سيكلوفوسفاميد الفوسفاميد

يُمتص سيكلوفوسفاميد جيدًا في الجهاز الهضمي، وله قدرة ضئيلة على الارتباط بالبروتينات. تُطرح مستقلباته النشطة وغير النشطة عن طريق الكلى. يبلغ عمر النصف للدواء حوالي 7 ساعات، ويبلغ ذروة تركيزه في مصل الدم بعد ساعة واحدة من تناوله.

قد يؤدي ضعف وظائف الكلى إلى زيادة النشاط المثبط للمناعة والسام للدواء.

تؤثر مستقلبات الأكتين للسيكلوفوسفاميد على جميع الخلايا سريعة الانقسام، وخاصةً تلك الموجودة في الطور S من دورة الخلية. ومن أهم مستقلبات السيكلوفوسفاميد الأكرولين، الذي يُسبب تكوينه ضررًا سامًا للمثانة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

أساليب علاج السيكلوفوسفاميد

هناك نظامان علاجيان أساسيان لسيكلوفوسفاميد: الإعطاء عن طريق الفم بجرعة 1-2 ملغ/كغ يوميًا، والإعطاء الوريدي المتقطع (العلاج النبضي) بجرعة 500-1000 ملغ/م² ^خلال الأشهر الثلاثة إلى الستة الأولى شهريًا، ثم مرة كل 3 أشهر لمدة سنتين أو أكثر. في كلا النظامين العلاجيين، من الضروري الحفاظ على عدد خلايا الدم البيضاء لدى المرضى ضمن 4000 مم³ ^. عادةً ما يُدمج علاج سيكلوفوسفاميد (باستثناء التهاب المفاصل الروماتويدي) مع جرعات متوسطة أو عالية من الجلوكوكورتيكوستيرويدات، بما في ذلك العلاج النبضي.

كلا نظامي العلاج متساويان تقريبًا في الفعالية، ولكن مع الإعطاء الوريدي المتقطع، يكون معدل التفاعلات السامة أقل منه مع الإعطاء الفموي المستمر، ولكن هذه الحقيقة الأخيرة لم تُثبت إلا في التهاب الكلية الذئبي. في الوقت نفسه، هناك أدلة على أن العلاج النبضي وسيكلوفوسفاميد الفموي لدى مرضى داء الحبيبات ويجنر متساويان في الفعالية فقط من حيث النتائج قصيرة المدى، ولكن لا يمكن تحقيق هدأة طويلة المدى إلا من خلال الإعطاء الفموي اليومي طويل المدى للدواء. وبالتالي، يختلف العلاج النبضي عن الإعطاء طويل المدى لجرعات منخفضة من سيكلوفوسفاميد في ملفه العلاجي. في بعض الحالات، يكون للإعطاء الفموي لجرعات منخفضة من سيكلوفوسفاميد مزايا على الإعطاء المتقطع لجرعات عالية. على سبيل المثال، في مرحلة التحريض، يكون خطر تثبيط نخاع العظم أعلى لدى المرضى الذين يتلقون العلاج النبضي مقارنةً بالمرضى الذين يتلقون جرعات منخفضة من سيكلوفوسفاميد. بما أن التغير الحقيقي في عدد كريات الدم البيضاء الطرفية بعد العلاج النبضي يظهر بعد 10-20 يومًا، فلا يمكن تعديل جرعة سيكلوفوسفاميد إلا بعد شهر. أما مع الاستخدام اليومي للدواء، فيمكن تحديد جرعة سيكلوفوسفاميد بناءً على المراقبة المستمرة لعدد كريات الدم البيضاء الطرفية وتغيرات وظائف الكلى. يزداد خطر حدوث تفاعلات سامة في المراحل المبكرة من العلاج بجرعات عالية من سيكلوفوسفاميد بشكل خاص لدى المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف العديد من الأعضاء، والتقدم السريع للفشل الكلوي، ونقص تروية الأمعاء، والمرضى الذين يتلقون جرعات عالية من الجلوكوكورتيكوستيرويدات.

أثناء العلاج بالسيكلوفوسفاميد، من الضروري للغاية مراقبة نتائج التحاليل المخبرية بدقة. في بداية العلاج، يُجرى تعداد دم كامل، وتحديد مستوى الصفائح الدموية ورواسب البول كل 7-14 يومًا، وعند استقرار العلاج وجرعة الدواء، يُجرى كل شهرين إلى ثلاثة أشهر.

كيف يعمل السيكلوفوسفاميد؟

يتمتع السيكلوفوسفاميد بالقدرة على التأثير على مراحل مختلفة من الاستجابة المناعية الخلوية والخلطية. ويُسبب:

• نقص الخلايا الليمفاوية التائية والبائية المطلق مع القضاء الغالب على الخلايا الليمفاوية البائية؛
• قمع تحول الخلايا الليمفاوية الانفجاري استجابة للمحفزات المستضدية، ولكن ليس المولدة للانقسام؛
• تثبيط تخليق الأجسام المضادة وتأخر فرط الحساسية الجلدية؛
• انخفاض مستويات الغلوبولينات المناعية، وتطور نقص غاما غلوبولين الدم؛
• قمع النشاط الوظيفي للخلايا الليمفاوية البائية في المختبر.

ومع ذلك، إلى جانب تثبيط المناعة، وُصف تأثير مُحفِّز للمناعة للسيكلوفوسفاميد، والذي يُعتقد أنه يرتبط باختلاف حساسية الخلايا الليمفاوية التائية والبائية لتأثيرات الدواء. تعتمد تأثيرات السيكلوفوسفاميد على الجهاز المناعي إلى حدٍّ ما على خصائص العلاج. على سبيل المثال، هناك أدلة على أن الإعطاء المستمر لفترات طويلة لجرعات منخفضة من السيكلوفوسفاميد يُسبب تثبيطًا أكبر للمناعة الخلوية، بينما يرتبط الإعطاء المتقطع لجرعات عالية في المقام الأول بتثبيط المناعة الخلطية. أظهرت الدراسات التجريبية الحديثة التي أُجريت على الفئران المُعدّلة وراثيًا على أمراض المناعة الذاتية التي تتطور تلقائيًا أن السيكلوفوسفاميد له تأثير غير متساوٍ على مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا الليمفاوية التائية التي تتحكم في تخليق الأجسام المضادة والأجسام المضادة الذاتية. وقد ثبت أن السيكلوفوسفاميد يثبط التفاعلات المناعية المعتمدة على Th1 بدرجة أكبر من التفاعلات المعتمدة على Th2، وهو ما يفسر أسباب القمع الأكثر وضوحًا لتخليق الأجسام المضادة الذاتية أثناء علاج السيكلوفوسفاميد في أمراض المناعة الذاتية.

التطبيق السريري

يستخدم السيكلوفوسفاميد على نطاق واسع في علاج الأمراض الروماتيزمية المختلفة:

• الذئبة الحمامية الجهازية. التهاب كبيبات الكلى، قلة الصفيحات الدموية، التهاب الرئة، التهاب الأوعية الدموية الدماغية، التهاب العضلات.
• التهاب الأوعية الدموية الجهازي: حبيبات ويجنر، التهاب الشرايين العقدي، مرض تاكاياسو، متلازمة شيرغ شتراوس، فرط تجلط الدم المختلط الأساسي، مرض بهجت، التهاب الأوعية الدموية النزفي، التهاب الأوعية الدموية الروماتويدي.
• التهاب المفصل الروماتويدي.
• اعتلال عضلي التهابي مجهول السبب.
• التصلب الجلدي الجهازي.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

تأثيرات جانبية

قابلة للعكس بشكل محتمل:

• تثبيط تكوين الدم في نخاع العظم (قلة الكريات البيض، قلة الصفيحات الدموية، قلة الكريات الشاملة).
• تلف المثانة (التهاب المثانة النزفي).
• تلف الجهاز الهضمي (الغثيان، والتقيؤ، والإسهال، وآلام البطن).
• العدوى المتداخلة.
• الثعلبة.

من المحتمل أن يكون غير قابل للعكس:

• التسرطن.
• العقم.
• المضاعفات المعدية الشديدة.
• تأثيرات سامة على القلب.
• التليف الرئوي الخلالي.
• نخر الكبد.

يُعد التهاب المثانة النزفي أكثر المضاعفات شيوعًا أثناء العلاج بالسيكلوفوسفاميد، حيث يُلاحظ حدوثه لدى حوالي 30% من المرضى. يقل معدل حدوث التهاب المثانة النزفي إلى حد ما عند تناول السيكلوفوسفاميد عن طريق الحقن مقارنةً بتناوله عن طريق الفم. ورغم أن التهاب المثانة النزفي يُعتبر من المضاعفات القابلة للعكس، إلا أنه في بعض الحالات يسبق تطور تليف المثانة وحتى سرطان المثانة. للوقاية من التهاب المثانة النزفي، يُنصح بتناول ميسنا، وهو عامل مزيل للسموم يقلل من خطر الإصابة بالتهاب المثانة النزفي الناتج عن السيكلوفوسفاميد.

المكون النشط في دواء ميسنا هو مادة سلفهيدريل اصطناعية تُسمى 2-مركابتوإيثان سلفونات. يُنتج هذا المحلول على شكل محلول معقم يحتوي على 100 ملغ/مل من ميسنا و0.025 ملغ/مل من إيديتات (درجة حموضة تتراوح بين 6.6 و8.5). بعد الحقن الوريدي، يتأكسد ميسنا بسرعة كبيرة ليتحول إلى مُستقلبه الرئيسي، ثنائي كبريتيد ميسنا (دايمسنا)، والذي تُطرحه الكلى. في الكلى، يُختزل ثنائي كبريتيد ميسنا إلى مجموعات ثيول حرة (ميسنا)، والتي لديها القدرة على التفاعل كيميائيًا مع مُستقلبات سيكلوفوسفاميد السامة للبول - الأكرولين و4-هيدروكسي سيكلوفوسفاميد.

يُعطى ميسنا وريديًا بنسبة ٢٠٪ من جرعة السيكلوفوسفاميد (حجم/حجم) قبل وبعد ٤ و٨ ساعات من إعطاء السيكلوفوسفاميد. تبلغ الجرعة الكلية للميسنا ٦٠٪ من جرعة السيكلوفوسفاميد.