلية. سريريًا، يتجلى ذلك في تحسن ملحوظ في حركة المفاصل، وانخفاض فعال في شدة متلازمة الألم، وتقليل الحاجة إلى مضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

الجرعة اليومية هي غرام واحد (كبسولة واحدة مرتين يوميًا). يُنصح بتناول جرعة أولية لمدة ستة أشهر لتحقيق تأثير علاجي مستقر، وتتراوح مدة التأثير اللاحق بين ثلاثة وخمسة أشهر.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

مستحضرات حمض الهيالورونيك وهيالورونات الصوديوم

مستحضرات حمض الهيالورونيك وهيالورونات الصوديوم هي عوامل بطيئة المفعول مضادة لالتهاب المفاصل، تحتوي على حمض الهيالورونيك أو ملحه الصوديومي - وهو عديد السكاريد، وهو مكون طبيعي في الغضروف المفصلي. حمض الهيالورونيك عامل طبيعي يشارك في عملية تغذية الغضروف المفصلي.

لقد كان حمض الهيالورونيك وملح الصوديوم الخاص به موضوعًا للعديد من الدراسات على المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام، حيث كانت مضادات الالتهاب غير الستيرويدية أو GCS للإعطاء داخل المفصل بمثابة الدواء المرجعي.

عند مقارنة حقن حمض الهيالورونيك وميثيل بريدنيزولون داخل المفصل لدى مرضى هشاشة العظام، تبيّن أن فعالية العلاج في السيطرة على أعراض هشاشة العظام متساوية. ولوحظ اختفاء أطول لأعراض هشاشة العظام بعد العلاج بحمض الهيالورونيك مقارنةً باستخدام GCS. أوصى ج. ليارديني وآخرون (1987) باستخدام حمض الهيالورونيك كبديل لـ GCS للحقن داخل المفصل.

يوجد حاليًا موقف غامض تجاه مستحضرات حمض الهيالورونيك. تشير البيانات إلى أن تأثير حقنه داخل المفصل يتكون من مجموع تأثيرات الدواء الوهمي وبزل المفصل، والذي يُجرى دائمًا قبل الحقن. علاوة على ذلك، اكتشف جيه آر كيروان، وإي. رانكين (1997)، وجين سميث وآخرون (1998) التأثير الضار لحمض الهيالورونيك على حالة غضروف المفصل لدى الحيوانات.

وفقًا لـ KD Brandt (2002)، فإن تناقض نتائج الدراسات السريرية لحمض الهيالورونيك يعتمد إلى حد ما على عدم دقة إدخال الدواء في تجويف المفصل. ووفقًا لـ A. Johns وآخرون (1997)، لم يُدخل ديبوت ميثيل بريدنيزولون بدقة في تجويف مفصل الركبة إلا في 66% من الحالات، بينما ارتبطت فعالية العلاج بدقة دخوله إلى تجويف المفصل. تزداد دقة إدخال الدواء في تجويف المفصل مع الشفط الأولي للسائل. بالإضافة إلى ذلك، قد يُعزى تناقض نتائج الدراسات السريرية لاستخدام مستحضرات حمض الهيالورونيك إلى استخدام عديدات سكاريد ذات أوزان جزيئية وأصول مختلفة في تصنيعها.

يوصى باستخدام حقن حمض الهيالورونيك داخل المفصل للمرضى الذين تكون أنواع العلاج الأخرى غير فعالة لديهم أو تسبب آثارًا جانبية تتطلب التوقف عن العلاج.

دياسيرين

الدياسيرين مشتق من الأنثراكينون، قادر على تثبيط إنتاج الإنترلوكين-1 والإنترلوكين-6 وعامل نخر الورم ألفا (TNF-a) وعامل إنزيم الليفوسينول (LIF) في المختبر، مما يقلل من عدد مستقبلات منشط البلازمينوجين على الخلايا الزليلية والغضروفية، وبالتالي يثبط تحويل البلازمينوجين إلى بلازمين، ويقلل من تكوين أكسيد النيتريك. نتيجةً لهذه التأثيرات، يقلل الدياسيرين من إنتاج إنزيمات ميتالوبروتياز الكولاجيناز والستروميليسين، ويمنع إطلاق إنزيمات الليزوزومات مثل بيتا غلوكورونيداز والإيلاستاز والميلوبيروكسيديز. في الوقت نفسه، يحفز الدواء تخليق البروتيوغليكان والجليكوز أمينوغليكان وحمض الهيالورونيك. في النمذجة التجريبية لهشاشة العظام لدى الحيوانات في الجسم الحي، يقلل الدياسيرين بفعالية من التهاب وتلف الغضروف المفصلي دون التأثير على تخليق البروتيوغليكان.

يُعتبر الدياسيرين دواءً بطيئ المفعول ومُعالجًا لأعراض هشاشة العظام (SYSADOA)، حيث يبدأ مفعوله المسكن بعد أسبوعين إلى أربعة أسابيع من العلاج، ويصل إلى ذروته بعد أربعة إلى ستة أسابيع، ويستمر لعدة أشهر بعد انتهاء العلاج. خلال أول أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع من العلاج، يُمكن دمج الدياسيرين مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (أو ما يُسمى بالمسكنات البسيطة)، عند الحاجة. تُلاحظ الآثار الجانبية التالية أثناء العلاج بالدياسيرين:

• براز رخو (في 7% من الحالات) خلال الأيام القليلة الأولى من العلاج، وفي معظم الحالات يختفي تلقائيًا،
• الإسهال، والألم في منطقة فوق المعدة (في 3-5٪ من الحالات)،
• الغثيان والقيء (في أقل من 1% من الحالات).

كما ثبت في دراسة مستقبلية عشوائية مزدوجة التعمية، مُحكمة بالدواء الوهمي، أُجريت على مرضى مصابين بهشاشة العظام في مفاصل الورك، لم يكن الدياسيرين بجرعة 100 ملغ/يوم أقل فعالية من تينوكسيكام (80 ملغ/يوم)، بل كان متفوقًا بشكل ملحوظ على الدواء الوهمي. في الوقت نفسه، كان الجمع بين الدياسيرين وتينوكسيكام أكثر فعالية بشكل ملحوظ من العلاج الأحادي بالدياسيرين أو تينوكسيكام. لوحظ بدء التأثير المسكن للدياسيرين بنهاية الأسبوع الأول من العلاج، بينما سُجلت فعالية تينوكسيكام بالفعل في الأيام الأولى من العلاج. في المرضى الذين عولجوا بالدياسيرين، لوحظ إسهال خفيف في 37% من الحالات.

وفقًا لـ R. Marcolongo et al. (1988)، كان للدياسيرين تأثير عرضي يعادل تأثير النابروكسين، واستمر التأثير الذي تم الحصول عليه لمدة شهرين بعد انتهاء علاج الدياسيرين، بينما لم تتم ملاحظة مثل هذه الظاهرة في مجموعة المرضى الذين تناولوا النابروكسين.

وجد M. Lesquesne وآخرون (1998) أن الحاجة إلى مضادات الالتهاب غير الستيرويدية في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام في مفاصل الركبة والورك أثناء العلاج بالدياسيرين كانت أقل بشكل ملحوظ إحصائيًا مقارنة بالعلاج بالدواء الوهمي.

لاحظ ج. بيانكي-بورو وآخرون (1991) تلفًا في الغشاء المخاطي للمعدة و/أو الاثني عشر لدى 50% من المرضى الذين عولجوا بالنابروكسين (750 ملغ/يوم) و10% من المرضى الذين عولجوا بالدياسيرين (100 ملغ/يوم). هذا الدواء غير مسجل في أوكرانيا.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

الأفوكادو وفول الصويا غير القابل للتصبن

تُستخلص مركبات الأفوكادو والصويا غير القابلة للتصبن من ثمار الأفوكادو والصويا بنسبة 1:2 على التوالي. ووفقًا لدراسات مخبرية، فإن هذه المركبات قادرة على تثبيط IL-1 وتحفيز تخليق الكولاجين من خلال زراعة الخلايا الغضروفية البشرية، كما أنها تمنع إنتاج الستروميليسين، والإنترلوكين-6، والإنترلوكين-8، وPGE- ₂ ، والكولاجيناز المُستحث بواسطة IL-1. وقد أثبتت دراستان عشوائيتان مُضبوطتان بالدواء الوهمي الفعالية السريرية لمركبات الأفوكادو والصويا غير القابلة للتصبن لدى مرضى هشاشة العظام في مفاصل الركبة والورك. بعد 6 أشهر من العلاج، لوحظت ديناميكيات إيجابية ذات دلالة إحصائية لدى المرضى الذين يعانون من VAS، ومؤشر Leken، وانخفاض في الحاجة إلى مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. هذه الأدوية غير مسجلة حاليًا في أوكرانيا.

علاجات أخرى لهشاشة العظام

في دراسة مُحكمة، وجد بي. في. كريستنسن وآخرون (1992) انخفاضًا ملحوظًا في الألم وانخفاضًا في الجرعة اليومية من المسكنات، وذلك على خلفية الوخز بالإبر لدى مرضى هشاشة العظام الذين يستعدون لجراحة استبدال المفصل (رفض 7 من أصل 42 مريضًا العملية). في عدد من الدول، تُستخدم العلاجات المثلية والطبيعية في علاج هشاشة العظام. في السنوات الأخيرة، ظهرت في السوق الدوائية الأوكرانية ما يُسمى بالمستحضرات البيولوجية المعقدة، والتي تحتوي على مستخلصات من الغضروف الزجاجي، والأقراص الفقرية، والحبل السري، والأجنة، ومشيمة الخنزير، ومستخلصات نباتية، وفيتامينات، وعناصر دقيقة، يعتمد إنتاج بعضها على مبادئ المعالجة المثلية (هومفيوريفمان، ريفماجيل، تراوميل سي، ديسكوس كومبوستوم، سيل تي).

ألفلوتوب

ألفلوتوب مستخلص معقم من الكائنات البحرية، ويتألف من أحماض أمينية وببتيدات وجلوكيدات وعناصر دقيقة - أيونات الصوديوم والبوتاسيوم والمغنيسيوم والحديد والنحاس والزنك. ووفقًا للبيانات التجريبية، يتمتع هذا الدواء بقدرة فريدة على تحفيز تخليق حمض الهيالورونيك وتثبيط نشاط إنزيم الهيالورونيداز في آن واحد.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]