الغلوبولين الدموي البقعي المختلط وتلف الكلى

يعتبر داء الكريوغلوبولين المختلط نوعًا خاصًا من التهاب الأوعية الدموية الصغيرة الجهازية يتميز بترسب الكريوغلوبولين في جدار الأوعية الدموية ويتجلى غالبًا في آفات جلدية على شكل بقع أرجوانية وكبيبات كلوية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

الأسباب الغلوبولين الدموي البقعي المختلط

حاليًا، يُعتبر مصطلح "وجود غلوبولينات برديّة أساسية" شرطيًا، نظرًا لأن سبب وجود غلوبولينات برديّة مختلطة واضح، وهي عدوى فيروسية. في الغالبية العظمى من الحالات، يرتبط وجود غلوبولينات برديّة بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي، ويكون دور الفيروسات الأخرى (مثل فيروس إبشتاين بار، والتهاب الكبد الوبائي أ، وباء) أقل أهمية. يتراوح معدل اكتشاف وجود غلوبولينات برديّة لدى المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي بين 34% و54%. في حالة وجود غلوبولينات برديّة مختلطة، تُكتشف علامات الإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي في الدم بنسبة 63%-76%، وفي الرواسب البرديّة بنسبة 75%-99%.

يُعتقد أن فيروس التهاب الكبد الوبائي (سي) يحفز تكاثر استنساخ محدد من الخلايا الليمفاوية البائية التي تُنتج عامل الروماتويد متعدد النسائل (IgM) أو وحيد النسيلة (IgMic). يؤدي ارتباط هذا الأخير في الدم أو في موقعه بعامل الروماتويد IgG (في عدوى التهاب الكبد الوبائي (سي)، يُظهر IgG خصائص الأجسام المضادة لفيروس التهاب الكبد الوبائي (سي)) إلى تكوين غلوبولينات البرد من النوع الثاني، والتي يصاحب ترسبها في جدار الأوعية الدموية الصغيرة، بما في ذلك الشعيرات الدموية الكبيبية، استهلاك مكونات المتممة، مما يُسبب تلفًا في جدار الأوعية الدموية وتطور الالتهاب.

تبيّن أن عامل الروماتويد أحادي النسيلة IgMic من الكريوغلوبولينات المختلطة لديه القدرة على الارتباط بالفيبرونيكتين في المصفوفة الميزانجية للكبيبات، مما يُفسر ارتفاع تأثير الكريوغلوبولينات من النوع الثاني على الكلى. يُلاحظ تلف الكلى في كلا النوعين من الكريوغلوبولينات المختلطة، ولكن في النوع الثاني - بنسبة أعلى بثلاث مرات.

على عكس النوع الثالث، حيث تكون المظاهر الكلوية غير محددة، فإن النوع الثاني مع IgMic أحادي النسيلة يتطور إلى التهاب كبيبات الكلى مع سمات مورفولوجية خاصة، مما يسمح باعتبار ذلك نوعًا منفصلاً من التهاب كبيبات الكلى - غلوبولين الدم البارد.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

طريقة تطور المرض

من الناحية الشكلية، يُعد التهاب كبيبات الكلى المُصاحب بداء الجلوبيولينات البردية أحد أشكال التهاب كبيبات الكلى الميسانجيوكابيلي، ويرتبط بشكل شبه حصري بداء الجلوبيولينات البردية المختلط من النوع الثاني، ويتميز بخصائص تُميزه عن التهاب كبيبات الكلى الميسانجيوكابيلي مجهول السبب من النوع الأول والتهاب الكلية الذئبي التكاثري المنتشر. وتشمل هذه الخصائص:

• تسلل كبير إلى الكبيبات بواسطة الكريات البيضاء، وخاصة الخلايا الوحيدة/البلعمية، مما يسبب تكاثرًا واضحًا في الشعيرات الدموية.
• وجود ما يُسمى بالخثرات "داخل التجويف" في الشعيرات الدموية الكبيبية - وهي رواسب حمضية غير متبلورة موجبة لـ PAS بأحجام متفاوتة، متاخمة للسطح الداخلي لجدار الشعيرات الدموية، وغالبًا ما تسد تجويفها تمامًا. كشفت طريقة الفلورسنت المناعي عن وجود غلوبولينات باردة مطابقة لتلك الموجودة في الدورة الدموية في تركيب هذه الرواسب داخل الشعيرات. يكشف المجهر الإلكتروني عن بنية ليفية أو أنبوبية دقيقة لهذه الرواسب، مطابقة لبنية الراسب البارد المأخوذ من المريض نفسه في المختبر.
• غشاء قاعدي كبيبيّ مزدوج الجدار نتيجةً لتداخل الخلايا الوحيدة/البلعمية بين الغشاء القاعدي الكبيبي والخلايا البطانية أو المادة الشبيهة بالغشاء حديثة التكوين. يكون الغشاء القاعدي الكبيبي مزدوج الجدار أكثر وضوحًا في التهاب كبيبات الكلى الناتج عن غلوبولين الدم البارد مقارنةً بالتهاب كبيبات الكلى الشعري المسقي، حيث ينتج عن تداخل الخلايا المسقية. يُظهر حوالي 30% من مرضى التهاب كبيبات الكلى الناتج عن غلوبولين الدم البارد سمات التهاب الأوعية الدموية في الشرايين الصغيرة والمتوسطة الحجم، والتي تتميز بنخر فيبريني وتسلل وحيدات الخلايا في جدار الوعاء. قد يحدث التهاب الأوعية الدموية الكلوي في غياب إصابة كبيبة، وغالبًا ما يرتبط بشدة فرفرية أو التهاب الأوعية الدموية في الشرايين المساريقية.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]

الأعراض الغلوبولين الدموي البقعي المختلط

تشمل أعراض داء الجلوبولينات البردية المختلطة تطور التهاب الأوعية الدموية الناتج عن داء الجلوبولينات البردية، والذي يُلاحظ لدى 50-67% من المرضى، في المتوسط بعد 15 عامًا من الإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي. غالبًا ما يظهر التهاب الأوعية الدموية الناتج عن داء الجلوبولينات البردية لدى النساء، وفي معظم الحالات في سن 40-50 عامًا. تتميز أعراض التهاب الأوعية الدموية الناتج عن داء الجلوبولينات البردية بتعدد أشكال واضح. وأكثرها شيوعًا هو ظهور بقع أرجوانية محسوسة على جلد الأطراف السفلية، مصحوبة أحيانًا بتقرحات، وألم مفصلي، ومتلازمة رينود، واعتلال الأعصاب المحيطية. كما تتميز الحالة بمتلازمة ألم البطن (التي قد تستدعي تدخلات جراحية في بعض الحالات) وتضخم الكبد والطحال. أما متلازمة شوغرن وتضخم العقد اللمفاوية، فهما أقل شيوعًا.

تلف الكلى في حالة داء الجلوبيولينات البردية المختلطة

التهاب كبيبات الكلى هو التهاب الأحشاء الأكثر شيوعًا، ويُلاحظ لدى 35-50% من المرضى المصابين بداء الجلوبيولين البردي المختلط. تظهر أعراض داء الجلوبيولين البردي المختلط وتلف الكلى عادةً بعد عدة أشهر أو سنوات من ظهور أولى علامات المرض (الفرفرية، ألم المفاصل)، ولكن في بعض المرضى، يقترن التهاب كبيبات الكلى بأعراض خارج كلوية تظهر بالفعل عند بداية داء الجلوبيولين البردي. في حالات نادرة، يسبق تطور التهاب كبيبات الكلى ظهور مظاهر أخرى لداء الجلوبيولين البردي المختلط (القناع الكلوي). تتجلى العملية الكلوية على شكل متلازمة كلوية حادة لدى حوالي ربع المرضى، ومتلازمة كلوية لدى 20%، وأكثر من 50% يعانون من متلازمة بولية معتدلة، تتجلى في بيلة بروتينية وبيلة كريات دم حمراء. في أقل من 5% من المرضى، يكتسب التهاب كبيبات الكلى منذ البداية مسارًا تقدميًا سريعًا أو يبدأ على شكل فشل كلوي حاد قليل البول. يعاني المرضى المصابون بالتهاب كبيبات الكلى المبرد بالجلوبولين من ارتفاع ضغط الدم الشرياني المبكر، وفي معظم الحالات، ارتفاع شديد في ضغط الدم، والذي يمكن أن تؤدي مضاعفاته (احتشاء عضلة القلب الحاد، والسكتة الدماغية) إلى الوفاة لدى المرضى.

يتفاوت مسار التهاب كبيبات الكلى في حالة وجود غلوبيولينات البرد المختلطة. يحقق ما يقرب من ثلث المرضى، وخاصةً في حالة وجود متلازمة التهاب كلوي حاد، هدوءًا في وظائف الكلى خلال فترة تتراوح بين عدة أيام وعدة أسابيع. في معظم الحالات، يُلاحظ مسار مستقر لالتهاب الكلى مع متلازمة بولية طفيفة ووظائف كلوية طبيعية. في 20% من المرضى، يتخذ التهاب كبيبات الكلى مسارًا موجيًا مع انتكاسات متكررة لمتلازمة التهاب الكلى الحاد، والتي تتزامن عادةً مع تفاقم التهاب الأوعية الدموية وانتكاس الأعراض خارج الكلوية. نادرًا ما يُلاحظ تطور التهاب كبيبات الكلى في حالة وجود غلوبيولينات البرد مع تطور الفشل الكلوي النهائي (10% من الحالات)، وعادةً ما يكون ذلك لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع أو تزايد مستمر في غلوبيولينات البرد في الدم. يُعتقد أن شدة تلف الكلى في التهاب الأوعية الدموية الناتج عن غلوبولينات البرد لا ترتبط عادةً بمستوى غلوبولينات البرد في الدم، ومع ذلك، في دراسة NA. Mukhina، أثبت LV Kozlovskaya ارتفاعًا في معدل الإصابة بالتهاب كبيبات الكلى سريع التطور ومتلازمة الكلى مع ارتفاع مستوى غلوبولينات البرد من النوع الثاني (أكثر من 1 ملغ/مل).

إستمارات

الكريوغلوبولينات هي غلوبولينات مناعية مصلية تتميز بخاصية الترسيب البارد القابل للعكس. وتوجد ثلاثة أنواع منها، حسب تركيبها.

• النوع الأول من الغلوبولينات الباردة هي غلوبولينات مناعية وحيدة النسيلة، تنتمي في الغالب إلى فئة IgM؛ هذا النوع من الغلوبولينات الباردة، والذي يوجد في الورم النقوي المتعدد أو مرض والدنستروم، نادرًا ما يسبب تلفًا في الكلى.
• الكريوغلوبولينات من النوعين الثاني والثالث مختلطة، إذ تتكون من غلوبولينين مناعيين على الأقل، أحدهما (IgG متعدد النسائل) يعمل كمستضد، والآخر، وهو جسم مضاد، هو غلوبولين مناعي مرتبط به (مضاد IgG)، وعادةً ما يكون من فئة IgM، وله نشاط عامل الروماتويد. يتكون تركيب الكريوغلوبولينات في النوع الثاني من IgM وحيد النسيلة (يحتوي بشكل رئيسي على نوع واحد من السلاسل الخفيفة - k)، وفي النوع الثالث من IgM متعدد النسيلة (يحتوي على سلاسل خفيفة - k وX).

يمكن أن يتطور فرط الجلوبيولين البردي المختلط من النوعين الثاني والثالث في عدد من الأمراض المعدية وأمراض المناعة الذاتية، ويُسمى في هذه الحالة فرط الجلوبيولين البردي المختلط الثانوي. حتى وقت قريب، لم يكن من الممكن في حوالي 30% من المرضى إثبات وجود صلة بين فرط الجلوبيولين البردي ومرض آخر، مما أدى إلى ظهور مصطلح "فرط الجلوبيولين البردي الأساسي". وصف م. ميلتزر فرط الجلوبيولين البردي الأساسي عام 1966 بأنه متلازمة تشمل ضعفًا عامًا، وبقعًا أرجوانية، وألمًا مفصليًا (ثالوث ميلتزر) مصحوبًا بفرط الجلوبيولين البردي من النوع الثاني.

[ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]

التشخيص الغلوبولين الدموي البقعي المختلط

التشخيص المختبري لمرض غلوبولين الدم البارد المختلط

يتضمن تشخيص داء الكريوغلوبولين المختلط الكشف عن الكريوغلوبولين في مصل الدم (مستوى الكريوكريت أعلى من 1%). غالبًا ما يُكتشف عامل الروماتويد IgM في مستويات عالية. يتميز التهاب الأوعية الدموية الناتج عن الكريوغلوبولين بانخفاض النشاط الانحلالي الكلي لمكونات المتمم CH50 وC4 وClq مع محتوى طبيعي من C3، وهو انخفاض نموذجي لالتهاب كبيبات الكلى الميسانجيوكابيلي غير الناتج عن الكريوغلوبولين.

من أهم القيم التشخيصية اكتشاف علامات التهاب الكبد الوبائي سي في مصل الدم: الأجسام المضادة لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي وحمض فيروس التهاب الكبد الوبائي سي النووي الريبوزي.

[ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

علاج او معاملة الغلوبولين الدموي البقعي المختلط

لعلاج التهاب كبيبات الكلى البارد النشط (متلازمة الكلى الحادة و/أو الكلوية مع التطور السريع للفشل الكلوي)، ينبغي وصف العلاج المثبط للمناعة (مزيج من الجلوكوكورتيكويدات والمضادات الخلوية) والبلازمافيريسيس (التبريد).

• يبدأ علاج غلوبولين الدم البارد المختلط باستخدام الجلوكوكورتيكويدات بإعطاء جرعات عالية جدًا (1 غرام من ميثيل بريدنيزولون) عن طريق الوريد لمدة 3 أيام، ثم الانتقال إلى إعطاء بريدنيزولون عن طريق الفم بجرعة 1 ملغ/كغ من وزن الجسم يوميًا لمدة 4 أسابيع، ثم تُخفَّض جرعة الدواء تدريجيًا إلى جرعة صيانة تُحافظ عليها لعدة أشهر. يُوصف سيكلوفوسفاميد بجرعة 2 ملغ/كغ من وزن الجسم يوميًا لمدة 4 أشهر على الأقل، أو كعلاج نبضي بجرعة 800-1000 ملغ عن طريق الوريد على فترات 3-4 أسابيع حتى تخف حدة متلازمات التهاب الكلية الحاد أو الكلائي. تعتمد جرعة سيكلوفوسفاميد على حالة وظائف الكلى: إذا تجاوز محتوى الكرياتينين في الدم 450 ميكرومول/لتر، تُخفَّض بنسبة 50%.
• يتم إجراء عملية فصل البلازما أو التبريد 3 مرات في الأسبوع لمدة 2-3 أسابيع فقط بالاشتراك مع العلاج المثبط للمناعة النشط، مما يساعد على تجنب تطور متلازمة الارتداد، وهو أمر ممكن بعد انتهاء الإجراءات بسبب زيادة الكريوكريت.

حاليًا، طرأ تغيير على نهج علاج التهاب الأوعية الدموية الناتج عن وجود غلوبولينات البرد في الدم، بما في ذلك التهاب كبيبات الكلى، وقد سهّل ذلك تحديد العلاقة بين وجود غلوبولينات البرد في الدم وعدوى فيروس التهاب الكبد سي. يُعتقد أن العلاج المُوجِّه للسبب لوجود غلوبولينات البرد في الدم المختلط، والذي يهدف إلى القضاء على الفيروس، سيؤدي إلى اختفاء وجود غلوبولينات البرد في الدم والمظاهر السريرية لالتهاب الأوعية الدموية الناتج عنه. لهذا الغرض، يُنصح بوصف أدوية ألفا-إنترفيرون كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع ريبافيرين. ويُفضَّل العلاج طويل الأمد (لمدة 12 شهرًا) بأدوية ألفا-إنترفيرون بجرعة 5 ملايين وحدة دولية يوميًا بالاشتراك مع ريبافيرين (1000-1200 ملغ/يوم).

وقد أظهرت عدد من الدراسات حول فعالية الأدوية المضادة للفيروسات في التهاب الأوعية الدموية البردي المرتبط بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي أنها تعمل على تحسين مسار العملية الجلدية، وتؤدي إلى القضاء على علامات فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، وانخفاض مستوى الكريوكريت وزيادة CH-50، ولكنها لا تؤثر على نشاط التهاب كبيبات الكلى ولا تمنع تطوره.

بالإضافة إلى ذلك، كان التأثير الإيجابي قصير الأمد. أدى إيقاف العلاج إلى انتكاسات في الدم الفيروسي، وصاحبه ارتفاع وتيرة تفاقم التهاب الأوعية الدموية الناتج عن غلوبولين الدم البارد خلال الأشهر الثلاثة إلى الستة التالية. في هذا الصدد، يُنصح بالعلاج المضاد للفيروسات لمرضى التهاب الكلية الناتج عن غلوبولين الدم البارد المرتبط بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي، والذين يعانون من متلازمة بولية حادة دون خلل في وظائف الكلى، أو مع ظهور علامات أولية للفشل الكلوي. أما مرضى التهاب الكلية النشط الناتج عن غلوبولين الدم البارد المرتبط بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي، والذي يتجلى بمتلازمات كلوية حادة وفشل كلوي متزايد بسرعة، فيُوصف لهم الجلوكوكورتيكويدات والأدوية المثبطة للخلايا مع فصل البلازما.

توقعات

هناك مجموعتان من المعايير التشخيصية لالتهاب كبيبات الكلى المبرد المرتبط بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي: السريرية والشكلية.

• تشمل العوامل السريرية للتشخيص غير المواتي لمرض كرياتينين الدم المختلط العمر فوق 50 عامًا، والجنس الذكري، ومزيج من عدوى التهاب الكبد الفيروسي ب والتهاب الكبد الفيروسي ج، وعلامات تكاثر الفيروس، وتليف الكبد، والبقع الجلدية المتكررة، وارتفاع ضغط الدم الشرياني، وتركيز الكرياتينين في الدم أكثر من 130 ميكرومول / لتر في بداية المرض، ونقص المكملات، ومستوى الكرياتينين أكثر من 10٪.
• ترتبط العلامات المورفولوجية لالتهاب الكلية مثل الجلطات داخل الشعيرات الدموية، والتسلل الوحيدات الشديد للكبيبات، والتهاب الأوعية الدموية الحاد في الشرايين داخل الكلى بتشخيص غير مواتٍ لمرض غلوبيولين الدم المختلط.

[ 30 ]، [ 31 ]