عمليات زرع النخاع العظمي للشباب يمكن أن تعكس أعراض مرض الزهايمر

في دراسة حديثة نشرت في مجلة Science Advances ، استخدم فريق من الباحثين الصينيين نماذج الفئران لاستكشاف إمكانية تجديد شباب الجهاز المناعي من خلال زراعة نخاع العظم من الفئران الصغيرة لإبطاء الشيخوخة المناعية واستخدام ذلك كاستراتيجية علاجية محتملة ضد مرض الزهايمر.

تشير دراسات متزايدة إلى دور خلل الجهاز المناعي في التسبب بمرض الزهايمر. وقد لوحظ أن حوالي 50% من الجينات المرتبطة بمرض الزهايمر، مثل جين BIN1 (الذي يُشفّر بروتين المحول 1)، وجين CD33 (الذي يُشفّر مستضد السطح النخاعي)، والمستقبل المُعبَّر عنه في الخلايا النخاعية 2 (TREM2)، تُشارك في عمليات الجهاز المناعي.

يؤدي تراجع وظائف المناعة المرتبط بالعمر إلى انخفاض إنتاج الخلايا المناعية، وتناقص تنوعها، وتراكم الخلايا المناعية غير الوظيفية، وهي ظاهرة تُعرف باسم الشيخوخة المناعية. ويُعتقد أن الشيخوخة المناعية تُسبب الشيخوخة الجهازية، بما في ذلك شيخوخة الدماغ، وتزيد من قابلية الإصابة بالأمراض التنكسية المرتبطة بالعمر مثل مرض الزهايمر. لذلك، من المُحتمل أن يكون لتجديد الخلايا المناعية تأثير إيجابي في إبطاء تطور مرض الزهايمر.

في الدراسة الحالية، استخدم الباحثون فئرانًا معدلة وراثيًا مصابة بمرض الزهايمر، عمرها تسعة أشهر، وزرعوا فيها نخاع عظم من فئران أصغر سنًا (عمرها شهرين) مصابة بمرض الزهايمر. في مجموعة ضابطة، زُرع نخاع عظم من فئران مماثلة عمرها تسعة أشهر.

افترض الباحثون أن الخلايا الجذعية المكونة للدم، التي تُنتج خلايا مناعية محيطية، في نخاع عظام الفئران الصغيرة يمكنها تجديد الخلايا المناعية الهرمة، وتوفير استراتيجية علاجية محتملة لمرض الزهايمر. وُصفت خلايا الدم المحيطية وحيدة النواة (PBMCs) لتحديد التغيرات في التعبير الجيني للخلايا المناعية المحيطية.

تشير الدراسات إلى أن الخلايا اللمفاوية الطرفية المكونة للدم تتعافى بعد حوالي ثلاثة أسابيع من زراعة نخاع العظم. لذلك، افترض الباحثون أن التأثيرات المضادة لمرض الزهايمر ستظهر بعد ثلاثة أسابيع، وأجروا اختبارات سلوكية مثل اختبار المتاهة Y واختبارات المجال المفتوح لتقييم وظائف الدماغ.

تم تحليل خلايا الدم المحيطية أحادية النواة لتقييم تأثير نخاع العظم القديم والجديد على تركيب الخلايا المناعية لدى الفئران. حُددت نسب الخلايا البائية، والخلايا التائية المساعدة، والخلايا التائية السامة، والوحيدات، والبلعميات، والخلايا الشجيرية، والعدلات، والخلايا القاعدية، والخلايا القاتلة الطبيعية.

بالإضافة إلى ذلك، أُجريت اختبارات مثل بلعمة بيتا أميلويد وبلعمة الحطام الخلوي لتقييم وظيفة الخلايا الوحيدة. صُبغت مقاطع دماغية من فئران مُقتَلة لإجراء تحليل مناعي كيميائي واختبارات مناعية نسيجية. صُبغت مقاطع دماغية للكشف عن لويحات بيتا أميلويد والتنكس العصبي بناءً على موت الخلايا العصبية المبرمج وفقدان وتنكس العصبونات.

استُخدمت مقاطع الدماغ أيضًا لتحليل حجم الدماغ واختبار ويسترن بلوت لبروتين بيتا أميلويد وبروتين سلائف الأميلويد الكلي. وقُيّمت عوامل الالتهاب، مثل إنترلوكين-10، وإنترفيرون-γ، وعامل نخر الورم-α، باستخدام مقايسة المناعة الإنزيمية.

استُخدم الحمض النووي الريبوزي الكلي (RNA) المُستخلص من الخلايا الوحيدة في تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي العكسي (qRT-PCR)، بينما استُخدمت الخلايا الدبقية الصغيرة في تسلسل الحمض النووي الريبوزي الشامل. بالإضافة إلى ذلك، قُيِّمت بروتيومات البلازما باستخدام تقنية الكروماتوغرافيا السائلة مع مطياف الكتلة الترادفية.

تم تحليل بيانات RNA-seq للخلية الواحدة لتحديد نوع الخلية والتعبير الجيني التفاضلي، وتحليل شبكة تنظيم عوامل النسخ، وتقييم الاتصالات الخلوية، وإثراء المسار.

وجدت الدراسة أن زراعة نخاع العظم لدى الشباب قللت بشكل ملحوظ من التنكس العصبي، وتراكم اللويحات النشوية، والالتهاب العصبي، وحسّنت من الاختلالات السلوكية الملحوظة لدى نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر في مرحلة متقدمة من العمر. كما ساهمت زيادة تصفية بيتا أميلويد في تحسين داء النشواني الدماغي.

أشارت بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي أحادي الخلية إلى استعادة التعبير الجيني لمختلف الجينات المرتبطة بمرض الزهايمر والشيخوخة في أنواع مختلفة من الخلايا المناعية بعد زراعة نخاع العظم لدى الشباب. علاوة على ذلك، انخفضت مستويات البروتينات الإفرازية المرتبطة بالشيخوخة في الدورة الدموية بعد زراعة نخاع العظم.

وجد الباحثون أنه من بين الجينات ذات التعبير التفاضلي المرتبطة بالشيخوخة، أظهرت جينات خطر الإصابة بمرض الزهايمر أعلى تعبير في الخلايا الوحيدة. وبما أن الخلايا الوحيدة المنتشرة في الدم قادرة على التخلص من بروتين بيتا أميلويد، فإن ضعف بلعمة بيتا أميلويد المرتبط بالعمر من قِبل الخلايا الوحيدة قد يُسرّع من تكوين اللويحات. لذا، يُمثل تجديد الخلايا الوحيدة، إلى جانب الخلايا المناعية الأخرى، من خلال زراعة نخاع العظم الشاب، استراتيجية علاجية واعدة.

في الختام، تدعم نتائج الدراسة فعالية زراعة نخاع العظم الشاب في تجديد الخلايا المناعية الهرمة، مما أدى إلى انخفاض التنكس العصبي في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر. أدى تحسين وظيفة الخلايا الوحيدة إلى زيادة تصفية بيتا أميلويد وتقليل الالتهاب العصبي.

كما تحسّنت أيضًا الاختلالات السلوكية الملحوظة في نموذج فأر مُسنّ لمرض الزهايمر بعد زراعة نخاع العظم من فئران صغيرة. وتشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن زراعة نخاع العظم من فئران صغيرة تُمثّل استراتيجية واعدة لعلاج مرض الزهايمر.