الأدوية التي تحمي من الإجهاد

تتمتع العديد من المجموعات الدوائية من الأدوية بتأثير وقائي من الإجهاد، أي الحماية من الإجهاد بدرجات متفاوتة، ولكن ليست كلها، لأسباب مختلفة، مناسبة للاستخدام الوقائي والعلاجي في الصدمة، حيث أن إعطائها للضحية يجب أن توفر في نفس الوقت حلاً لعدة مشاكل:

• حماية الجهاز العصبي المركزي من تأثير المكون العقلي للصدمة، بما في ذلك التقييم الذاتي لشدة الحالة ومصير الشخص في المستقبل وعوامل اجتماعية أخرى، مما يخلق "راحة نفسية" نسبية للضحية (تأثيرات مضادة للقلق ومهدئة، وفي وقت لاحق، إذا لزم الأمر، تأثير مضاد للاكتئاب)؛
• الحد من التعبير عن التفاعلات العصبية النباتية والعصبية الصماء التكيفية القياسية، والتي يتم تنشيطها بأقصى قدر من التوتر في ظل الضغوط الشديدة وفي ظروف عدم اليقين العملي، مما يؤدي إلى عدد من المظاهر غير المرغوب فيها (زيادة غير كافية في نشاط القلب، وتشنج الأوعية الدموية المقاومة، وانخفاض المناعة، وتقرح الغشاء المخاطي في المعدة والأمعاء، وما إلى ذلك)؛
• إزالة الإثارة والنشوة وتعزيز تأثير المسكنات التي يتم تناولها في وقت واحد أو بالتتابع.

طُرح لأول مرة مفهوم الحصار العصبي النباتي العميق (شلل الأعصاب) على مستويات مختلفة من تنظيم الوظائف النباتية والغدد الصماء في حالات الصدمة من قِبل ج. لابوري (1970). كان الهدف من ذلك خلق نشاط نسبي للكائن الحي بمساعدة "كوكتيلات تحللية"، أساسها مضاد ذهان قوي من مجموعة الفينوثيازينات المكتشفة حديثًا آنذاك (كلوربرومازين أو لارجاكتيل، أمينوزين). أُضيف إلى تأثيره النفسي المهدئ المركزي القوي تأثيرٌ أدرينولي على المحيط؛ كما تضمن "الكوكتيل" مضادًا للهيستامين (ديبرازين أو ديفينهيدرامين) ومضادًا للكولين. كانت الفكرة استخدام شلل الأعصاب لإيقاف جميع الاستجابات المركزية والانعكاسية الزائدة غير المرغوب فيها للصدمة، وذلك لتقليل مستوى العمليات الأيضية، ودرجة حرارة الجسم، واستهلاك الأكسجين، وبالتالي نقل الكائن الحي إلى مستوى طاقة منخفض من الأداء والتفاعل.

مع ذلك، رافق "الشلل العصبي العميق" آثار سلبية جسيمة، بما في ذلك تفاقم اضطرابات الدورة الدموية. في هذا الشكل، لم تُبرر طريقة الحصار العصبي النباتي في حالات الصدمة المُسببة للصدمات نفسها. وقد أضعفت الحماسة المفرطة لهذه الطريقة والعيوب الجوهرية لمضادات الذهان القوية من مجموعة الفينوثيازين (كلوربرومازين، تيزيرسين، إلخ) ذات التأثير المُنحل لمستقبلات ألفا الأدرينالية المحيطية الواضح وغير المُتحكم فيه، مما أدى إلى انخفاض خطير في ضغط الدم الشرياني على خلفية نقص في حجم الدم الدائر (CBV) وتسرع القلب. وفي وقت لاحق، استُخدم الكلوربرومازين بجرعات ضئيلة (0.1-0.15 ملغم/كغم) أحيانًا لمكافحة تشنج الأوعية الدموية واضطرابات الدورة الدموية الدقيقة بعد تعويض نقص حجم الدم الدائر.

استُؤنف استخدام مضادات الذهان كمهدئات نفسية في أوائل سبعينيات القرن الماضي مع إدخال مشتقات البوتروفينون، وخاصةً الدروبيريدول، في الممارسة السريرية. وفي الفترة من 1959 إلى 1969، أُدخلت هذه المادة في ممارسة التخدير مع مسكن قوي جدًا، وهو الفنتانيل، في شكل طريقة "التسكين العصبي". تختلف هذه الطريقة اختلافًا جوهريًا عن الشلل العصبي في خاصيتين رئيسيتين: لا يهدف التسكين العصبي إلى تقليص العمليات الحيوية؛ بل يُحدث باستخدام أدوية دوائية ليس لها آثار جانبية واضحة مثل الأمينازين و"الكوكتيلات التحللية". وقد انتشرت هذه الطريقة على نطاق واسع، ولا تزال تُستخدم كأساس للتخدير السطحي، لا سيما لضمان التدخلات الطارئة في الإصابات المُسببة للصدمات. لقد تمت دراسة مادة Neuroleptanalgesia بشكل تفصيلي للغاية من قبل أطباء التخدير والإنعاش، وبدأ استخدام مكوناتها، دروبيريدول وفنتانيل، على وجه التحديد في العيادات و(بشكل أقل تكرارًا) في مرحلة ما قبل المستشفى لتقديم المساعدة لضحايا الصدمات والحروق والمرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب.

كما هو الحال مع الفينوثيازينات، يرتبط التأثير المركزي للدروبيريدول كمضاد للذهان ومضاد للذهان بخاصية ألفا-أدرينالية المُحفِّزة للدوبامين. بالإضافة إلى ذلك، يتمتع دروبيريدول بتأثير معتدل مضاد للسيروتونين، ولكنه يكاد يخلو من التأثير المركزي المضاد للهيستامين ومضاد الكولين الملازم إلى حد ما لمشتقات الفينوثيازين. تتجلى خصائص دروبيريدول في تأثير نفسي مهدئ "كلي" قوي للغاية، وهو حالة من اللامبالاة التامة تجاه الذات والبيئة مع الحفاظ على الوعي والموقف النقدي، مع فقدان المبادرة والدافعية. بعبارة أخرى، يُشبه التأثير المركزي للدروبيريدول، عند تناول جرعة كافية، تأثير الفينوثيازينات من المجموعة المهدئة. يتفوق دروبيريدول على الأمينازين في عدد من الخصائص، ولكن ربما يكون أهم فرق هو التأثير "الناعم" لألفا-أدرينالية على جدار الأوعية الدموية. لذلك، في غياب نقص حجم الدم، فإنه لا يسبب انخفاض ضغط الدم الشديد، كما أن تخفيف التشنج الوعائي التفاعلي وانخفاض معتدل في المقاومة الوعائية الطرفية الكلية (TPR) مفيد.

الأدوية المضادة للتوتر من مجموعات مختلفة تستخدم للوقاية من الصدمة وعلاجها

طبيعة النشاط	أمينازين، تيزيرسين، وفيتيازينات أخرى	دروبيريدول وبيوتيروفينونات أخرى	سيبازون (سيدوكسين) وبنزوديازيبينات أخرى	أوكسي بيوتيرات الصوديوم (جرعات دون مخدرة)
تأثير مهدئ عام	+++	++++	++	++
تصرف محدد غير سياسي (حماية من الضغوط)			+++	+
فقدان الذاكرة التقدمي	-	-	+	-
تعزيز التخدير	+++	++++	++	++
تعزيز المسكنات	+++	++++	+	+
تعزيز الاكتئاب التنفسي باستخدام المسكنات	+++	+++	+	+
تأثير التنويم الذاتي (التخدير العام)			++	+++
حماية الجهاز القلبي الوعائي من الإجهاد الجراحي	+	+	+++	+
انخفاض ضغط الدم الشرياني مع انخفاض حجم الدم المتداول وخطر الانهيار	++++	++	+	+
تأثير مضاد للقيء	++	+++	-	-
التأثير الوقائي في نمذجة الصدمة المؤلمة لدى الحيوانات	+	++	+++	++
الوقاية من تلف الأنسجة الناجم عن الإجهاد			+++	+

محتوى المادة الفعالة في 1 مل من محلول الأدوية المختلفة لتسكين الألم العصبي (وفقًا لـ TM Darbinyan، 1969)

تحضير	المادة الفعالة، ملغ/مل
الفنتانيل	0.05
دروبيريدول	2.5
ثلامونال	0.05 (فنتانيل) + 2.5 (دروبيريدول)
إينوفان (إينوفا)	0.02 (فنتانيل) + 1.0 (دروبيريدول)

لتنفيذ التسكين العصبي، تم أيضًا اقتراح خلطات تتكون من أدوية شلل الأعصاب ومسكنات الألم.

أظهرت الدراسات أن مزيجًا من الفنتانيل والدروبيريدول بنسبة 1:50 يُعزز التأثير المسكن للفنتانيل ويُقلل من آثاره الجانبية (القيء، وزيادة توتر العضلات، وعدد من التفاعلات الكولينية الأخرى). مع ذلك، لا يُقدم استخدام أدوية مثل ثالامونال أو إينوفان في حالات الصدمات النفسية أي مزايا خاصة مقارنةً باستخدام هذه الأدوية بشكل منفصل، نظرًا لاختلاف حركيتها الدوائية.

من العيوب الشائعة لمضادات الذهان غياب (أو انخفاض شدة) تأثيرها الانتقائي المضاد للقلق، ما يجعلها لا تقمع "جوهر" الخوف والقلق والمشاعر السلبية. يُعدّ قمع الاستجابات العاطفية، والجسدية العصبية عمومًا، ثانويًا مقارنةً بتأثيرها النفسي المهدئ "الكلي". في الجرعات المستخدمة في حالات الصدمة، وكذلك في التسكين العصبي، إذا لم يُضاف إليها التخدير، لا تُسبب مضادات الذهان فقدان ذاكرة تقدمي موثوق، وتبقى نوبات ما حدث في وحدة العناية المركزة وأثناء الجراحة في ذاكرة المريض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

البنزوديازيبينات كأدوية للتوتر التدريجي

يُعد استخدام مضادات القلق البنزوديازيبينية نهجًا حديثًا نسبيًا، وربما الأكثر تطورًا، لحماية الجسم من الإجهاد وعواقبه في حالات الصدمات، واحتشاء عضلة القلب، وغيرها من الحالات المُسببة للصدمات. وقد طُرح أول مُمثل لهذه المجموعة الكبيرة (يُستخدم اليوم أكثر من 20 نوعًا من البنزوديازيبين في العالم) في الممارسة السريرية بين عامي 1960 و1963 (ليبريوم، فاليوم). وفي وقت لاحق، أثبتت تجارب أجراها العديد من الباحثين التأثير الوقائي لمشتقات البنزوديازيبين في حالات الإجهاد الشديد والصدمات المُسببة للصدمات (بازاريفيتش ج. يا. وآخرون، 1984).

مدة تأثير الأدوية (بالدقائق) المستخدمة في علاج الألم العصبي الليبتان (وفقًا لـ TM Darbinyan، 1969)

تحضير	بداية العمل		الحد الأقصى		مدة
	فولت/متر	I/V	فولت/متر	I/V	فولت/متر	I/V
الفنتانيل	5	0.5	15	2	45	30
دروبيريدول	15	5	40	20	480	360

من السمات المهمة للبنزوديازيبينات تأثيرها الانتقائي المضاد للقلق، والذي يكاد يكون غائبًا في مضادات الذهان، ومع زيادة الجرعات، تُحدث تأثيرات مهدئة عامة، ومضادة للاختلاج، ومسكنة للألم، ومنومة (من منومة إلى مخدر عام). ترجع هذه الخصائص إلى تنشيط مستقبلات بنزوديازيبين خاصة (BR)، والتي تُسهّل انتقال التأثيرات الفسيولوجية المُحددة (عن طريق فتح قنوات غشائية لأيونات C1) في المشابك العصبية المثبطة لـ GABA-ergic. لم يُحدد بدقة الربيطة الذاتية لهذه المستقبلات؛ فقد تكون ببتيدًا مُعدّلًا يُطلق بالتزامن مع الوسيط بواسطة النهايات العصبية لـ GABA-ergic. نتيجةً للتأثير المُعدّل للببتيد (أو البنزوديازيبينات) على مُركب مستقبلات GABA، يُسهّل ويُعزز انتقال الإشارات المثبطة في مشابك الجهاز العصبي المركزي بشكل ملحوظ. وهكذا، تُعزز البنزوديازيبينات، بجرعات معتدلة، كفاءة النقل المثبط في الدماغ حيث يكون ذلك ضروريًا فسيولوجيًا ويتم تضمينه في مكان ولحظة معينين. وقد أظهرت الأبحاث التي أجراها علماء الكيمياء العصبية أن هذه هي في المقام الأول الخلايا العصبية القصيرة المحورية المحدودة القائمة على التغذية الراجعة في مستويات مختلفة من الجهاز العصبي المركزي (أساسًا في الجهاز الحوفي المولد للانفعالات، وفي القشرة المخية والمخيخ)؛ ويُعتقد أن 30 إلى 50٪ من جميع نقاط الاشتباك العصبي في الدماغ هي GABA-ergic المثبطة. وإذا أخذنا في الاعتبار نقاط الاشتباك العصبي المثبطة في الدماغ ذات النقل المختلف (الببتيدي، والبيورينجي، والسيروتونين، وما إلى ذلك)، فإن هذه النسبة تزداد بشكل كبير. بمعنى آخر، يوجد في الجهاز العصبي المركزي على مستويات مختلفة نظام مثبط قوي ومتشعب (قصير وطويل المحور) مصمم للحد من الإشارات المثيرة الزائدة، والتمييز بين الإشارات المهمة وتحديدها. إن استخدامه على وجه التحديد في التنشيط الشديد للأنظمة الواردة في ظروف الصدمة الناجمة عن الصدمة هو الذي يمثل طريقة دوائية حقيقية لحماية الدماغ والجسم ككل.

بناءً على التحليل الدوائي، يُميز حاليًا نوعان على الأقل من مستقبلات مستقبلات البنزوديازيبين. تتركز مستقبلات النوع الأول بشكل رئيسي في الجهاز الحوفي، وعلى ما يبدو في القشرة المخية. يرتبط تنشيطها بتأثير مضاد للقلق ومضاد للاختلاج، بينما تُعتبر مستقبلات النوع الثاني مسؤولة عن الخصائص المهدئة والمنومة، ويبدو أنها لا تؤدي هذه الوظيفة الانتقائية، ويمكن أن تتفاعل مع الباربيتورات. هناك ما يدعو للاعتقاد بأن تعزيز التسكين والتخدير، وأحيانًا كبت مركز الجهاز التنفسي الملحوظ، يعود أيضًا إلى تفاعل الأدوية مع مستقبلات النوع الثاني. هذه الخصائص للبنزوديازيبينات (باستثناء كبت الجهاز التنفسي) ليست مفرطة في الصدمات الصادمة، وهي مفيدة في الحالات المتوسطة. تختلف أدوية البنزوديازيبين إلى حد ما في نطاق نشاطها الدوائي. من أهم مزاياها قدرتها على العمل ليس فقط كوسيلة للوقاية من الصدمات في مرحلة ما قبل دخول المستشفى، ولكن أيضًا كأدوية للتهدئة وحتى التخدير في العيادة. بناءً على خصائص البنزوديازيبينات هذه (سيبازون - سيدوكسين، ديازيبام هي الأكثر استخدامًا) بُنيت إحدى النسخ الحديثة من "التخدير المتوازن" (التسكين المهدئ، التسكين الأتاراني). في جوهرها، تختلف هذه الطريقة عن التسكين العصبي الليبتان فقط في استبدال مضادات الذهان بمضادات القلق. ومع ذلك، فهي توفر ميزةً معينةً ليس فقط من حيث السلامة، بل تتميز أيضًا بعدد من الخصائص المفيدة الإضافية: انخفاض خطر انخفاض ضغط الدم (لا توجد تأثيرات محيطية لمستقبلات ألفا الأدرينالية). مع ذلك، لا يمكن بناء تخدير جراحي كامل على أساس سيبازون (وكذلك دروبيريدول): فخصائصه المنومة غير كافية. كما أن فينازيبام غير مناسب لهذا الغرض أيضًا.

يُعتبر روهيبنول (فلونيترازيبام) أحد أكثر الأدوية الواعدة في توجيه المصاب خلال جميع مراحل الرعاية الطبية، بما في ذلك الجراحة الطارئة، إذ يتمتع بالخصائص اللازمة لذلك. ومع ذلك، تتميز المواد الثلاثة - سيبازون، وفينازيبام، وروهيبنول - بمدة تأثير طويلة (T0.5 من 19 إلى 60 ساعة)، مما يجعل تأثيرها غير قابل للسيطرة، ويمثل التخلص من الاكتئاب الزائد أو المتبقي بعد التخدير صعوبات كبيرة. لا يُخفف الاكتئاب الناجم عن البنزوديازيبينات بشكل محدد وجزئي إلا من خلال مضادات الأدينوزين (الثيوفيلين أو اليوفيلين). في السنوات الأخيرة، تم الحصول على مضاد بنزوديازيبين محدد (أنيكسات أو فلومازينيل) - وهو مشتق إيميدازول من البنزوديازيبين - واختباره بنجاح في العيادة. هذا الدواء منخفض السمية، وفعال، ويُزيل جميع آثار البنزوديازيبينات لمدة تتراوح بين 3 و5 ساعات. وبالتالي، يُمكن اعتبار مشكلة إيقاف التأثير النفسي الاكتئابي المفرط للبنزوديازيبينات مُحَلّةً جذريًا.

النشاط المقارن للديازيبام (سيبازون) والروهيبنول (وفقًا لبيرجمان هـ، 1978)

التأثيرات	ديازيبام	روهيبنول
مسكنات الألم	-	-
تعزيز المسكنات	+	++++
تأثير مهدئ	+	+++
منوم (تأثير مخدر عام)	-	-ن-
فقدان الذاكرة	+	++
تأثير مضاد للاختلاج	+	+++

التأثير النفسي المهدئ المعتدل لأدوية هذه المجموعة، غير المصحوب باضطرابات هيموديناميكية إضافية، بل على العكس، يحميها من التأثيرات المركزية السلبية، ويمكن أن يكون مفيدًا في حالات الصدمة القلبية، وفي حالات الهياج الناتج عن الإصابات الميكانيكية والحروق. من عيوب السيبازون والفينازيبام والروهيبنول عدم ذوبانها في الماء. استخدام محاليل البروبيلين جليكول مصحوب بتهيج الأنسجة، وقد يسبب التهاب الوريد (3-5%). وقد تم إثبات إمكانية الحصول على بنزوديازيبينات قابلة للذوبان في الماء وخالية من الخصائص المهيجة باستخدام الميدازولام كمثال، مما فتح المجال لمزيد من الأبحاث.

وهكذا، بفضل آلية عملها ومجموع خصائصها الدوائية، تُلبي مشتقات البنزوديازيبين اليوم، على نحوٍ أفضل من غيرها من عوامل الحماية من الإجهاد، متطلبات العيادات كعنصرٍ أساسي للوقاية من الصدمات المعقدة في مرحلة ما قبل دخول المستشفى، وفي العلاج المبكر في وحدة العناية المركزة، وكذلك كعنصرٍ من عناصر التخدير المتوازن أثناء التدخلات الجراحية الطارئة. إن اكتشاف ترياقٍ خاص للبنزوديازيبينات يجعل استخدامها أكثر أمانًا.

هناك نهج آخر للوقاية من الصدمة وعلاجها باستخدام العوامل العصبية، وهو استخدام منبهات مباشرة لمستقبلات GABA (أوكسي بيوتيرات الصوديوم، فينيبوت، بانتوغاما، إلخ). فعلى عكس GABA نفسه، تخترق هذه المنبهات الحاجز الدموي الدماغي (BBB) جيدًا، وتُنتج التركيزات اللازمة في الدماغ. وعلى عكس البنزوديازيبينات، لا تُسبب "تنشيطًا انتقائيًا" لمستقبلات GABA عند الحاجة الفسيولوجية، بل تنشيطًا واسع النطاق يتناسب مع الجرعة، مُستبدلةً الوسيط الطبيعي. وهذا يُعطي تدرجًا مختلفًا للتأثير النفسي المُهدئ من التهدئة إلى التخدير؛ إذ يتجلى التأثير الواقي من التوتر على خلفية التهدئة، وهو أقل انتقائية مما هو عليه عند استخدام البنزوديازيبينات.

دُرِسَ التأثير المضاد للصدمة لأوكسيبوتيرات الصوديوم بشكل أفضل من غيره في التجارب والدراسات السريرية. ويتجلى هذا التأثير بوضوح في الجرعات المخدرة الأصغر وما شابهها. وفي هذه الجرعات، يُظهر الدواء أيضًا تأثيرًا واضحًا مضادًا لنقص الأكسجين، وذلك بفضل تكوين زوج أكسدة واختزال في الخلايا نتيجةً للتحويل الجزئي لأوكسيبوتيرات إلى شبه ألدهيد حمض السكسينيك. تُسهم خصائص أوكسيبوتيرات المضادة لنقص الأكسجين بشكل ملحوظ في التأثير المضاد للصدمة. وبشكل عام، لا يتميز التأثير الواقي من الإجهاد لأوكسيبوتيرات الصوديوم بنفس انتقائية تأثير البنزوديازيبينات، وترتبط خصائصه المضادة للصدمة ونقص الأكسجين ارتباطًا وثيقًا بالخصائص المهدئة والمنومة بشكل عام.

[ 4 ]، [ 5 ]