دراسة تكشف عن مسارات بيولوجية مرتبطة تسبب التهاب الجلد في الصدفية

حددت دراسة جديدة مسارًا بيولوجيًا - مجموعة من التفاعلات المترابطة في الجسم - يؤدي إلى الالتهاب المُلاحظ في حالة الصدفية الجلدية. ويقول مؤلفو الدراسة إن هذه النتائج قد تُؤدي إلى علاجات أفضل لجميع حالات الجلد الالتهابية، بما في ذلك التهاب الجلدالتأتبي والتحسسي ، بالإضافة إلى نوع من الدمامل يُسمى التهاب الغدد العرقية القيحي.

الالتهاب هو استجابة الجسم الطبيعية للتهيج والعدوى، ولكن إذا ترك دون علاج فإنه يمكن أن يؤدي إلى آفات حمراء متقشرة وحكة مميزة لهذه الحالات الجلدية.

اكتشف باحثون بارزون في مركز لانغون الصحي بجامعة نيويورك أن مسار الإنترلوكين-17 (IL-17)، الذي تُثبّط الأدوية المضادة للالتهابات نشاطه، يُنشّط بروتينًا يُسمى عامل نقص الأكسجين المُستحث 1-ألفا (HIF-1-alpha) في الصدفية. ويُشير الباحثون إلى أن IL-17 معروف منذ زمن طويل بنشاطه في الالتهاب، إلا أن دور HIF-1-alpha لم يكن واضحًا حتى الآن.

وجد الفريق أيضًا أن HIF-1alpha يسمح لخلايا الجلد الالتهابية بتحليل السكر بكفاءة أكبر للحصول على الطاقة، مما يُبقيها في حالة استقلاب، وينتج منتجًا ثانويًا يُسمى اللاكتات. عندما تستهلك الخلايا التائية الالتهابية اللاكتات، يُحفز ذلك إنتاج IL-17، مما يزيد الالتهاب.

أظهرت النتائج أن مقاييس النشاط الجيني حول IL-17 وHIF-1alpha في عينات الجلد المأخوذة من مرضى الصدفية كانت متشابهة، مما يشير إلى وجود ارتباط بين العاملين. وأظهرت التجارب التي أُجريت على الفئران التي حُثّت على الإصابة بالصدفية أن العلاج اللاحق بدواء تجريبي يُعيق عمل HIF-1alpha، ويُسمى BAY-87-2243، قد عالج الآفات الجلدية الالتهابية.

بالإضافة إلى ذلك، أظهرت عينات الجلد من 10 مرضى عولجوا بنجاح باستخدام عقار إيتانيرسيبت المضاد للالتهابات انخفاض نشاط كل من IL-17 وHIF-1alpha، مما يشير إلى أن حجب IL-17 يحجب أيضًا HIF-1alpha.

"تشير نتائجنا إلى أن تنشيط HIF-1alpha هو المحرك الرئيسي للخلل الأيضي الذي يُرى في الصدفية، وأن تأثيره يتم تحفيزه بواسطة IL-17، وهو جزيء إشارة التهابي رئيسي آخر"، كما قال المؤلف الرئيسي للدراسة الدكتور شروتي نايك، أستاذ مشارك في كلية جروسمان للطب بجامعة نيويورك، قسم علم الأمراض والطب، وقسم رونالد أو. بيرلمان للأمراض الجلدية.

تم إجراء تجارب إضافية على عينات الجلد من خمسة مرضى مصابين بالصدفية، حيث تم علاج بشرتهم السليمة والملتهبة بشكل منفصل إما باستخدام BAY-87-2243 أو تركيبة دوائية موضعية موجودة (كالسيبوتريين وبيتاميثازون ديبروبيونات).

قارن الباحثون بعد ذلك الاختلافات في نشاط الجينات الالتهابية كمقياس للتأثير، ووجدوا أن مثبط HIF-1alpha كان له تأثير أكبر من العلاجات الموضعية الحالية. على وجه التحديد، احتوت عينات الجلد التي استجابت لعلاج HIF-1alpha على 2698 جينًا مُعبَّرًا عنه بشكل مختلف، بينما احتوت العينات التي عولجت بالعلاج القياسي على 147 جينًا مُعبَّر عنه بشكل مختلف.

أظهر التحليل الجيني لعينات جلدية من 24 مريضًا آخرين مصابين بالصدفية، عولجوا بدواء سيكيوكينيوماب، المُثبِّط للإنترلوكين-17أ، انخفاضًا فقط، وليس زيادة، في نشاط الجينات المرتبطة بـ HIF-1alpha، مقارنةً بنشاط جينات HIF-1alpha لدى تسعة مرضى أصحاء غير مصابين بالصدفية. ويعتقد الباحثون أن هذا يشير إلى أن تثبيط عمل HIF-1alpha يعتمد على تثبيط الإنترلوكين-17.

أظهرت تجارب إضافية على الفئران أن منع امتصاص السكر (الجلوكوز) في الجلد يُبطئ نمو مرض الصدفية عن طريق الحد من أيض الجلوكوز، أو تحلل الجلوكوز. انخفض عدد الخلايا التائية الالتهابية ومستويات IL-17. كما وُجد أن مستويات اللاكتات، وهو ناتج ثانوي رئيسي لتحلل الجلوكوز، انخفضت في مزارع خلايا الجلد المصابة بالصدفية بعد التعرض لدواء 2-DG المُثبط لتحلل الجلوكوز.

كما أدى استهداف إنتاج اللاكتات مباشرةً لدى الفئران المصابة بالصدفية باستخدام كريم جلدي يحتوي على نازعة هيدروجين اللاكتات، التي تُحلل اللاكتات، إلى إبطاء تطور المرض في الجلد، مع انخفاض في خلايا غاما دلتا التائية الالتهابية وانخفاض نشاط الإنترلوكين-17. وقد ثبت أن خلايا غاما دلتا التائية تمتص اللاكتات وتستخدمه لإنتاج الإنترلوكين-17.

وأضاف نايك، الذي يشغل أيضًا منصب المدير المساعد لمركز جوديث وستيوارت كولتون لأمراض المناعة الذاتية في جامعة نيويورك لانجون: "تشير نتائجنا إلى أن منع عمل HIF-1alpha أو دعمه الأيضي التحللي قد يكون علاجًا فعالًا للحد من الالتهاب".

وقال الدكتور خوسيه دبليو شير، المؤلف المشارك في الدراسة وأستاذ مساعد في الطب في كلية جروسمان للطب بجامعة نيويورك: "إن الأدلة على انخفاض عمل HIF-1alpha، أو تثبيطه، يمكن أن تكون بمثابة علامة حيوية، أو توقيع جزيئي، على أن العلاجات المضادة للالتهابات الأخرى تعمل".

يقول شير، مدير مركز التهاب المفاصل الصدفي ومركز جوديث وستيوارت كولتون للمناعة الذاتية في جامعة نيويورك لانغون، إن الفريق يخطط لتطوير أدوية تجريبية قادرة على تثبيط عمل HIF-1alpha واللاكتات في الجلد "لإنهاء الحلقة المفرغة من الالتهاب الناتج عن IL-17 في أمراض الجلد. توسع دراستنا بشكل كبير إمكانيات الخيارات العلاجية المتاحة".

تؤكد نايك أنه على الرغم من أن العديد من علاجات الصدفية المتاحة، بما في ذلك الستيرويدات والأدوية المثبطة للمناعة، تُخفف الالتهاب والأعراض، إلا أنها لا تُعالج المرض. وقالت إن هناك حاجة إلى مزيد من التجارب لتحديد أي دواء تجريبي يُثبط HIF-1alpha بشكل أفضل قبل بدء التجارب السريرية. وقد قدّمت نايك والباحثان المشاركان في الدراسة، إيبسيتا سوبودي وبيوتر كونيكزني، طلب براءة اختراع (رقم الطلب الأمريكي 63/540,794) لعلاج لأمراض الجلد الالتهابية، استنادًا إلى عملهما على تثبيط HIF-1alpha.

يُقدَّر أن أكثر من 8 ملايين أمريكي و125 مليون شخص حول العالم يعانون من مرض الصدفية. ويصيب هذا المرض الرجال والنساء على حد سواء.

ونشرت النتائج في مجلة المناعة.