إكسوميسين

الإكزوميسين هو مثبط إنزيمي، وينتمي إلى فئة مضادات الهرمونات، وكذلك الأدوية المماثلة.

دواعي الإستعمال إكسوميسين

يُستخدم كعلاج مساعد في المراحل المبكرة من تطور سرطان الثدي (مع اختبار مستقبلات هرمون الاستروجين غير المحدد أو الإيجابي) لدى المرضى بعد انقطاع الطمث - لتقليل خطر النقائل المقابلة والموضعية والبعيدة.

كدواء من الخط الأول في علاج سرطان الثدي المتقدم (مع اختبار مستقبلات الهرمون الإيجابي) لدى النساء في مرحلة انقطاع الطمث المستحث أو الطبيعي.

كدواء من الخط الثاني في علاج سرطان الثدي المنتشر لدى النساء أثناء انقطاع الطمث الطبيعي أو المستحث، واللواتي أظهرن أيضًا تطورًا في المرض بعد استخدام العلاج الأحادي بمضادات الإستروجين.

كعامل من الخط الثالث لعلاج سرطان الثدي المتقدم لدى النساء بعد انقطاع الطمث واللواتي أظهرن أيضًا تطورًا في المرض بعد العلاج متعدد الهرمونات.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الافراج عن النموذج

يُنتج على شكل أقراص. تحتوي كل نفطة على ١٠ أقراص، وتحتوي العبوة على ٣ شرائط نفطة.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

الدوائية

إكسيميستان مثبط أروماتاز من نوع الستيرويد (شكل غير قابل للعكس)، يشبه في تركيبه المكون الطبيعي أندروستينيديون. خلال فترة ما بعد انقطاع الطمث، يُنتج الإستروجين في جسم الأنثى بشكل رئيسي عن طريق تحويل الأندروجينات إليه - بتأثير إنزيم الأروماتاز في الأنسجة الطرفية.

يعد حصار هرمون الإستروجين من خلال تثبيط الأروماتاز نهجًا هرمونيًا انتقائيًا فعالًا لعلاج سرطان الثدي بعد انقطاع الطمث.

يُخفِّض تناول الدواء عن طريق الفم في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث مستويات هرمون الإستروجين في المصل بشكل ملحوظ، حتى مع جرعة 5 ملغ. وقد حقق الدواء ذروة تثبيط (> 90%) بجرعات تتراوح بين 10 و25 ملغ. ونتيجةً لاستخدام جرعة يومية مقدارها 25 ملغ من الدواء لدى مريضات سرطان الثدي، انخفض النشاط الكلي لمادة الأروماتاز بنسبة 98%.

لا يُظهر إكسيميستان أي تأثير إستروجيني أو بروجستيروني. يُعزى التأثير الأندروجيني الضعيف على الأرجح إلى مشتق هيدرو-17، ويُلاحظ بشكل رئيسي عند استخدام الدواء بجرعات عالية.

نتيجةً لدراسة تأثير الدواء على الجسم أثناء استخدامه طويل الأمد، لم يُلاحظ أي تأثير يُذكر للغدد الكظرية على عملية التخليق الحيوي للألدوستيرون أو الكورتيزول. تم قياس مستوى الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) قبل أو بعد أخذ عينة، مما يُظهر انتقائية الدواء مقارنةً بالإنزيمات الأخرى المشاركة في عملية الأيض الستيرويدي. هذا يسمح لنا بالتخلي عن العلاج التعويضي بالهرمونات باستخدام القشرانيات المعدنية وGCS.

لوحظت زيادة طفيفة في مستوى هرموني FSH وLH في المصل حتى مع تناول جرعات صغيرة. لكن هذا التأثير متوقع في هذه الفئة الدوائية، وربما يكون نتيجةً لتأثيرات راجعة على مستوى الغدة النخامية. ويعود ذلك إلى انخفاض مستوى هرمون الإستروجين، مما يُحفّز إفراز الغدد التناسلية عبر الغدة النخامية (بما في ذلك خلال فترة ما بعد انقطاع الطمث).

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

الدوائية

بعد الاستخدام الداخلي، يُمتص الدواء بسرعة. تُمتص معظم الجرعة من الجهاز الهضمي. مؤشر التوافر الحيوي لدى البشر غير معروف، ولكن هناك تلميحات إلى أنه محدود بتأثير المرور الأول الكبير في الكبد. في الحيوانات، يبلغ هذا المؤشر 5%.

عند تناول جرعة واحدة من الدواء، يصل تركيزه في البلازما إلى ذروته (18 نانوغرام/مل) بعد ساعتين. وقد وُجد أن تناوله مع الطعام يُسرّع الامتصاص، ويرتفع مؤشر البلازما بنسبة 40% مقارنةً بنفس المستوى بعد تناول الدواء على معدة فارغة.

حجم توزيع الدواء (بدون تعديل لمؤشر التوافر الحيوي الفموي) هو ٢٠٠٠٠ لتر. حركية الدواء خطية، وعمر النصف النهائي ٢٤ ساعة. نسبة تخليق الدواء مع بروتينات البلازما ٩٠٪ بغض النظر عن تركيزه. يُخلّق المكون النشط مع نواتج التحلل في كريات الدم الحمراء.

لا يؤدي الاستخدام المتكرر للإكسيميستان إلى تراكم غير متوقع للمادة في الجسم.

تُستقلب المادة الفعالة بأكسدة الجذر الميثيل في الموضع 6 باستخدام إنزيم CYP 3A4، أو باختزال المجموعة 17-كيتو بواسطة إنزيم ألدو-كيتو ريدكتاز مع اقتران لاحق. يبلغ معدل تصفية الإكزيمستان حوالي 500 لتر/ساعة (دون أي تعديلات محتملة على التوافر الحيوي الفموي).

فيما يتعلق بتثبيط الأروماتاز، تكون نواتج تحلل الإكزيمستان إما غير نشطة تمامًا أو أقل نشاطًا من المركب الأصلي. أظهر إعطاء جرعة واحدة من المركب المُوسوم بالكربون 14 أن التخلص من الدواء ونواتج تحلله يحدث عادةً خلال أسبوع واحد تقريبًا. أُفرزت الجرعة بنسب متساوية (40% لكل منهما) في البراز والبول. وتم التخلص من حوالي 0.1-1% من الجرعة المشعة دون تغيير (مادة مُوسومة إشعاعيًا) في البول.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

الجرعات والإدارة

الجرعة اليومية الموصى بها هي ٢٥ ملغ (قرص واحد). يُشرب مرة واحدة يوميًا، ويفضل بعد الوجبات.

في حالات سرطان الثدي المبكر، يجب أن يستمر العلاج حتى نهاية 5 سنوات من العلاج الهرموني المركب المتسلسل (تاموكسيفين، ثم إكسيميستان لاحقًا) أو أقل إذا ظهرت نقائل بعيدة أو محلية أو ورم في الجانب المقابل.

ويحتاج المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم إلى تناول الدواء حتى يتطور السرطان بشكل ملحوظ.

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من فشل الكبد أو الكلى، لا يلزم تعديل الجرعة.

[ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

استخدم إكسوميسين خلال فترة الحمل

لا توجد بيانات سريرية حول استخدام الإكزوميسين لدى النساء الحوامل. وقد أظهرت الدراسات على الحيوانات أن الدواء له سمية تناسلية، ولذلك يُحظر استخدامه أثناء الحمل.

موانع

تشمل موانع الاستعمال: عدم تحمل المكون النشط أو العناصر المساعدة للدواء، وكذلك فترة ما قبل انقطاع الطمث.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]

آثار جانبية إكسوميسين

بشكل عام، كان الدواء جيد التحمل أثناء التجارب السريرية (استخدم بالجرعة اليومية الموصى بها وهي 25 ملغ)، وكانت الآثار الجانبية بشكل عام متوسطة إلى خفيفة:

• العمليات الأيضية: فقدان الشهية غالبا ما يتطور؛
• الاضطرابات العقلية: الأرق بشكل رئيسي، كما يحدث في كثير من الأحيان تطور الاكتئاب؛
• أعضاء الجهاز العصبي: في كثير من الأحيان - الصداع، في كثير من الأحيان أيضا - ظهور الدوخة أو متلازمة النفق الرسغي، نادرا - الشعور بالنعاس؛
• الجهاز القلبي الوعائي: الهبات الساخنة (شائعة جدًا)؛
• أعضاء الجهاز الهضمي: غالبًا ما يُلاحظ الغثيان، ولكن قد يتطور غالبًا ألم في البطن، وأعراض عسر الهضم، والإسهال، والإمساك، والقيء؛
• الأنسجة تحت الجلد والجلد: في كثير من الأحيان يزداد التعرق، كما يتم ملاحظة الثعلبة والطفح الجلدي في كثير من الأحيان؛
• الهيكل العظمي والجهاز العظمي: في كثير من الأحيان يكون هناك ألم في العضلات الهيكلية، وكذلك المفاصل (تطور آلام المفاصل، وفي حالات أقل، هشاشة العظام، والتهاب المفاصل، وألم في العضلات أو الأطراف أو الظهر، وبالإضافة إلى ذلك، شعور بتيبس المفاصل)، وغالبا ما تحدث الكسور أو هشاشة العظام؛
• الاضطرابات الجهازية: بشكل رئيسي تطور التعب، وفي حالات نادرة يظهر تورم أو ألم محيطي، ونادرا ما يتطور الوهن.

[ 24 ]، [ 25 ]

جرعة مفرطة

أظهرت الدراسات السريرية تحمّلاً جيداً للدواء بعد تناول متطوعين أصحاء جرعة واحدة تصل إلى 800 ملغ، وكذلك بعد تناول مريضات مصابات بسرطان الثدي واسع الانتشار (أثناء انقطاع الطمث) جرعة تصل إلى 600 ملغ. لا يُعرف حجم الجرعة الواحدة من الدواء التي قد تؤدي إلى ظهور أعراض خطيرة على الصحة والحياة. حدثت وفيات لدى الحيوانات بعد تناول جرعة واحدة، متجاوزةً الجرعة البشرية الموصى بها بـ 2000 و4000 مرة (من حيث الجرعة لكل ملغ/م2 ⁾ ، على التوالي.

لا يوجد ترياق محدد للدواء؛ لذا، يلزم علاج الأعراض في حالة الجرعة الزائدة. كما يلزم اتخاذ إجراءات داعمة، مثل المراقبة المستمرة للمريض، ومراقبة جميع علاماته الحيوية بدقة.

[ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

أظهرت الاختبارات المعملية أن الدواء يُستقلب بواسطة هيموبروتين 450 (CYP) 3A4 واختزال الألدو-كيتو. لا يُثبط الدواء أيًا من إنزيمات CYP الرئيسية. ولا يُؤثر التثبيط النوعي لعنصر CYP 3A4 بواسطة مادة الكيتوكونازول بشكل ملحوظ على الخواص الحركية الدوائية للإكسوميسين.

عند دراسة التفاعل مع مادة ريفامبيسين (مثبط قوي لعنصر CYP 450)، وُجد أن تناوله (بجرعة يومية 600 ملغ) مع جرعة واحدة من إكسوميسين يُقلل من مستوى المساحة تحت المنحنى لهذا الأخير بنسبة 54%، ومؤشر التركيز الأقصى بنسبة 41%. ويُعتقد أن تناوله مع مضادات الاختلاج (مثل الكاربامازيبين أو الفينيتوين)، والريفامبيسين، بالإضافة إلى الأدوية العشبية التي تحتوي على نبتة سانت جون (التي تُحفز عنصر CYP3A4)، يُمكن أن يُقلل من فعالية الدواء.

يجب استخدام إكسيميستان بحذر مع أدوية ذات نطاق دوائي محدود، والتي تستقلب أيضًا عنصر CYP3A4. تتوفر بيانات حول التجارب السريرية للاستخدام المشترك لإكزوميسين وأدوية أخرى مضادة للأورام.

يمنع تناول الدواء مع الأدوية التي تحتوي على هرمون الاستروجين، حيث أن دمجهما يسبب تأثيراً دوائياً سلبياً.

[ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]

شروط التخزين

يُحفظ في ظروف قياسية للأدوية، بعيدًا عن متناول الأطفال الصغار. درجة الحرارة القصوى ٢٥ درجة مئوية.

[ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]

مدة الصلاحية

يعتبر الإكزوميسين صالحًا للاستخدام لمدة 3 سنوات من تاريخ تصنيع الدواء.

[ 42 ]