الجلوكوكوكورتيكويد

في الممارسة السريرية، تُستخدم الجلوكوكورتيكويدات الطبيعية - الكورتيزون والهيدروكورتيزون ومشتقاتهما الاصطناعية وشبه الاصطناعية. وتنقسم الجلوكوكورتيكويدات، حسب وجود أيونات الفلور أو الكلور في تركيب الدواء، إلى مركبات غير هالوجينية (بريدنيزون، بريدنيزولون، ميثيل بريدنيزولون) ومركبات هالوجينية (تريامسينولون، ديكساميثازون، وبيتاميثازون).

للجلوكوكورتيكويدات الطبيعية نشاط معدني، وإن كان أضعف من نشاطها المعدني الحقيقي. كما أن للجلوكوكورتيكويدات شبه الاصطناعية غير المهلجنة تأثيرات معدنية، وتكون شدتها أقل من تأثيرات الجلوكوكورتيكويدات الطبيعية. أما الأدوية المهلجنة، فلا تكاد تمتلك أي نشاط معدني.

أدت التغييرات المُستهدفة في بنية الجلوكوكورتيكويدات الطبيعية إلى زيادة نشاط الجلوكوكورتيكويد وانخفاض نشاط المعدنيالوكورتيكويد. حاليًا، تتميز الميتازونات الهالوجينية (بيكلوميثازون، ديكساميثازون، موميتازون) بأقوى نشاط جلوكوكورتيكويد. يُحسّن دمج الجلوكوكورتيكويدات مع مختلف الإسترات (السكسينات والفوسفات) من قابلية الدواء للذوبان والقدرة على إعطائه عن طريق الحقن. يتحقق تأثير الإيداع باستخدام معلق بلورات غير قابلة للذوبان في الماء. تتميز هذه الجلوكوكورتيكويدات بانخفاض امتصاصها، وهي مناسبة للاستخدام الموضعي.

في ممارسات التخدير والإنعاش، يتم استخدام الجلوكوكورتيكويدات القابلة للذوبان في الماء للإعطاء عن طريق الوريد.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

الجلوكوكورتيكويدات: مكانها في العلاج

في العلاج الدوائي الديناميكي (مقارنةً بالعلاج التعويضي)، يُفضّل استخدام أدوية ذات نشاط معدني منخفض. تختلف الجلوكوكورتيكويدات المستخدمة في الممارسة السريرية في قوة تأثيراتها العلاجية الرئيسية، وحركيتها الدوائية، وطيف آثارها الجانبية، والتي يجب مراعاتها عند وصفها.

يتم استخدام الجلوكوكورتيكويدات في ممارسات التخدير والإنعاش في الحالات التالية: انخفاض ضغط الدم أثناء النزيف الشديد وتكراره؛ انخفاض ضغط الدم أثناء الفشل القلبي الوعائي الحاد؛

• صادمة، نزفية
• صدمة سامة معدية؛
• رد فعل تحسسي أو تأقي (وذمة كوينك، الشرى الحاد، الحالة الربو، ردود الفعل التحسسية السامة الحادة، وما إلى ذلك)؛
• التفاعلات التحسسية تجاه المسكنات المخدرة أو الأدوية الدوائية الأخرى؛
• قصور الغدة الكظرية الحاد.

في حالات الطوارئ، كالصدمة، والحساسية، والتسمم، تُعطى الجلوكوكورتيكويدات وريديًا. يمكن إعطاء الجرعة مرة واحدة أو بشكل متكرر على مدار عدة أيام.

إنَّ الاستطباب الرئيسي لاستخدام الجلوكوكورتيكويدات أثناء التخدير وفي الفترة المُبكرة بعد الجراحة هو انخفاض ضغط الدم الانقباضي إلى أقل من 80 ملم زئبق، وهو ما يُمكن مُلاحظته في العديد من الحالات المرضية. يُتيح إعطاء الجلوكوكورتيكويدات عن طريق الوريد أثناء بدء التخدير والحفاظ عليه استقرارًا سريعًا لديناميكية الدم في سياق العلاج المُعقد خلال 10 دقائق من لحظة إعطاء الجرعة الأولى.

عادةً ما تُستخدم الجلوكوكورتيكويدات أثناء الجراحة بجرعات متنوعة: من 20 إلى 100 ملغ عند تحويلها إلى جرعات بريدنيزولون. في الوقت نفسه، تصل فعالية استخدامها في العلاج المركب إلى 96%. في حالات قليلة فقط، تكون الأدوية غير فعالة. غالبًا ما يُلاحظ غياب التأثير الديناميكي الدموي لدى المرضى الذين يعانون من انخفاض ضغط الدم استجابةً لإدخال مخدر موضعي (مثل التريميكائين). لم يُلاحظ أي تأثير للجرعات المفردة من الجلوكوكورتيكويدات لدى المرضى الذين يعانون من تسمم حاد إذا استمر مصدره، وكذلك في حالات نادرة من مقاومة الجسم الأولية للأدوية.

في اضطرابات الدورة الدموية الشديدة، يتحقق التأثير العلاجي للجلوكوكورتيكويدات من خلال زيادة تروية الأنسجة، وزيادة التدفق الوريدي، وتطبيع المقاومة الطرفية والحجم الوريدي، وتثبيت الأغشية الخلوية والليزوزومية، وغيرها من التأثيرات. على الرغم من الاستخدام التقليدي للجلوكوكورتيكويدات في أنواع مختلفة من الصدمات، إلا أن فعاليتها في هذه الحالات لا تزال غير مثبتة. ويعود ذلك إلى صعوبة مراعاة جميع العوامل التي تُسبب حدوث الصدمة وتؤثر على فعالية العلاج. يجب استخدام الجلوكوكورتيكويدات في هذه الحالات بالتزامن مع كامل مجموعة الأدوية العلاجية الموصوفة لعلاج المضاعفات.

تُستخدم الجلوكوكورتيكويدات على نطاق واسع في علاج ردود الفعل التحسسية التي تحدث أثناء التخدير الداعم للتدخلات الجراحية. في حالات الحساسية الشديدة، يكون للإعطاء الوريدي لجرعات كافية من الجلوكوكورتيكويدات تأثير مثبط. يتأخر بدء مفعول الجلوكوكورتيكويدات في أمراض الحساسية. على سبيل المثال، تظهر التأثيرات البيولوجية الرئيسية للهيدروكورتيزون بعد ساعتين إلى ثماني ساعات فقط من تناوله. لذلك، يحتاج المرضى الذين يعانون من ردود فعل تحسسية شديدة إلى إعطاء الأدرينالين فورًا لتجنب التشنج القصبي.

للجلوكوكورتيكويدات تأثير واضح في قصور الغدة الكظرية الذي يحدث قبل التدخلات الجراحية وأثناءها. ويُستخدم الهيدروكورتيزون والكورتيزون والبريدنيزولون كعلاج بديل.

يتم استخدام الإعطاء قصير المدى لـ GCS طويل المفعول للوقاية من متلازمة الضائقة التنفسية عند الأطفال الخدج، مما يقلل من خطر الوفاة والمضاعفات الناجمة عن هذه الحالة بنسبة 40-50%.

آلية العمل والتأثيرات الدوائية

الجلوكوكورتيكويدات هي عوامل هرمونية، يتمثل تأثيرها الرئيسي في البنية النووية للخلية، ويتمثل في تنظيم التعبير عن جينات معينة. تتفاعل الجلوكوكورتيكويدات مع مستقبلات بروتينية محددة للخلايا المستهدفة في سيتوبلازم الخلية (المستقبلات السيتوبلازمية). ينتقل مركب الهرمون-المستقبل الناتج إلى النواة، حيث يرتبط بالجزيئات المشاركة في التنشيط والعنصر الحساس للجينات. نتيجةً لذلك، تُنشَّط عمليات نسخ الجينات في الخلايا (تأثير جينومي)، ونتيجةً لذلك، يزداد معدل تكوين البروتينات ذات التأثير المضاد للالتهابات: ليبوكورتين-1 (أنيكسين-1)، إنترلوكين-10، مضاد مستقبلات إنترلوكين-1، مثبط العامل النووي CARR، إندوببتيداز محايد، وغيرها. لا يظهر تأثير الهرمونات الستيرويدية فورًا، بل بعد فترة زمنية معينة (عدة ساعات)، وهو أمر ضروري للتعبير الجيني والتخليق اللاحق لبروتين معين. ومع ذلك، فإن العديد من تأثيرات الجلوكوكورتيكويدات تحدث بسرعة كافية بحيث لا يمكن تفسيرها إلا من خلال تحفيز النسخ الجيني ومن المرجح أن تكون بسبب التأثيرات خارج الجينوم للجلوكوكورتيكويدات.

يتكون التأثير الخارجي للجلوكوكورتيكويدات من التفاعل مع عوامل النسخ والبروتينات المثبطة. تُنظّم هذه الأخيرة العديد من الجينات المشاركة في الاستجابة المناعية والالتهاب، بما في ذلك جينات السيتوكين (IL-1-6، IL-8، IL-11، IL-13، IL-16-18، عامل نخر الورم أ (TNF-a)، عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبلعمية، الإيوتاكسين، بروتين التهاب البلاعم، بروتين الانجذاب الكيميائي للخلايا الوحيدة، وغيرها)، بالإضافة إلى مستقبلاتها، وجزيئات الالتصاق، والبروتينات، وغيرها. ينتج عن هذا التفاعل تثبيط نسخ الجينات المسببة للالتهابات والجينات المعدّلة للمناعة.

تأثير مضاد للالتهابات، ومضاد للحساسية، ومثبط للمناعة. تعمل الجلوكوكورتيكويدات على تثبيط إنتاج العديد من العوامل الأساسية لبدء وتطور الاستجابة الالتهابية، وبالتالي تثبيط ردود الفعل المفرطة في الجسم. يستهدف تأثير الجلوكوكورتيكويدات المشاركين الرئيسيين في الاستجابة الالتهابية: وسطاء الالتهاب، والمكونات الوعائية والخلوية للالتهاب. تقلل الجلوكوكورتيكويدات من إنتاج البروستانويدات والليوكوترينات، مما يثبط تخليق الليبوكورتين، الذي يثبط إنزيم فوسفوليباز A2، بالإضافة إلى التعبير عن جين COX-2. بفضل تأثيرها على إنتاج الوسطاء المحفزة والمضادة للالتهابات، تعمل الجلوكوكورتيكويدات على تثبيت الأغشية الليزوزومية، وتقليل نفاذية الشعيرات الدموية، مما يفسر تأثيرها الواضح على المرحلة الإفرازية للالتهاب. يحد تثبيت الأغشية الليزوزومية من إطلاق مختلف الإنزيمات المحللة للبروتين خارج الليزوزومات، ويمنع العمليات التدميرية في الأنسجة. ينخفض تراكم كريات الدم البيضاء في منطقة الالتهاب، وينخفض نشاط الخلايا البلعمية والأرومات الليفية. من خلال تثبيط تكاثر الأرومات الليفية ونشاطها المرتبط بتكوين الكولاجين وعمليات التصلب بشكل عام، تستطيع الجلوكوكورتيكويدات تثبيط المرحلة التكاثرية للالتهاب. يؤدي تثبيط نضج الخلايا القاعدية تحت تأثير الجلوكوكورتيكويدات إلى انخفاض في تكوين وسطاء الحساسية المباشرة. وبالتالي، تستطيع الجلوكوكورتيكويدات تثبيط المظاهر المبكرة والمتأخرة للتفاعل الالتهابي، وتثبيط تفاعلات التكاثر في الالتهاب المزمن.

التأثير المضاد للالتهابات للجلوكوكورتيكويدات غير محدد، ويتطور استجابةً لأي مُحفزات ضارة: فيزيائية، كيميائية، بكتيرية، أو مرضية مناعية، مثل فرط الحساسية أو ردود الفعل المناعية الذاتية. إن الطبيعة غير المحددة للتأثير المضاد للالتهابات لـ GCS تجعله مناسبًا للتأثير على العديد من العمليات المرضية. على الرغم من أن تأثير GCS لا يؤثر على الأسباب الكامنة وراء المرض الالتهابي ولا يشفيه أبدًا، إلا أن كبح المظاهر السريرية للالتهاب له أهمية سريرية بالغة.

من المستحيل رسم خط واضح بين الآليات التي توفر التأثيرات المضادة للالتهابات والمثبطة للمناعة لـ GCS، حيث تلعب العديد من العوامل، بما في ذلك السيتوكينات، دورًا مهمًا في تطور كلتا العمليتين المرضيتين.

يؤدي اختلال إنتاج السيتوكينات التنظيمية والمؤثرة، وكذلك التعبير عن الجزيئات التي تضمن تفاعل الخلايا المناعية الكفؤة، إلى اختلال تنظيم الاستجابة المناعية، وبالتالي إلى عدم اكتمالها أو تثبيطها تمامًا. ومن خلال تثبيط إنتاج السيتوكينات التي تنظم مراحل مختلفة من الاستجابة المناعية، تعمل الجلوكوكورتيكويدات بفعالية متساوية على تثبيط الاستجابة المناعية في أي مرحلة من مراحل تطورها.

للجلوكوكورتيكويدات أهمية سريرية بالغة في علاج الأمراض الناتجة عن تفاعلات مناعية غير مرغوب فيها. تشمل هذه الأمراض الحالات التي تنتج غالبًا عن المناعة الخلطية (مثل الشرى) والحالات التي تُسببها آليات المناعة الخلوية (مثل رفض الزرع). يحدث تثبيط إنتاج الأجسام المضادة فقط مع جرعات عالية جدًا من الجلوكوكورتيكويدات. ولا يُلاحظ هذا التأثير إلا بعد أسبوع من العلاج.

الآلية الثانية التي تفسر التأثير المثبط للمناعة للجلوكوكورتيكويدات هي زيادة إنتاج النوكليازات الداخلية في الخلايا. يُعد تنشيط النوكليازات الداخلية الحدث الرئيسي في المراحل المتأخرة من موت الخلايا المبرمج، أو موت الخلايا الفسيولوجي المبرمج. وبالتالي، فإن النتيجة المباشرة لعمل الجلوكوكورتيكويد هي موت عدد كبير من الخلايا، وخاصة الكريات البيضاء. يؤثر موت الخلايا المبرمج المُستحث بالجلوكوكورتيكويد على الخلايا الليمفاوية، والوحيدات، والأساسات، والحمضات، والخلايا البدينة. سريريًا، يتجلى التأثير المُستحث للجلوكوكورتيكويدات في أنواع مُقابلة من قلة الكريات. أما تأثير الجلوكوكورتيكويدات على العدلات فهو معاكس، أي أنه تحت تأثير هذه الأدوية، يتم تثبيط موت العدلات المبرمج، وتزداد مدة دورانها، وهو أحد أسباب قلة العدلات. ومع ذلك، تُسبب الجلوكوكورتيكويدات انخفاضًا حادًا في النشاط الوظيفي للعدلات. على سبيل المثال، تحت تأثير GCS، تفقد الخلايا المتعادلة القدرة على مغادرة مجرى الدم (تثبيط الهجرة) والتغلغل في بؤر الالتهاب.

بسبب تفاعلها المباشر مع الحمض النووي (DNA)، تُحفّز الستيرويدات أو تُثبّط تخليق الإنزيمات التي تُشارك في تنظيم عملية الأيض، وهو السبب الرئيسي للآثار الجانبية لمُثبّطات الجلوكوكورتيكويد. لا تظهر مُعظم الآثار الجانبية الأيضية فورًا، بل تظهر فقط مع العلاج طويل الأمد بمُثبّطات الجلوكوكورتيكويد.

استقلاب الكربوهيدرات

من أهم تأثيرات الجلوكوكورتيكويدات تأثيرها المحفز على تكوين الجلوكوز. تُسبب الجلوكوكورتيكويدات زيادة في تكوين الجليكوجين وإنتاج الجلوكوز في الكبد، وتُثبط عمل الأنسولين، وتُقلل من نفاذية الأغشية للجلوكوز في الأنسجة الطرفية. نتيجةً لذلك، قد يُصاب الشخص بفرط سكر الدم وبيلة سكرية.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

استقلاب البروتين

تُقلل الجلوكوكورتيكويدات من تخليق البروتين وتزيد من تحلله، مما يتجلى في اختلال توازن النيتروجين. ويظهر هذا التأثير بشكل خاص في أنسجة العضلات والجلد والعظام. ومن أعراض اختلال توازن النيتروجين فقدان الوزن، وضعف العضلات، وضمور الجلد والعضلات، والخطوط البيضاء، والنزيف. ويُعد انخفاض تخليق البروتين أحد أسباب تأخر عمليات التجديد. أما لدى الأطفال، فيتعطل تكوين الأنسجة، بما في ذلك أنسجة العظام، ويبطئ النمو.

استقلاب الدهون

تُسبب الجلوكوكورتيكويدات إعادة توزيع الدهون. يتجلى تأثيرها على استقلاب الدهون من خلال تأثير تحلل دهني موضعي في الأطراف، بينما يُحفّز تكوين الدهون في الجذع. نتيجةً لذلك، مع الاستخدام المنتظم للأدوية، تتراكم كميات كبيرة من الدهون في الوجه، والجزء الظهري من الجسم، والكتفين، مع انخفاض في الأنسجة الدهنية في الأطراف. تزيد الجلوكوكورتيكويدات من تخليق الأحماض الدهنية والدهون الثلاثية، مما يُسبب ارتفاع كوليسترول الدم.

استقلاب الماء والملح

يؤدي تناول GCS لفترات طويلة إلى زيادة نشاطها المعدني القشري. ويزيد ذلك من إعادة امتصاص أيونات الصوديوم من الأجزاء البعيدة من الأنابيب الكلوية، ويزيد من إفراز أيونات البوتاسيوم عبرها. ويؤدي احتباس أيونات الصوديوم في الجسم إلى زيادة تدريجية في حجم الخلايا القاعدية (BCC) وارتفاع ضغط الدم. وتكون تأثيرات GCS المعدنية القشرية أكثر وضوحًا في GCS الطبيعية - الكورتيزون والهيدروكورتيزون - وبدرجة أقل في GCS شبه الاصطناعية.

تميل الجلوكوكورتيكويدات إلى إحداث خلل في توازن الكالسيوم في الجسم، مما يقلل امتصاص الكالسيوم من الجهاز الهضمي ويزيد من إفرازه عن طريق الكلى، مما قد يؤدي إلى نقص كالسيوم الدم وفرط كالسيوم البول. مع الاستخدام طويل الأمد، تؤدي اضطرابات أيض الكالسيوم، إلى جانب تحلل مصفوفة البروتين، إلى الإصابة بهشاشة العظام.

العناصر المكونة للدم

تُقلل الجلوكوكورتيكويدات عدد الحمضات والوحيدات واللمفاويات في الدم. وفي الوقت نفسه، يزداد محتوى كريات الدم الحمراء والشبكيات والعدلات والصفائح الدموية. تُلاحظ معظم هذه التغيرات بعد تناول جرعة واحدة من جلوكوكورتيكويد، ويصل مفعولها إلى ذروته بعد 4-6 ساعات. وتعود الحالة الأولية إلى طبيعتها بعد 24 ساعة. مع العلاج طويل الأمد بجلوكوكورتيكويد، تستمر تغيرات صورة الدم لمدة تتراوح بين أسبوع وأربعة أسابيع.

وفقًا لمبدأ التغذية الراجعة، تُسبب الجلوكوكورتيكويدات تأثيرًا مُثبطًا على الجهاز الوطائي النخامي الكظري (HPAS)، مما يُؤدي إلى انخفاض إنتاج هرمون ACTH. قد يُظهر قصور قشرة الكظر الناتج عن ذلك نفسه عند التوقف المفاجئ عن استخدام الجلوكوكورتيكويدات. يزداد خطر الإصابة بقصور الغدة الكظرية بشكل ملحوظ مع الاستخدام المنتظم للجلوكوكورتيكويدات لأكثر من أسبوعين.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

تأثير مضاد للتوتر

الجلوكوكورتيكويدات هي هرمونات تكيفية تزيد من مقاومة الجسم للإجهاد. في ظل الإجهاد الشديد، يزداد إنتاج الكورتيزول بشكل ملحوظ (عشرة أضعاف على الأقل). هناك أدلة على وجود صلة بين الجهاز المناعي ومحور HPA. قد تمثل هذه التفاعلات آلية واحدة على الأقل من آليات التأثير المضاد للإجهاد للجلوكوكوكورتيكويدات. وقد ثبت أن وظيفة محور HPA تُنظمها العديد من السيتوكينات (IL-1، -2، -6، عامل نخر الورم TNF-a). جميعها لها تأثير محفز. وللعديد منها مجموعة واسعة من التأثيرات. على سبيل المثال، يحفز IL-1 إطلاق هرمون تحرير الكورتيكوتروبين بواسطة الخلايا العصبية تحت المهادية، ويؤثر بشكل مباشر على الغدة النخامية (يزيد من إطلاق ACTH) والغدد الكظرية (يزيد من إطلاق الجلوكوكورتيكويدات). في الوقت نفسه، تستطيع الجلوكوكورتيكويدات تثبيط العديد من روابط الجهاز المناعي، مثل إنتاج السيتوكينات. وبالتالي، يتواصل محور HPA والجهاز المناعي في اتجاهين أثناء التوتر، ومن المرجح أن تكون هذه التفاعلات مهمة في الحفاظ على التوازن الداخلي وحماية الجسم من العواقب التي قد تهدد الحياة نتيجةً لاستجابة التهابية واسعة النطاق.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]

العمل المسموح به

يمكن للكورتيكوستيرويدات أن تؤثر على عمل الهرمونات الأخرى، مما يعزز تأثيرها بشكل كبير. يُسمى هذا التأثير للكورتيكوستيرويدات على الهرمونات التنظيمية الأخرى "المتساهل"، ويعكس التغيرات في تخليق البروتين التي يسببها نظام GCS، والتي تُغير استجابة الأنسجة لمحفزات معينة.

وبالتالي، تُعزز الجرعات الصغيرة من الجلوكوكورتيكويدات بشكل ملحوظ التأثير التحللي للكاتيكولامينات. كما تزيد الجلوكوكورتيكويدات من حساسية مستقبلات الأدرينالية للكاتيكولامينات، وتُعزز التأثير الرافع للأنجيوتنسين 2. ويُعتقد أن الجلوكوكورتيكويدات تُؤثر على الجهاز القلبي الوعائي، مما يُعيد توتر الأوعية الدموية إلى طبيعته، ويزيد من انقباض عضلة القلب، وينخفض نفاذية الشعيرات الدموية. على العكس من ذلك، يتميز نقص إنتاج الجلوكوكورتيكويدات الطبيعية بانخفاض SV، وتمدد الشرايين، وضعف الاستجابة للأدرينالين.

وقد تبين أن الجلوكوكورتيكويدات تعمل على تعزيز التأثير الموسع للشعب الهوائية للكاتيكولامينات، واستعادة حساسية مستقبلات بيتا الأدرينالية لها، وهو ما يرتبط بزيادة التخليق الحيوي لمستقبلات الأدرينالية في جدار الأوعية الدموية.

الحركية الدوائية

الجلوكوكورتيكويدات هي جزيئات صغيرة محبة للدهون، تخترق بسهولة الحواجز الخلوية بالانتشار البسيط. عند تناولها عن طريق الفم، تُمتص الجلوكوكورتيكويدات جيدًا من الجزء العلوي من الصائم. يصل تركيزها الأقصى في الدم إلى 0.5-1.5 ساعة. يعتمد معدل ظهور تأثيرات الجلوكوكورتيكويدات ومدة مفعولها على شكل الجرعة، وذوبانها، ومعدل استقلابها.

تُنتج الجلوكوكورتيكويدات بأشكال جرعات متعددة. تُحدد خصائص أشكال الحقن بخصائص الجلوكوكورتيكويد نفسه والإستر المرتبط به. السكسينات والهيمي سكسينات والفوسفات قابلة للذوبان في الماء ولها تأثير سريع ولكنه قصير المدى نسبيًا. يمكن إعطاؤها عضليًا ووريديًا. الأسيتات والأسيتونيدات عبارة عن معلقات بلورية دقيقة، وهي غير قابلة للذوبان في الماء ويتم امتصاصها ببطء على مدار عدة ساعات. الإسترات غير القابلة للذوبان في الماء مخصصة للإعطاء في تجويف المفصل وأكياسه. يصل تأثيرها إلى ذروته بعد 4-8 أيام ويستمر حتى 4 أسابيع.

في الدم، تُشكّل الجلوكوكورتيكويدات مُركّبات مع بروتينات البلازما - الألبومينات والترانسكورتين. إذا كانت الجلوكوكورتيكويدات الطبيعية ترتبط بالترانسكورتين بنسبة 90%، وبالألبومين بنسبة 10%، فإن الجلوكوكورتيكويدات الاصطناعية، باستثناء بريدنيزولون، ترتبط بشكل رئيسي بالألبومين (حوالي 60%)، ويدور حوالي 40% منها بشكل حر. تُترسب الجلوكوكورتيكويدات الحرة بواسطة كريات الدم الحمراء والبيضاء بنسبة 25-35%.

الجلوكوكورتيكويدات غير المرتبطة بالبروتينات هي وحدها النشطة بيولوجيًا. فهي تمر بسهولة عبر الأغشية المخاطية والحواجز الهستولوجية الدموية، بما في ذلك الحاجز الدموي الدماغي والحاجز المشيمي، وتُطرح بسرعة من البلازما.

يحدث أيض الجلوكوكورتيكويد بشكل رئيسي في الكبد، وجزئيًا في الكلى وأنسجة أخرى. في الكبد، تُهدرج الجلوكوكورتيكويدات وتُقترن بالغلوكورونيد أو الكبريتات. تكتسب الستيرويدات الطبيعية، الكورتيزون والبريدنيزون، نشاطًا دوائيًا فقط بعد استقلابها في الكبد لتكوين الهيدروكورتيزون والبريدنيزولون، على التوالي.

يحدث استقلاب GCS الاصطناعي في الكبد عن طريق الاختزال والاقتران بشكل أبطأ مقارنةً بالستيرويدات الطبيعية. يؤدي إدخال أيونات الهالوجين من الفلور أو الكلور في بنية GCS إلى إبطاء استقلاب الأدوية وإطالة فترة تأثيرها النصفي (T1/2). ونتيجةً لذلك، يدوم تأثير GCS المفلور لفترة أطول، ولكنه في الوقت نفسه يُضعف وظيفة قشرة الغدة الكظرية بشكل أكبر.

تُطرح الجلوكوكورتيكويدات من الجسم عن طريق الكلى عبر الترشيح الكبيبي على شكل نواتج أيضية غير نشطة. يُعاد امتصاص معظم الجلوكوكورتيكويدات (85%) في الأنابيب الكلوية، ويُطرح حوالي 15% فقط منها من الجسم. في حالة الفشل الكلوي، لا تُعدّل الجرعة.

موانع الاستعمال

موانع الاستعمال النسبية هي حالات تُعدّ جزءًا من مجموعة الآثار الجانبية لعلاج الجلوكوكورتيكويد نفسه. لا توجد موانع مطلقة إذا كانت الفائدة المتوقعة من العلاج بالجلوكوكورتيكويد تفوق زيادة خطر حدوث مضاعفات. ينطبق هذا بشكل أساسي على حالات الطوارئ والاستخدام قصير الأمد للجلوكوكورتيكويد. تُؤخذ موانع الاستعمال النسبية في الاعتبار فقط عند التخطيط للعلاج طويل الأمد. وتشمل:

• داء السكري غير المعوض؛
• الأعراض الإنتاجية في الأمراض العقلية؛ وقرحة المعدة وقرحة الاثني عشر في المرحلة الحادة؛ وهشاشة العظام الشديدة؛
• ارتفاع ضغط الدم الشرياني الشديد، وقصور القلب الشديد؛
• الشكل النشط من مرض السل والزهري والفطريات الجهازية وآفات الجلد الفطرية؛
• العدوى الفيروسية الحادة؛
• الأمراض البكتيرية الشديدة؛ والزرق الأولي؛
• الحمل.

[ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]

التحمل والآثار الجانبية

بشكل عام، تُتحمل الجلوكوكورتيكويدات جيدًا. يعتمد احتمال حدوث الآثار الجانبية بشكل كبير على مدة العلاج والجرعة الموصوفة. تزداد احتمالية حدوثها مع الاستخدام طويل الأمد (أكثر من أسبوعين) للجلوكوكوكورتيكويدات، وخاصةً بجرعات عالية. ومع ذلك، حتى الجرعات العالية جدًا من الجلوكوكورتيكويدات، عند وصفها لمدة تتراوح بين 1 و5 أيام، لا تُسبب آثارًا جانبية. ويرجع ذلك إلى أن جزءًا كبيرًا من الآثار الجانبية للجلوكوكوكورتيكويدات ناتج عن اضطرابات أيضية ويتطلب وقتًا أطول للظهور. كما يُعتبر العلاج البديل آمنًا، حيث تُستخدم جرعات منخفضة جدًا من الجلوكوكورتيكويدات للعلاج، والتي لا تُثبط وظيفة الغدد الكظرية ولا تُسبب آثارًا جانبية أخرى مرتبطة بزيادة الجلوكوكورتيكويدات الخارجية.

لا يُصاحب التوقف المفاجئ للعلاج بالجلوكوكورتيكويد قصير الأمد (٧-١٠ أيام) حدوث قصور كظري حاد، على الرغم من استمرار حدوث بعض التثبيط في تخليق الكورتيزون. يتطلب العلاج بالجلوكوكورتيكويد لفترة أطول (أكثر من ١٠-١٤ يومًا) إيقافًا تدريجيًا للدواء.

وفقا لتوقيت وتكرار التطور، يمكن تقسيم الآثار الجانبية للكورتيكوستيرويدات إلى:

• من سمات المراحل الأولية من العلاج والتي لا مفر منها بشكل أساسي:
  • أرق؛
  • عدم الاستقرار العاطفي؛
  • زيادة الشهية و/أو زيادة الوزن؛
• متأخرة وتتطور تدريجيًا (ربما بسبب التراكم):
  • هشاشة العظام؛
  • إعتام عدسة العين؛
  • تأخر النمو؛
  • مرض الكبد الدهني؛
• نادرة وغير متوقعة:
  • ذهان؛
  • ارتفاع ضغط الدم الحميد داخل الجمجمة؛
  • الجلوكوما؛
  • تضخم الغدد اللمفاوية فوق الجافية؛
  • التهاب البنكرياس.
  • وفقا لظروف التطوير، يمكن التمييز بين ما يلي:
• نموذجي في المرضى الذين لديهم عوامل خطر أو تأثيرات سامة لأدوية أخرى:
  • ارتفاع ضغط الدم الشرياني؛
  • ارتفاع سكر الدم (حتى تطور مرض السكري)؛
  • تقرحات في المعدة والاثني عشر؛
  • حَبُّ الشّبَاب؛
• من المتوقع مع الجرعات العالية والتطور على مدى فترة طويلة من الزمن:
  • مظهر "كوشينغويد"؛
  • تثبيط المحور تحت المهاد - الغدة النخامية - الغدة الكظرية؛
  • القابلية للإصابة بالأمراض المعدية؛
  • نخر العظم؛
  • اعتلال عضلي؛
  • ضعف التئام الجروح.

عند تناولها يوميًا لفترة طويلة، تُسبب نظائر الجلوكوكورتيكويد الاصطناعية ذات T1/2 طويلة آثارًا جانبية أكثر من الأدوية ذات T1/2 قصيرة أو متوسطة. قد يؤدي التوقف المفاجئ عن العلاج بعد العلاج طويل الأمد إلى قصور كظري حاد نتيجةً لتثبيط قدرة قشرة الغدة الكظرية على تخليق الكورتيكوستيرويدات. قد يستغرق الاستعادة الكاملة لوظيفة الغدة الكظرية من شهرين إلى سنة ونصف.

توجد تقارير متفرقة في الأدبيات الطبية تشير إلى احتمالية حدوث ردود فعل تحسسية عند تناول الجلوكوكورتيكويدات. قد تكون هذه التفاعلات ناجمة عن مكونات أشكال جرعات الأدوية الستيرويدية، أو عن تفاعلات محتملة مع أدوية دوائية أخرى.

تفاعل

يمكن أن تتفاعل الجلوكوكورتيكويدات مع العديد من الأدوية. في الغالبية العظمى من الحالات، لا تكون هذه التفاعلات ذات أهمية سريرية إلا خلال العلاج طويل الأمد بالجلوكوكورتيكويدات.

تحذيرات

قد يتم تعزيز تأثير الجلوكوكورتيكويدات في المرضى الذين يعانون من قصور الغدة الدرقية، وتليف الكبد، ونقص ألبومين الدم، وكذلك في المرضى المسنين والمرضى المصابين بالخرف.

تخترق الجلوكوكورتيكويدات المشيمة جيدًا. المستحضرات الطبيعية وغير المفلورة آمنة بشكل عام على الجنين، ولا تسبب تطور متلازمة كوشينغ داخل الرحم أو تثبيط محور HPA.

قد تُسبب الجلوكوكورتيكويدات المُفلورة آثارًا جانبية، بما في ذلك تشوهات، عند تناولها لفترة طويلة. ينبغي للمرأة أثناء المخاض التي تتناول الجلوكوكورتيكويدات منذ سنة ونصف إلى سنتين، بالإضافة إلى ذلك، أن تتلقى هيميساكسينات الهيدروكورتيزون بجرعة 100 ملغ كل 6 ساعات للوقاية من قصور الغدة الكظرية الحاد.

أثناء الرضاعة الطبيعية، لا تُشكل الجرعات المنخفضة من الجلوكوكورتيكويدات، والتي تُعادل 5 ملغ من بريدنيزولون، أي خطر على الطفل، نظرًا لصعوبة اختراقها لحليب الأم. أما الجرعات العالية من الأدوية واستخدامها لفترات طويلة، فقد يُسبب تأخر النمو وتثبيط محور الغدة النخامية-الوطائية (HPA).

[ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]