أدوية لعلاج الصداع

الأدوية المستخدمة لعلاج الصداع

قلويدات الإرغوت

استُخدمت قلويدات الإرغوت على نطاق واسع لأكثر من نصف قرن لتخفيف نوبات الصداع النصفي والصداع العنقودي والوقاية منها. ويعتمد استخدام هذه الأدوية بشكل أساسي على الخبرة السريرية طويلة الأمد، وليس على نتائج الدراسات المُحكمة. تتشابه الآثار الجانبية لجميع قلويدات الإرغوت، إلا أنها أقل شيوعًا وشدةً مع ثنائي هيدروإرغوتامين. تشمل قائمة الآثار الجانبية الغثيان، والتقيؤ، وتشنجات العضلات المؤلمة، والضعف، وزُراق الأطراف، وألم الصدر. موانع الاستعمال: الحمل، وأمراض القلب التاجية وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى، وأمراض الأوعية الدموية الطرفية، وتاريخ التهاب الوريد الخثاري، وظاهرة رينود، وارتفاع ضغط الدم الشرياني غير المُسيطر عليه، واختلال وظائف الكبد والكلى الحاد.

طرطرات الإرغوتامين علاجٌ تقليديٌّ لتخفيف نوبات الصداع النصفي والصداع العنقودي. يُنتَج الإرغوتامين غالبًا مع عوامل أخرى - كالكافيين، أو الفينوباربيتال، أو قلويدات البلادونا - بأشكالٍ للإعطاء عن طريق الفم، أو تحت اللسان، أو على شكل تحاميل. في علاج الصداع النصفي، تتراوح الجرعة الفعالة بين 0.25 و2 ملغ، حسب طريقة الإعطاء. تزداد فعالية الإرغوتامين بشكل ملحوظ عند تناوله مع بداية نوبة الصداع النصفي. عند استخدام الإرغوتامين، هناك خطرٌ من إساءة استخدامه، مما قد يُسهم في تحوّل نوبات الصداع النصفي العرضية إلى صداع يومي مزمن. في حالاتٍ نادرةٍ جدًا، يُؤدي إساءة استخدام الإرغوتامين إلى الإصابة بالتسمم الإرغوتي، وعادةً ما تتجاوز جرعة الدواء 10 ملغ أسبوعيًا. يتميز التسمم الإرغوتي بالزرقة الطرفية، والعرج المتقطع، ونخر الأصابع، واحتشاءاتٍ في أعضاءٍ مُختلفة.

لإيقاف نوبة الصداع العنقودي، يُفضّل تناول الدواء تحت اللسان (1-2 ملغ) بدلًا من تناوله فمويًا نظرًا لسرعة مفعوله. لسنوات عديدة، كان الإرغوتامين هو الدواء الوقائي الوحيد للصداع العنقودي، وكان يُستخدم بجرعة 2-4 ملغ (عن طريق الفم أو التحاميل). وكقاعدة عامة، يتحمّل مرضى الصداع العنقودي الإرغوتامين جيدًا. ومع ذلك، وكأي مُضيّق للأوعية الدموية، يجب وصف الإرغوتامين بحذر للرجال فوق سن الأربعين.

ثنائي هيدروإرغوتامين (DHE) هو شكل مُخفَّض من قلويد الإرغوت، وهو متاح كحقن، وله تأثير مُضيِّق للأوعية الدموية على الشرايين الطرفية أضعف من الإرغوتامين. حتى وقت قريب، كان DHE هو العلاج الأساسي غير الأفيوني لنوبات الصداع النصفي الشديدة. على عكس الإرغوتامين، يُمكن أن يكون DHE فعالاً حتى عند إعطائه خلال نوبة الصداع النصفي المتقدمة. عند إعطائه وريديًا، يُسبب DHE غثيانًا أقل من الإرغوتامين؛ ومع ذلك، يُنصح بإعطاء مضاد للقيء قبل حقن DHE.

لتخفيف نوبة الصداع النصفي (حالة غير الصداع النصفي)، يتم وصف DHE على النحو التالي:

1. في بداية النوبة - 1-2 ملغ من DHE عضليًا أو تحت الجلد، ولا يمكن إعطاء أكثر من 3 ملغ مرة أخرى خلال 24 ساعة؛
2. على خلفية نوبة شديدة - 5 ملغ من بروكلوربيرازين أو 10 ملغ من ميتوكلوبراميد عن طريق الوريد، بعد 10-15 دقيقة، يتم إعطاء DHE عن طريق الوريد بجرعة 0.75-1 ملغ على مدى 2-3 دقائق؛
3. إذا لم يتم تخفيف النوبة خلال 30 دقيقة، يمكن إعطاء 0.5 ملغ من DHE عن طريق الوريد مرة أخرى.

يُعد الإسهال من الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لـ DHE، والذي يُمكن علاجه باستخدام ديفينوكسيلات فمويًا. تشمل موانع استخدام DHE الوريدي: الذبحة الصدرية المتغيرة، الحمل، مرض القلب الإقفاري، ارتفاع ضغط الدم غير المُسيطر عليه، أمراض الأوعية الدموية الطرفية، أمراض الكبد والكلى الشديدة.

يُستخدم DHE أيضًا لتخفيف نوبات الصداع العنقودي (بجرعة تتراوح بين 0.5 و1.0 ملغ). ووفقًا لدراسة متقاطعة مزدوجة التعمية، فإن إعطاء DHE عن طريق الأنف يُخفف من شدة النوبة، ولكن ليس من مدتها.

طُرح ميثيسرجيد في الممارسة السريرية في ستينيات القرن الماضي. وكان من أوائل الأدوية التي تقي من نوبات الصداع النصفي والصداع العنقودي. وقد ثبتت قدرته على تقليل وتيرة وشدة ومدة نوبات الصداع النصفي في تجارب مزدوجة التعمية. الجرعة الموصى بها تتراوح من 2 إلى 8 ملغ/يوم. وللأسف، قد يسبب ميثيسرجيد مضاعفات خطيرة تتمثل في تليف خلف الصفاق، أو التامور، أو الجنبي. ولأن هذه المضاعفات قد تكون قاتلة، يُستخدم ميثيسرجيد عادةً في أشد حالات الصداع النصفي حدةً عندما لا تُجدي التدابير الوقائية الأخرى نفعًا. تُعد المضاعفات التليفية قابلة للعكس في مرحلة مبكرة، لذا يُنصح بأخذ استراحة لمدة 6-8 أسابيع بعد كل 6 أشهر من العلاج بميثيسرجيد. تشمل الأعراض المبكرة لتليف خلف الصفاق انخفاض إنتاج البول وألمًا في الظهر أو الأطراف السفلية.

يُعدّ الميثيسرجيد فعالاً لدى حوالي 70% من مرضى الصداع العنقودي المتقطع. تقلّ احتمالية حدوث المضاعفات التليفية لدى مرضى الصداع العنقودي مقارنةً بمرضى الصداع النصفي، لأن مدة تناول الدواء عادةً لا تتجاوز 3 أشهر.

بالإضافة إلى التليف والآثار الجانبية النموذجية للإرغوتامينات، يمكن أن يسبب الميثيسرجيد الاكتئاب والنعاس والدوخة والوذمة الطرفية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

مضادات قنوات الكالسيوم (مضادات الكالسيوم)

تُستخدم مضادات قنوات الكالسيوم (مضادات الكالسيوم) بشكل أساسي لعلاج ارتفاع ضغط الدم وتشنج الأوعية الدموية. وقد اقتُرحت في البداية لعلاج نوبات الصداع النصفي كوسيلة لتثبيط تطور المرحلة التشنجية الوعائية. من بين مضادات الكالسيوم، يُعد فلوناريزين الأكثر فعالية في علاج الصداع النصفي، ولكنه غير معتمد للاستخدام في الولايات المتحدة. وقد أسفرت العديد من التجارب السريرية على نيموديبين في علاج الصداع النصفي عن نتائج متباينة. ومن بين مضادات الكالسيوم الأخرى، أثبت فيراباميل فعاليته الكافية في التجارب السريرية مزدوجة التعمية، ويمكن استخدامه للوقاية من نوبات الصداع.

يُستخدم فيراباميل في العلاج الوقائي للصداع النصفي والصداع العنقودي بجرعة تتراوح بين 160 و480 ملغ يوميًا. في دراستين صغيرتين مُحكمتين مزدوجتي التعمية، كان أكثر فعالية في الوقاية من نوبات الصداع النصفي مقارنةً بالعلاج الوهمي. أظهرت دراسة مفتوحة أن فيراباميل قلل من احتمالية الإصابة بنوبات الصداع العنقودي في 69% من الحالات. وفي دراسة أخرى مزدوجة التعمية، كان فيراباميل بنفس فعالية الليثيوم في علاج الصداع العنقودي. الآثار الجانبية: انخفاض ضغط الدم الشرياني، وذمة، وإرهاق، وغثيان، وإمساك، وأحيانًا صداع. يُمنع استخدام الدواء في حالات بطء القلب، واضطرابات التوصيل القلبي، ومتلازمة الجيب الأنفي المريض، وعند الحاجة إلى استخدام حاصرات بيتا.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

مضادات الاكتئاب

تُستخدم مضادات الاكتئاب من مختلف الفئات الدوائية على نطاق واسع في العلاج الوقائي للصداع النصفي، وصداع التوتر المزمن، والصداع التالي للصدمة، والصداع اليومي المزمن. تُستخدم الأدوية غير المتجانسة الحلقة، مثل أميتريبتيلين، وإيميبرامين، ونورتريبتيلين، وكلوميبرامين، ودوكسيبين، وترازودون، للوقاية من الصداع النصفي. الأدلة على فعالية أميتريبتيلين قوية للغاية. على الرغم من وجود العديد من المؤيدين لاستخدام مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية، مثل فلوكستين، وسيرترالين، وباروكستين، إلا أنه لا يوجد دليل قاطع يدعم فعاليتها.

أميتريبتيلين هو أمين ثالثي، أثبتت فعاليته في علاج الصداع في دراسات مزدوجة التعمية مضبوطة بالدواء الوهمي. إضافةً إلى ذلك، يُعد أميتريبتيلين أحد أكثر العلاجات فعالية لصداع ما بعد الصدمة، وهو الدواء الأمثل لعلاج صداع التوتر المزمن والصداع المختلط مع أعراض الشقيقة وصداع التوتر. يُستخدم أميتريبتيلين لعلاج الشقيقة بجرعة تتراوح بين 10 و150 ملغ/يوم فأكثر (بشرط تحمل المريض). أما في حالة صداع التوتر المزمن والصداع ما بعد الصدمة، فقد يلزم استخدام جرعات أعلى - تصل إلى 250 ملغ/يوم. قد يظهر التأثير العلاجي بعد 4-6 أسابيع من بدء العلاج. في بعض الحالات، يكون استخدام أميتريبتيلين محدودًا بسبب آثاره الجانبية المضادة للكولين - جفاف الفم، وتسرع القلب، والإمساك، واحتباس البول. تشمل الآثار الجانبية المحتملة الأخرى انخفاض عتبة النشاط الصرعي، وزيادة الشهية، وزيادة حساسية الجلد للضوء، وتأثيرًا مهدئًا، وهو أمر شائع بشكل خاص. لتقليل التأثير المهدئ، يُوصف أميتريبتيلين مرة واحدة، قبل النوم بساعة أو ساعتين، ويبدأ العلاج بجرعة منخفضة (مثلاً ١٠ ملغ/يوم)، ثم تُزاد الجرعة تدريجيًا على مدى عدة أسابيع (مثلاً ١٠ ملغ كل أسبوع أو أسبوعين). تشمل موانع الاستعمال: الإصابة باحتشاء عضلة القلب حديثًا، والاستخدام المتزامن لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات أو مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO)، والزرق مغلق الزاوية، واحتباس البول، والحمل، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وأمراض الكلى، وأمراض الكبد.

دوكسيبين هو مضاد اكتئاب ثلاثي الحلقات آخر، يُخفف من حدة صداع التوتر. يُوصف دوكسيبين بجرعة تتراوح بين 10 و150 ملغ يوميًا. الآثار الجانبية وموانع الاستعمال مماثلة لتلك الخاصة بأميتريبتيلين.

مابروتيلين مضاد اكتئاب رباعي الحلقات، قد يكون مفيدًا في علاج صداع التوتر المزمن. في دراسة صغيرة، مزدوجة التعمية، مضبوطة بدواء وهمي، خفّضت جرعة 75 ملغ من مابروتيلين يوميًا شدة الصداع بنسبة 25%، وزادت عدد الأيام الخالية من الصداع بنسبة 40%. يُستخدم الدواء بجرعة تتراوح بين 25 و150 ملغ يوميًا لعلاج الاكتئاب. يجب تجربة جرعة منخفضة من مابروتيلين على مرضى الصداع. تشمل الآثار الجانبية النعاس، وتسارع دقات القلب، وانخفاض عتبة النشاط الصرعي. تشمل موانع الاستعمال احتشاء عضلة القلب حديثًا، والحاجة إلى الاستخدام المتزامن لمثبطات أكسيداز أحادي الأمين، والصرع.

فلوكسيتين هو مثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين، وقد أُفيد بأنه يُخفف من شدة الصداع النصفي بجرعة 20-40 ملغ يوميًا. ومع ذلك، في دراسة واسعة النطاق مُضبوطة بدواء وهمي، لم يُظهر 20 ملغ يوميًا أي تأثير على الصداع النصفي، ولكنه أدى إلى تحسن ملحوظ لدى المرضى الذين يعانون من صداع يومي مزمن. يُستخدم فلوكسيتين أحيانًا تجريبيًا لعلاج صداع التوتر المزمن. تشمل الآثار الجانبية الأرق، وآلام البطن، والرعشة. تشمل موانع الاستعمال فرط الحساسية للدواء، والحاجة إلى استخدام مثبطات أكسيداز أحادي الأمين، وأمراض الكبد.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

مضادات الاختلاج

استُخدمت مضادات الاختلاج، مثل الفينيتوين والكاربامازيبين، تجريبيًا لعلاج الصداع النصفي وآلام الوجه لسنوات عديدة. وتوجد أدلة دامغة على فعالية مضاد اختلاج واحد فقط، وهو حمض الفالبرويك. وتشير البيانات الأولية إلى أن الجابابنتين والتوبيراميت قد يكونان فعالين في علاج الصداع النصفي.

حمض الفالبرويك دواءٌ استُخدم مؤخرًا للوقاية من الصداع النصفي. وقد ثبتت قدرته على تقليل وتيرة نوبات الصداع النصفي في العديد من التجارب السريرية مزدوجة التعمية المُحكمة. كما أظهرت تجارب مفتوحة صغيرة فعالية هذه الأدوية في علاج الصداع العنقودي والصداع اليومي المزمن. يبدأ العلاج بدواء ديفالبرويك الصوديوم بجرعة تتراوح بين 125 و250 ملغ يوميًا، ثم تُزاد الجرعة بمقدار 125 ملغ كل أسبوع إلى أسبوعين حتى ينخفض تواتر الصداع بشكل ملحوظ. تتراوح الجرعة الفعالة بين 750 و2000 ملغ يوميًا على 3 جرعات. الهدف هو تحقيق أقصى تأثير علاجي مع أقل قدر من الآثار الجانبية المُحتملة. تشمل الآثار الجانبية لحمض الفالبرويك الغثيان، والنعاس، والرعشة، وتساقط الشعر المؤقت، وزيادة الوزن، وتثبيط تراكم الصفائح الدموية، وتغيرات طفيفة في اختبارات وظائف الكبد. قد يُسبب حمض الفالبرويك لدى الأطفال أعراضًا تُشبه متلازمة راي. كغيره من مضادات الاختلاج، يُحدث حمض الفالبرويك تأثيرًا مشوهًا. عند تناول الدواء في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل، يولد ما بين 1% و2% من الأطفال بعيوب في الأنبوب العصبي. موانع وصف حمض الفالبرويك: أمراض الكبد، الجراحة المُقترحة، الحمل، اضطرابات تخثر الدم.

جابابنتين مضاد للاختلاج قد يمنع نوبات الصداع النصفي، وذلك في دراسة صغيرة مزدوجة التعمية ومفتوحة. تشمل الآثار الجانبية نعاسًا عابرًا ودوارًا خفيفًا فقط. آثار جابابنتين الجانبية الحميدة نسبيًا تجعله دواءً واعدًا، لكن تأثيره المضاد للصداع النصفي يحتاج إلى دراسة أكثر شمولًا.

الأسيتازولاميد مثبطٌ لإنزيم الكربونيك أنهيدراز، يُوصف بجرعة 500-1000 ملغ مرتين يوميًا لعلاج ارتفاع ضغط الدم داخل القحف الحميد. يعمل الدواء عن طريق تثبيط إنتاج السائل النخاعي. كما يُستخدم أحيانًا بجرعة 250 ملغ مرتين يوميًا للوقاية من داء المرتفعات الحاد، والذي يُعد الصداع أحد أعراضه الرئيسية. تشمل الآثار الجانبية تنملًا، وحصوات الكلى، وفقدان الشهية، واضطرابات الجهاز الهضمي، وقصر نظر مؤقت، ونعاسًا، وإرهاقًا. هناك تقارير متفرقة عن اختلال وظائف الكلى يُشبه اعتلال الكلية الناتج عن السلفانيلاميد. يُمنع استخدام الدواء للمرضى الذين يعانون من حصوات الكلى، أو فشل الكبد، أو الفشل الكلوي.

الأسيتامينوفين دواء مسكن للألم وخافض للحرارة، وغالبًا ما يكون فعالًا جدًا في علاج الصداع النصفي الخفيف وصداع التوتر، بجرعة تتراوح بين 650 و1000 ملغ. في حالات الصداع الشديد، غالبًا ما يكون الأسيتامينوفين غير فعال، ولكن يمكن زيادة فعاليته بشكل ملحوظ عند استخدامه مع الباربيتورات أو الكافيين أو المواد الأفيونية. يجب علاج الصداع الخفيف إلى المتوسط أثناء الحمل بالأسيتامينوفين. الآثار الجانبية المعدية للأسيتامينوفين أقل وضوحًا بكثير من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. بشكل عام، الآثار الجانبية نادرة عند تناول الدواء بجرعات علاجية. يمكن أن تسبب الجرعات السامة من الدواء نخرًا في الكبد.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

حاصرات بيتا

تُستخدم حاصرات بيتا على نطاق واسع كعوامل خافضة لضغط الدم. في التجارب السريرية، اكتُشف تأثير مضاد للصداع النصفي في خمسة أدوية، بما في ذلك حاصرات بيتا غير الانتقائية: بروبرانولول بجرعة 40-200 ملغ/يوم، ونادولول بجرعة 20-80 ملغ/يوم، وتيمولول بجرعة 20-60 ملغ/يوم، بالإضافة إلى حاصرات مستقبلات بيتا الأدرينالية: أتينولول بجرعة 25-150 ملغ/يوم، وميتوبرولول بجرعة 50-250 ملغ/يوم. تشمل الآثار الجانبية لهذه الأدوية انخفاض قدرة الشعب الهوائية على التمدد، وانخفاض ضغط الدم الشرياني، وبطء القلب، والتعب، والدوار، واضطرابات الجهاز الهضمي (الغثيان، والإسهال، والإمساك)، والاكتئاب، واضطرابات النوم، وفقدان الذاكرة. موانع الاستعمال: الربو القصبي، وأمراض الانسداد الرئوي المزمن، وقصور القلب، واضطرابات التوصيل القلبي، وأمراض الأوعية الدموية الطرفية، وداء السكري مع عدم استقرار مستويات السكر في الدم.

بوسبيرون دواء مضاد للقلق من نوع أزابيرون، وهو ناهض جزئي لمستقبلات 5-HT1A _. أُفيدَ بأنَّه بجرعة 30 ملغ يوميًا يُعطي نفس فعالية أميتريبتيلين بجرعة 50 ملغ يوميًا في العلاج الوقائي لصداع التوتر المزمن. الآثار الجانبية: دوخة، غثيان، صداع، تهيج، هياج. موانع الاستعمال: فرط الحساسية للدواء، تناول مثبطات أكسيداز أحادي الأمين.

بوتالبيتال هو باربيتورات (بكمية 50 ملغ)، إلى جانب الكافيين (50 ملغ)، والأسبرين (325 ملغ)، أو الأسيتامينوفين (325-500 ملغ)، وهو جزء من عدة مسكنات ألم مركبة تُستخدم على نطاق واسع لعلاج الصداع النصفي وصداع التوتر. تحتوي بعض الأدوية أيضًا على الكودايين. الجرعة الموصى بها هي قرصان كل 4 ساعات، ولكن ليس أكثر من 6 أقراص يوميًا. هذه التركيبات مناسبة لنوبات الصداع النادرة المتوسطة إلى الشديدة. ومع ذلك، في حال استخدام هذه الأدوية أكثر من مرة واحدة أسبوعيًا، فهناك خطر إساءة استخدامها والإصابة بصداع ارتدادي. عند استخدام بوتالبيتال، يجب على كل من الأطباء والمرضى إدراك خطر إساءة الاستخدام. الآثار الجانبية: النعاس، الدوخة، ضيق التنفس، اضطرابات الجهاز الهضمي. يُمنع استخدام المسكنات المركبة في حالة فرط الحساسية لأي من مكوناتها، أو وجود تاريخ من الإدمان على الدواء، أو وجود أمراض في الكلى والكبد.

إيزوميتيبتين موكات هو مُضيّق خفيف للأوعية الدموية (65 ملغ لكل كبسولة) يُستخدم مع أسيتامينوفين (325 ملغ) ومهدئ خفيف يُدعى دايكلورالفينازون (100 ملغ). يُستخدم لتخفيف صداع التوتر المتوسط وآلام الشقيقة. عند حدوث صداع، تناول كبسولتين، ثم كرر الجرعة بكبسولة واحدة كل ساعة، ولكن لا تتجاوز 5 كبسولات خلال 12 ساعة. الآثار الجانبية: دوخة، تسرع القلب، وطفح جلدي أحيانًا. تُظهر التجربة أن هذا الدواء أقل عرضة للتسبب في صداع ارتدادي من مسكنات الألم المركبة الأخرى، ولكن كأي مسكن ألم آخر، لا يُنصح باستخدامه يوميًا. موانع الاستعمال: الجلوكوما، أمراض الكبد أو الكلى أو القلب الحادة، ارتفاع ضغط الدم الشرياني، الحاجة إلى تناول مثبطات أكسيداز أحادي الأمين.

غالبًا ما تُعطى الكورتيكوستيرويدات وريديًا لعلاج الصداع النصفي المزمن والصداع العنقودي المقاوم للعلاج. في هذه الحالات، يُستخدم ديكساميثازون غالبًا، بجرعة 12-20 ملغ وريديًا. في الأشكال المزمنة والمتقطعة من الصداع العنقودي، وكذلك في الصداع النصفي المزمن، يُوصف بريدنيزولون أيضًا عن طريق الفم بجرعة متناقصة تدريجيًا بعد إعطاء ديكساميثازون وريديًا أو منذ بداية العلاج. مع ذلك، لم تُثبت فعالية الكورتيكوستيرويدات في الصداع العنقودي في التجارب السريرية المُحكمة. يُوصف بريدنيزولون عادةً بجرعة 60-80 ملغ يوميًا لمدة أسبوع، ثم يُوقف الدواء تدريجيًا على مدى أسبوعين إلى أربعة أسابيع. يجب اختيار الجرعات بشكل فردي. الآثار الجانبية: فرط صوديوم الدم، نقص بوتاسيوم الدم، هشاشة العظام، نخر الورك العقيم، قرحة المعدة، نزيف الجهاز الهضمي، ارتفاع سكر الدم، ارتفاع ضغط الدم، اضطرابات نفسية، زيادة الوزن. يُمنع استخدام الكورتيكوستيرويدات في حالات العدوى الفطرية أو الجهازية، أو الهربس العيني، أو في حالة وجود تاريخ من فرط الحساسية لهذه الأدوية.

يُستخدم كربونات الليثيوم في العلاج الوقائي للصداع العنقودي العرضي والمزمن. وقد أثبتت فعاليته في أكثر من 20 تجربة سريرية مفتوحة. ونظرًا لضيق نافذة العلاج للدواء، يُنصح بفحص محتوى الليثيوم في المصل بعد 12 ساعة من تناوله أثناء العلاج. يتراوح التركيز العلاجي في الدم بين 0.3 و0.8 مليمول/لتر. في الصداع العنقودي، يكون لليثيوم تأثير علاجي بتركيز منخفض في الدم. مع الاستخدام المتزامن لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية ومدرات البول الثيازيدية، قد يزداد تركيز الليثيوم في المصل. تتراوح الجرعة اليومية من الليثيوم في المتوسط بين 600 و900 ملغ، ولكن يجب تعديلها مع مراعاة تركيز الدواء في المصل. الآثار الجانبية: رعشة في اليد، كثرة التبول، العطش، الغثيان، الإسهال، ضعف العضلات، الترنح، اضطراب التكيف، الدوخة. موانع الاستعمال: الإرهاق الشديد، أمراض الكلى والقلب، الجفاف، فرط صوديوم الدم، الحاجة إلى تناول مدرات البول أو مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

ميتوكلوبراميد مشتق من البنزاميد، ويُستخدم غالبًا مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية أو ديهيدروستيرويد هيدروستيرويد لتخفيف نوبات الصداع النصفي الشديدة. في دراسة مزدوجة التعمية، تبيّن أن ميتوكلوبراميد (10 ملغ وريديًا) يتفوق على الدواء الوهمي في تخفيف نوبات الصداع النصفي الشديدة في قسم الطوارئ عند استخدامه بمفرده. وهذا أمرٌ مثيرٌ للدهشة نوعًا ما، نظرًا لأن دراسات أخرى لم تُثبت أي تحسن إضافي في الغثيان أو تعزيز التأثير المسكن للألم عند إضافة ميتوكلوبراميد إلى الإرغوتامين. الجرعة المقترحة: 5-10 ملغ وريديًا. الآثار الجانبية: تعذر الحركة، النعاس، رد فعل خلل التوتر العضلي. موانع الاستعمال: الحاجة إلى مضادات الذهان، الحمل، الرضاعة الطبيعية، ورم القواتم.

تُستخدم مضادات الذهان كبديل للمسكنات الأفيونية أو مُضيّقات الأوعية الدموية في قسم الطوارئ لتخفيف نوبات الصداع النصفي الشديدة. وترتبط الآثار الإيجابية لهذه الأدوية بتأثيرات مضادة للقيء، ومحفزة لحركة الجسم، ومهدئة.

الكلوربرومازين هو مضاد للذهان مشتق من الفينوثيازين، ويُستخدم أحيانًا لعلاج نوبات الصداع النصفي الشديدة عند موانع استخدام الأدوية الفعالة للأوعية الدموية أو المواد الأفيونية أو عدم فعاليتها. في دراسة موازية صغيرة مزدوجة التعمية، لم يكن لتسكين الألم باستخدام الكلوربرومازين دلالة إحصائية. في دراسة مقارنة أكبر وأكثر تعمية، كان الكلوربرومازين أكثر فعالية بشكل ملحوظ من الميبيريدين أو ثنائي هيدروإرغوتامين الوريدي. تحد الحاجة إلى الإعطاء الوريدي، واحتمالية الإصابة بانخفاض ضغط الدم الشرياني، والنعاس، وقلة الحركة، من استخدام الكلوربرومازين. قبل إعطاء الكلوربرومازين، من الضروري تركيب نظام تسريب وريدي وإعطاء 500 مل من محلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر. بعد ذلك، تُعطى 10 ملغ من الكلوربرومازين، ثم يمكن تكرار الجرعة نفسها بعد ساعة واحدة. بعد تناول الدواء، يجب قياس ضغط الدم بانتظام، ويجب على المريض البقاء في السرير لمدة ساعة. يمكن إعطاء بروكلوربيرازين، بدلًا من الكلوربرومازين، بجرعة 10 ملغ وريديًا، دون الحاجة إلى تسريب أولي للمحلول متساوي التوتر. عند الحاجة، يُعاد إعطاء الدواء بعد 30 دقيقة. الآثار الجانبية: انخفاض ضغط الدم الانتصابي، النعاس، جفاف الفم، رد فعل خلل التوتر العضلي، متلازمة الذهان الخبيثة. يُمنع استخدام مضادات الذهان في حالة فرط الحساسية لها، وكذلك عند الحاجة إلى تناول أدوية أخرى تُثبط الجهاز العصبي المركزي.

[ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية

تتميز مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) بتأثيرات مسكنة ومضادة للالتهابات وخافضة للحرارة، وذلك من خلال تثبيط نشاط إنزيم الأكسدة الحلقية. ويمنع تثبيط إنزيم الأكسدة الحلقية تكوين البروستاجلاندينات المسببة للالتهابات وتجمع الصفائح الدموية. ويمكن استخدام هذه الأدوية لتخفيف نوبات الصداع النصفي وصداع التوتر، وكعلاج وقائي قصير الأمد للصداع النصفي وبعض أنواع الصداع الأخرى. وفي هذا الصدد، يصعب ربط الفعالية الوقائية للأدوية بقدرتها على تثبيط وظيفة الصفائح الدموية. ولا تتوفر بيانات مقارنة حول الفعالية المقارنة لمختلف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، والتي يمكن الحصول عليها من خلال تجارب سريرية كافية.

تُستخدم مضادات الالتهاب غير الستيرويدية عادةً لعلاج الصداع الأولي مثل الصداع النصفي أو صداع التوتر.

الاستعدادات	الجرعة الأولية (ملغ)	الجرعة المتكررة (ملغ)
أسبرين	900-1000	975
ايبوبروفين	600-800	600
كيتوبروفين	50-75	50
نابروسين	500-825	500
نابروكسين	550	275
كيتورولاك (عن طريق الفم)	20	10
إندوميثاسين (تحاميل)	50	-

بالإضافة إلى ذلك، تُعدّ بعض مضادات الالتهاب غير الستيرويدية فعّالة في الوقاية من الصداع النصفي. وتشمل هذه الأدوية الأسبرين بجرعة 675 ملغ مرتين يوميًا، والنابروسين بجرعة 250 ملغ مرتين يوميًا، والنابروكسين بجرعة 550 ملغ مرتين يوميًا، والكيتوبروفين بجرعة 50 ملغ ثلاث مرات يوميًا، وحمض الميفيناميك بجرعة 500 ملغ ثلاث مرات يوميًا. وقد ثبتت فعالية النابروكسين في علاج الصداع النصفي المصاحب للدورة الشهرية، والذي يصعب علاجه بشكل خاص، في تجارب مُحكمة.

ترتبط الآثار الجانبية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية بشكل رئيسي بتأثير سلبي على الجهاز الهضمي. وتشمل هذه الآثار عسر الهضم، والإسهال، والتهاب المعدة، وزيادة النزيف. مع الاستخدام المطول بجرعات عالية، من المحتمل حدوث خلل في وظائف الكلى. مع مستويات سامة من الأدوية في الدم، قد يحدث طنين في الأذن. موانع الاستعمال: قرحة هضمية، فرط حساسية تجاه مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى، العلاج المزمن بمضادات التخثر، أمراض الكبد أو الكلى، الأطفال دون سن ١٢ عامًا.

إندوميثاسين مشتق من الإندول الميثيلي. يتميز هذا الدواء بفعالية فريدة في علاج عدة أشكال نادرة نسبيًا من الصداع، بما في ذلك الصداع النصفي الانتيابي المزمن، والصداع الناتج عن السعال الحميد، والصداع الناتج عن الجهد البدني والنشاط الجنسي، والصداع الثاقب مجهول السبب.

يبدأ علاج هذه الأنواع من الصداع بجرعة ٢٥ ملغ مرتين يوميًا، ثم تزداد كل بضعة أيام حتى تتوقف النوبات. يتطلب هذا أحيانًا زيادة الجرعة إلى ١٥٠ ملغ يوميًا. بمجرد استقرار الحالة، تُخفّض الجرعة تدريجيًا إلى الحد الأدنى للقيمة الفعالة (عادةً من ٢٥ إلى ١٠٠ ملغ يوميًا). توجد فروق فردية كبيرة في الجرعة الفعالة. على الرغم من أن الصداع غالبًا ما يعود بعد التوقف عن جرعة المداومة، إلا أن فترات التحسن طويلة الأمد ممكنة.

قد يُسبب الإندوميثاسين مضاعفاتٍ معويةً خطيرةً مع الاستخدام المُطوّل، بما في ذلك عسر الهضم، وقرحة المعدة، ونزيف الجهاز الهضمي. كما يُمكن حدوث آثار جانبية أخرى، مثل الدوخة، والغثيان، والطفح الجلدي النزفيّ. من المهمّ تحديد الجرعة المُناسبة، لتقليل احتمالية حدوث هذه الآثار الجانبية. يُعدّ الإندوميثاسين، سواءً كان على شكل إكسير أو تحاميل، أفضل تحمّلاً من الأقراص. موانع الاستعمال: فرط الحساسية للدواء، والربو القصبي، والشرى، والتهاب الأنف عند استخدام مُضادات الالتهاب غير الستيرويدية، وقرحة المعدة.

كيتورولاك تريميثامين دواءٌ مضادٌّ للالتهابات غير ستيرويديّ فعّال، متوفرٌ على شكل أقراص ومحلول حقن. يُمكن إعطاء هذا الدواء عن طريق الحقن العضلي (60-90 ملغ) لعلاج نوبات الصداع النصفي الشديدة كبديلٍ للمسكنات المخدرة، خاصةً في حال وجود غثيان وقيء. مع ذلك، أظهرت إحدى الدراسات أن هذه الطريقة العلاجية باهظة الثمن كانت أقل فعاليةً من مزيجٍ من ديهيدرو إيثيل هيدروكلوريد وميتوكلوبراميد. مع ذلك، يُظهر الكيتورولاك تأثيرًا جيدًا لدى بعض المرضى، ويمكن أن يكون مفيدًا بشكلٍ خاص في الحالات التي يصعب فيها إعطاء الدواء عن طريق الوريد، أو في حال مُنع استخدام العوامل المُنشّطة للأوعية الدموية مثل ديهيدرو إيثيل هيدروكلوريد أو سوماتريبتان. الآثار الجانبية: اضطرابات الجهاز الهضمي، وانخفاض ضغط الدم الشرياني، والطفح الجلدي، والتشنج القصبي، وزيادة النزيف - وهي آثارٌ محتملةٌ حتى مع الاستخدام قصير الأمد. ومثل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى، يُمكن أن يُسبب الكيتورولاك اعتلالًا كلويًا مع الاستخدام طويل الأمد. موانع الاستعمال هي نفسها موانع استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى.

المسكنات الأفيونية (المخدرة)

تُستخدم المسكنات الأفيونية (المخدرة) على نطاق واسع في تركيبات تُعطى عن طريق الفم لعلاج نوبات الصداع النصفي المتوسطة إلى الشديدة، وصداع التوتر، والصداع العنقودي. بالإضافة إلى ذلك، تُستخدم المسكنات الأفيونية العضلية أو الوريدية (مثل الميبيريدين) غالبًا لتخفيف نوبات الصداع النصفي الشديدة في قسم الطوارئ. تشمل الآثار الجانبية النعاس، والدوار، والغثيان، والقيء، والإمساك، والترنح، والإدمان. تشمل موانع استخدام المسكنات الأفيونية فرط الحساسية، والإدمان على الدواء، أو الحاجة إلى مثبطات أكسيداز أحادي الأمين. يجب تجنب استخدام المسكنات الأفيونية الفموية أو الأنفية في علاج صداع التوتر المزمن حتى استنفاد جميع البدائل الأخرى. ومع ذلك، في بعض الحالات، مثل الحمل أو أمراض الأوعية الدموية الشديدة، قد تكون المسكنات الأفيونية هي العلاج الوحيد المتاح. تشمل مجموعة مسكنات الألم الأفيونية الكودايين (15-60 ملغ)، والهيدروكودون (2.5-10 ملغ)، والأوكسيكودون (5-10 ملغ)، والبروبوكسيفين (65-200 ملغ)، والميبيريدين (50-100 ملغ). على الرغم من الرأي المُعلن سابقًا حول انخفاض خطر إساءة استخدام بوتورفانول عن طريق الأنف، إلا أن مرضى الصداع النصفي غالبًا ما يميلون إلى زيادة جرعة الدواء بشكل مستقل.

قبل وصف المواد الأفيونية لعلاج الصداع المزمن، يجب تحديد الغرض والجرعة ومدة العلاج بوضوح. كما يجب مناقشة احتمالية حدوث صداع ارتدادي وإدمان مع المريض بالتفصيل.

يُستخدم الميبيريدين مع مضاد للقيء على نطاق واسع في قسم الطوارئ لعلاج نوبات الصداع النصفي الشديدة، على الرغم من عدم وجود تجارب سريرية مزدوجة التعمية وخاضعة للتحكم الوهمي لدعم فعاليته. وقد وجدت إحدى الدراسات المقارنة أنه أقل فعالية من ديهيدرو إيثروبويتين. ينبغي استخدام الميبيريدين بشكل أساسي لدى المرضى الذين يعانون من نوبات حادة نادرة، ولدى المرضى الذين لديهم موانع لاستخدام أدوية أخرى (مثل المرضى الذين يعانون من أمراض الشرايين الطرفية أو الدماغية أو التاجية الشديدة، أو الحوامل).

السوماتريبتان هو مُنشِّط لمستقبلات السيروتونين، يُسبِّب انقباض الأوعية السحائية ويُخفِّف الالتهاب العصبي فيها. في تجارب سريرية مزدوجة التعمية واسعة النطاق، أدى تناول 6 ملغ من السوماتريبتان تحت الجلد إلى انخفاض ملحوظ في الصداع خلال ساعة واحدة لدى 80% من المرضى، بينما خفَّف الدواء الوهمي الصداع لدى 22% فقط من الحالات (موسكوتز، كوترير، 1993). بعد تناول السوماتريبتان، لوحظ أيضًا انخفاض في الغثيان والقيء ورهاب الضوء والصوت. كان الدواء فعالًا بنفس القدر عند تناوله خلال 4 ساعات من بدء النوبة. عند تناوله على شكل أقراص (25 و50 ملغ)، كان مفعول الدواء أبطأ بكثير. حاليًا، يُنتج أيضًا شكل للإعطاء الأنفي من السوماتريبتان. يُعطى الدواء عن طريق الأنف بجرعة 20 ملغ، ويظهر مفعوله في هذه الحالة خلال 15-20 دقيقة.

يُتيح إعطاء السوماتريبتان تحت الجلد تخفيفًا سريعًا لنوبات الصداع العنقودي. في دراسة مزدوجة التعمية، مُضبطة بدواء وهمي، خفّض السوماتريبتان الألم وحقن الصلبة لدى ثلاثة أرباع المرضى خلال 15 دقيقة. ونظرًا لأن نسبة كبيرة من مرضى الصداع العنقودي هم من الرجال في منتصف العمر، وهم أكثر عرضة للإصابة بأمراض القلب التاجية، فيجب استخدام السوماتريبتان وغيره من مُضيّقات الأوعية الدموية بحذر لدى هذه الفئة من المرضى.

عادةً ما تكون الآثار الجانبية للسوماتريبتان عابرة، وتشمل الشعور بضغط في الرأس والرقبة والصدر، ووخزًا في الرقبة وفروة الرأس، وأحيانًا دوارًا. موانع الاستعمال: مرض القلب الإقفاري المُشخَّص أو المُشتبه به، الحمل، الذبحة الصدرية التشنجية الوعائية، ارتفاع ضغط الدم غير المُسيطر عليه.

فينيلزين هو مثبط أكسيداز أحادي الأمين (MAO)، ويُستخدم أحيانًا بجرعات تتراوح بين 15 و60 ملغ/يوم للوقاية من نوبات الصداع النصفي لدى المرضى الذين لا يستجيبون للعلاجات الأخرى. وجاء الدليل الوحيد على فعاليته من دراسة مفتوحة أجريت على 25 مريضًا يعانون من صداع نصفي شديد لا يستجيب للعلاجات الأخرى. أُعطي هؤلاء المرضى فينيلزين بجرعة 45 ملغ/يوم لمدة تصل إلى عامين. وقد لوحظ انخفاض في وتيرة الصداع لدى عشرين منهم بنسبة تزيد عن 50%. ويبدو أن الجمع بين فينيلزين وسوماتريبتان آمن (دايموند، 1995). إلا أن احتمالية حدوث أزمات ارتفاع ضغط الدم بعد تناول منتجات تحتوي على التيرامين أو إعطاء عوامل مقلدة للودي تحد من استخدام فينيلزين؛ وهو يُستخدم بشكل رئيسي لعلاج الصداع النصفي الشديد المقاوم للعلاجات الأخرى. وتشمل الآثار الجانبية المحتملة الأخرى: انخفاض ضغط الدم الانتصابي، واحتباس البول، واضطرابات الجهاز الهضمي، وتسمم الكبد، واضطرابات القذف. لا ينبغي استخدام فينيلزين مع مُحاكيات الجهاز العصبي الودي، بما في ذلك مضادات الاحتقان الأنفي، ومضادات الربو، ومُفقِدات الشهية، ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين الأخرى، ومضادات الاكتئاب المشتقة من الديبنزابين. يجب على المرضى الذين يتناولون فينيلزين الحد من تناول الأطعمة التي تحتوي على التيرامين، بما في ذلك الجبن المخمر، والمشروبات الكحولية، ومخلل الملفوف، والنقانق، والكبد، والفاصوليا، وغيرها. تشمل موانع استخدام الدواء ورم القواتم، وقصور القلب، واختلال وظائف الكبد.

فوروسيميد مُدِّر بول عروي، يُستخدم أحيانًا بجرعة تتراوح بين 40 و160 ملغ يوميًا لعلاج ارتفاع ضغط الدم الحميد داخل الجمجمة، وذلك لتثبيط إنتاج السائل الدماغي الشوكي. ينبغي على المرضى الذين يتناولون فوروسيميد زيادة تناولهم للبوتاسيوم. الآثار الجانبية: غثيان، قيء، فقدان الشهية، يرقان، التهاب الأوعية الدموية، طنين الأذن، دوخة، اضطراب التكيف، فقر دم، قلة الصفيحات الدموية، التهاب الجلد، انخفاض ضغط الدم الانتصابي، نقص بوتاسيوم الدم. موانع الاستعمال: فرط الحساسية والحمل.

يُستخدم السيبروهيبتادين على نطاق واسع كمضاد للهيستامين. بالإضافة إلى ذلك، يُستخدم بجرعات تتراوح بين 4 و24 ملغ يوميًا للوقاية من نوبات الصداع النصفي لدى الأطفال والبالغين، والتي قد تصاحبها أحيانًا صداع عنقودي. في دراسة مفتوحة، أدى تناول السيبروهيبتادين بجرعة تتراوح بين 12 و24 ملغ يوميًا إلى القضاء تمامًا على نوبات الصداع لدى 15 مريضًا من أصل 100، وأحدث تحسنًا ملحوظًا لدى 31% آخرين من المرضى. وفي دراسة مفتوحة أخرى، كان فعالًا في 65% من الحالات. الآثار الجانبية: النعاس، جفاف الفم، احتباس البول، زيادة الوزن. موانع الاستعمال: الجلوكوما، فرط الحساسية للدواء، الحاجة إلى مثبطات أكسيداز أحادي الأمين، قرحة هضمية، تضخم البروستاتا، انسداد البواب والاثني عشر.

العوامل السيروتونينية

السيروتونين (5-HT) هو الناقل العصبي الأكثر شيوعًا عند مناقشة مسببات الصداع النصفي. ومع ذلك، فإن معظم الأدلة على مشاركته في تطور الصداع النصفي غير مباشرة. على سبيل المثال، أثناء النوبة، ينخفض تركيز 5-HT في الصفائح الدموية بنسبة 30%، وفي البلازما بنسبة 60%. يسبب الريزيربين، الذي يستنفد احتياطيات الأمينات الحيوية، صداعًا غير نمطي لدى مرضى الصداع النصفي، ربما عن طريق زيادة إطلاق 5-HT من المستودعات داخل الخلايا. وبالمثل، يمكن أن يسبب الكلوروفينيل بيبيرازين (CPP)، المستقلب الرئيسي لمضاد الاكتئاب ترازودون، ألمًا شبيهًا بالصداع النصفي لدى البشر عن طريق تنشيط مستقبلات 5-HT _2B و5-HT _2C. ولعل الدليل الأكثر إقناعا على تورط 5-HT في التسبب في الصداع النصفي هو قدرة الأدوية التي تتفاعل مع مستقبلات 5-HT على تخفيف نوبات الصداع النصفي (قلويدات الإرغوت والسوماتريبتان) أو منعها (ميثيسرجيد، بيزوتيفين، سيبروهيبتادين).

حاليًا، تم تحديد 15 نوعًا مختلفًا من مستقبلات 5-HT باستخدام الطرق الدوائية والاستنساخ الجزيئي. ونظرًا لاختلاف آليات عمل الأدوية المُسكِّنة للصداع النصفي وتلك المُنعِزة له، يُنظر إليها بشكل منفصل.

أدوية الصداع النصفي. ثبتت فعالية مستحضرات الإرغوت في علاج الصداع النصفي في عشرينيات القرن الماضي، إلا أن قدرتها على التفاعل مع مستقبلات 5-HT لم تكن معروفة حتى خمسينيات القرن الماضي. من الناحية الدوائية، تتميز هذه الأدوية بعدم انتقائيتها العالية، وتتفاعل مع جميع مستقبلات أحادي الأمين تقريبًا. كان يُعتقد في البداية أن تأثيرها في الصداع النصفي ناتج عن زيادة نشاط الجهاز العصبي الودي. اقترح غراهام وولف (1938) أن فعالية الإرغوتامين ترجع إلى تأثيره المضيق للأوعية الدموية على الأوعية الدموية خارج الجمجمة. طُوّر السوماتريبتان مؤخرًا نسبيًا نتيجة بحث منهجي عن دواء قادر على تنشيط مستقبلات 5-HT المضيق للأوعية. ومع ذلك، لا يزال دور تضيق الأوعية الدموية في التأثير المضاد للصداع النصفي للسوماتريبتان وقلويدات الإرغوت غير واضح. ومن الممكن أن يكون تنشيط مستقبلات الخلايا العصبية في العقدة الثلاثية التوائم أو نواة جذع الدماغ الثلاثي التوائم ليس أقل أهمية، وربما أكثر.

يُعتقد أن الالتهاب العصبي المنشأ يلعب دورًا هامًا في التسبب في الصداع الوعائي وآلية عمل أدوية الصداع النصفي. تصاحب هذه العملية توسع الأوعية الدموية، وتسرب بروتينات البلازما، ويتم ذلك عن طريق إطلاق ببتيدات نشطة وعائية، مثل المادة P، والنيوروكينين A، وCGRP، من الألياف الحسية للعصب الثلاثي التوائم. تُحفز التاكيكينينات كلاً من توسع الأوعية الدموية المعتمد على البطانة وزيادة نفاذيتها من خلال التأثير على مستقبلات البطانة. يُحفز CGRP توسع الأوعية الدموية من خلال تنشيط مستقبلات على خلايا العضلات الملساء الوعائية. هناك بعض الأدلة التي تشير إلى أهمية الالتهاب العصبي المنشأ في التسبب في نوبة الصداع النصفي. على وجه الخصوص، فقد ثبت أن الإرغوتامين والسوماتريبتان، بجرعات مماثلة لتلك المستخدمة لوقف نوبات الصداع النصفي، يمنعان عملية الالتهاب في الأم الجافية لدى الفئران الناتجة عن التحفيز الكهربائي للعصبونات الثلاثية التوائم. تُثبّط هذه الأدوية التفاعل الالتهابي حتى عند إعطائها بعد 45 دقيقة من التحفيز الكهربائي. علاوة على ذلك، فإن أدوية أخرى فعّالة في نوبات الصداع النصفي، مثل المواد الأفيونية وحمض الفالبرويك والأسبرين، والتي لا تؤثر على مستقبلات 5-HT، تمنع أيضًا تسرب بروتينات البلازما.