السمنة كـ "مُسرِّع للوقت": إشارات جزيئية للشيخوخة المبكرة تم العثور عليها لدى أشخاص في الثلاثينيات من العمر

هل من الممكن أن تتقدم في السن على المستوى الخلوي قبل بلوغ الثلاثين؟ أظهرت دراسة نُشرت في مجلة JAMA Network Open، باستخدام بيانات من مجموعة تشيلية، أن السمنة طويلة الأمد منذ الطفولة أو المراهقة لدى الشباب الذين تتراوح أعمارهم بين 28 و31 عامًا ترتبط بمجموعة كبيرة من المؤشرات الحيوية للشيخوخة المتسارعة، بدءًا من الساعات فوق الجينية وتقصير التيلوميرات وصولًا إلى الالتهاب المزمن. في المتوسط، كان العمر فوق الجيني للأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة لفترات طويلة متقدمًا بنسبة 15-16% عن عمرهم الحقيقي، وأعلى بنسبة تصل إلى 48% لدى بعض المشاركين.

خلفية الدراسة

تبدأ السمنة بشكل متزايد، ليس في مرحلة البلوغ، بل في مرحلتي الطفولة والمراهقة، متحولةً من حالة "هنا والآن" إلى تعرّض طويل الأمد. كلما طالت مدة بقاء الجسم في ظروف الوزن الزائد، تراكم الإجهاد الأيضي والالتهابي، ويتشكل ما يُسمى بالحمل التفاضلي. في هذا السياق، لم يعد السؤال يقتصر على الكيلوجرامات وخطر الإصابة بمرض السكري خلال عقد من الزمن، بل يتعلق بما إذا كانت السمنة طويلة الأمد تُسرّع العمليات البيولوجية للشيخوخة نفسها - قبل وقت طويل من التشخيص السريري.

في السنوات الأخيرة، ظهرت أدوات تُمكّننا من اختبار هذا كميًا. وتشمل هذه الأدوات "الساعات" فوق الجينية (تقييم العمر بناءً على أنماط مثيلة الحمض النووي)، وطول التيلومير (مؤشر لانقسام الخلايا/الإجهاد)، ومجموعة من سمات "الشيخوخة الالتهابية" (hs-CRP، IL-6، إلخ). وقد أظهر عدد من الدراسات التي أُجريت على البالغين في منتصف العمر وجود صلة بين زيادة مؤشر كتلة الجسم ومتلازمة التمثيل الغذائي وتسارع هذه العلامات. إلا أن البيانات المتعلقة بالشباب محدودة: إذ غالبًا ما تكون هذه دراسات مقطعية وملاحظات قصيرة، حيث يصعب فصل تأثير مدة السمنة عن الوزن الحالي.

لهذا السبب، تُعدّ الدراسات الطولية، المُتابعة منذ الولادة، بالغة الأهمية. فهي تُمكّننا من إعادة بناء مسارات كتلة الجسم - متى بدأت السمنة، وكم سنة استمرت - ومقارنتها بالعديد من المؤشرات الحيوية "الرئيسية" للشيخوخة. يبتعد هذا النهج عن الاختزال إلى مؤشر واحد، ويُقدّم رؤية شاملة: إذا كانت الساعة فوق الجينية "سريعة"، والتيلوميرات أقصر، والعلامات الالتهابية أعلى بالفعل في عمر 28-31 عامًا، فهذه حجة قوية لصالح فرضية الشيخوخة البيولوجية المُتسارعة في السمنة طويلة الأمد.

الدافع العملي واضح. إذا كانت مدة التعرض للسمنة تُنبئ بوجود فجوة بين العمر البيولوجي والعمر الطبيعي لدى الشباب، فإن فرصة الوقاية تكمن في مرحلتي الطفولة والمراهقة. إن التوقف المبكر عن مسار السمنة لا يُقلل من مخاطر أمراض القلب والأيض فحسب، بل يُنظم أيضًا إيقاع الساعة البيولوجية، أي يُبطئ تراكم التلف البيولوجي، والذي قد يظهر في صورة أمراض مزمنة في العقد الثالث أو الرابع من العمر.

ماذا فعل العلماء بالضبط؟

• لقد أخذوا المشاركين من أقدم مجموعة تشيلية، دراسة سانتياغو الطولية: 205 أشخاص تتراوح أعمارهم بين 28 و31 عامًا، مقسمين بالتساوي بين الرجال والنساء.
• وقد تم تقسيمهم إلى ثلاث مجموعات وفقًا لمسار مؤشر كتلة الجسم (BMI) الخاص بهم منذ الولادة:
  1. مؤشر كتلة الجسم صحي دائمًا (ن=89)
  2. السمنة منذ المراهقة (ن=43؛ متوسط المدة ≈13 سنة)
  3. السمنة منذ الطفولة المبكرة (ن=73؛ مدة ≈27 سنة)
• تم جمع الدم الوريدي، وتم عزل خلايا الجهاز المناعي وتحليلها:
  • الساعة فوق الجينية (هورفاث وجريم إيدج) - تعتمد على أنماط الميثيل لأكثر من 850 ألف موقع للحمض النووي.
  • طول التيلوميرات (الأغطية النهائية للكروموسومات).
  • لوحة من السيتوكينات الالتهابية، وهرمونات النمو/التمثيل الغذائي (IGF-1/2، FGF-21، GDF-15)، والأديبو والميوكينات (الليبتين، الأبلين، الإيريسين، إلخ).
  • بالإضافة إلى المخاطر "الكلاسيكية": الخصر، ضغط الدم، الأنسولين وHOMA-IR، الدهون، تصلب الشرايين (PWV)، الكبد (التدهن)، وما إلى ذلك.

لماذا نعتمد على مسارات محددة وليس مؤشر كتلة الجسم لمرة واحدة؟ لأن الجسم يتفاعل مع مدة الحمل. عشر سنوات من السمنة تساوي سنة واحدة من السمنة - هذه تجربة مختلفة للخلايا.

ما هي الساعة فوق الجينية والتيلوميرات؟

• تخيّل الحمض النووي ككتاب، والمثيلة كملصقات وعلامات مرجعية. على مر السنين، يتغير نمطهما بشكل متوقع تمامًا. تُقدّر النماذج الرياضية (مثل ساعة هورفاث، وGrimAge) العمر البيولوجي بناءً على هذه "العلامات المرجعية".
• التيلوميرات هي الأطراف الواقية للكروموسومات. مع كل انقسام خلوي، تقصر قليلاً. في المتوسط، الأقصر ← الأكبر سناً (مع أن هذه مجرد لمحة من الصورة).

ما وجدوه: "الساعات تعمل بسرعة"، وتيلوميرات أقصر، والتهابات أعلى

1) العمر فوق الجيني يتقدم بشكل كبير على عمر جواز السفر

• في الأشخاص الذين يعانون من السمنة على المدى الطويل:
  • يعتبر عمر هورفاث أعلى من العمر الزمني بنحو ≈+4.4 سنة (≈+15%) بالنسبة لبداية المرض في مرحلة المراهقة ونحو ≈+4.7 سنة (≈+16%) بالنسبة لبداية المرض في مرحلة الطفولة.
  • بالنسبة لبعض المشاركين، وصل الفارق إلى +48% (!).
• أولئك الذين حافظوا على وزن صحي طوال حياتهم لديهم عمر وراثي قريب من عمر جواز سفرهم.

2) التيلوميرات أقصر

• القيم المتوسطة: 8.01 كيلو بايت (وزن صحي) مقابل 7.46-7.42 كيلو بايت (السمنة طويلة الأمد).

بالنسبة للإحصائيين: أحجام تأثير كوهين f كبيرة (≈0.65-0.81) للساعة فوق الجينية والتيلوميرات.

3) "الشيخوخة الالتهابية" وفشل الإشارات

• الالتهاب: مستويات hs-CRP و IL-6 أعلى بشكل ملحوظ في المجموعات البدينة (هذا ما يسمى بالالتهاب).
• إشارات المغذيات والإجهاد الميتوكوندري: ترتفع مستويات FGF-21 وGDF-15 (غالبًا ما تزداد مع الإجهاد الميتوكوندري)، وتنخفض مستويات IGF-1/IGF-2 (في الشباب، مستوياتها المنخفضة عادة ما تكون غير جيدة).
• الأديبو-/الميوكينات: مستويات أعلى من الليبتين، والأبيلين، والإيريسين - علامات على وجود مشاكل في "مفاوضات" العضلات والدهون مع الأعضاء الأخرى.
• TNF-α، GDF-11 - لا توجد فروق كبيرة.

4) الخلفية السريرية للأشخاص الذين يبلغون من العمر 29 عامًا والذين يعانون من السمنة طويلة الأمد

• خصر أكبر، ضغط انقباضي أعلى، PWV، الأنسولين، HOMA-IR/HOMA-β، HDL أقل، تليف الكبد الدهني أكثر تكرارًا (متوسط درجة هاماجوتشي ≈4).
• ومن المثير للاهتمام أن مجموعتي "السمنة منذ المراهقة" و"منذ الطفولة" لا يمكن التمييز بينهما تقريباً من حيث الضرر ــ العامل الرئيسي هو المدة، وليس العمر الدقيق لبداية المرض.

لماذا يمكن للسمنة أن تُسبب شيخوخة الخلايا؟

باختصار حول "علامات الشيخوخة" التي ظهرت في التحليل:

1. التغيرات الجينية - السمنة مصحوبة بتحولات هرمونية واستقلابية تعمل على "إعادة ترتيب العلامات المرجعية" على الحمض النووي.
2. ديناميكيات التيلومير - الالتهاب المزمن والإجهاد التأكسدي يعملان على تسريع عملية التقصير.
3. الالتهاب المزمن - الدهون الحشوية، باعتبارها عضوًا صماء، تطلق جزيئات مؤيدة للالتهابات.
4. إجهاد الميتوكوندريا - تعمل محطات الطاقة في الخلية في وضع "قذر"؛ حيث تزداد مستويات FGF-21 وGDF-15 كـ"إشارات استغاثة".
5. فشل التواصل بين الخلايا - التغيرات في الليبتين / الإيريسين / الأبلين، وما إلى ذلك تشوه الحوار بين العضلات والدهون والكبد والدماغ والأوعية الدموية.
6. يعد تعطيل إشارات المغذيات - محور الأنسولين / IGF، والحساسية لإشارات المغذيات، والالتهام الذاتي - كلها عوامل رئيسية للشيخوخة.

ماذا يعني هذا عمليا؟

الخبر السيئ: مع السمنة طويلة الأمد، تعمل "الساعة البيولوجية" بشكل أسرع بالفعل لدى بعض الأشخاص - وبحلول سن الثلاثين.

الخبر السار: هذه الساعات حساسة لأسلوب الحياة. في دراسات أخرى، يُقلل تحسين النوم، وتقليل الدهون (وخاصةً الدهون الحشوية)، والنشاط البدني المنتظم، واتباع نظام غذائي مُتحكم في السعرات الحرارية والجودة، الالتهابات ويُحسّن المؤشرات الأيضية والجينية.

ما هو الموصى به في أغلب الأحيان (ناقش ذلك مع طبيبك، وخاصة في حالة الأمراض المزمنة):

• العجز في السعرات الحرارية + جودة النظام الغذائي: أقل معالجة، المزيد من الأطعمة الكاملة، والبروتين، والألياف؛ التحكم في إضافة السكر.
• الحركة: اجمع بين التمارين الهوائية (التحمل) والقوة (العضلات = عضو صماء، الميوكينات!). حتى ١٥٠-٣٠٠ دقيقة من الحمل المعتدل أسبوعيًا بالإضافة إلى جلستين أو ثلاث جلسات قوة تُعدّ كثيرة جدًا.
• النوم والتوتر: يؤدي قلة النوم والتوتر المزمن إلى زيادة الالتهابات الجهازية والرغبة الشديدة في تناول الأطعمة ذات السعرات الحرارية العالية.
• المراقبة الطبية: ضغط الدم، الدهون، الجلوكوز/الأنسولين، الكبد. عند الحاجة، ناقش فقدان الوزن الناتج عن الأدوية (بما في ذلك الأدوية الحديثة) والأمراض المصاحبة.
• التسلسل > المثالية: يهتم الجسم بمجموع الأسابيع والأشهر في "المنطقة الخضراء"، وليس بشهر "مثالي" واحد.

نقاط القوة والضعف في العمل

نقاط القوة:

• مسارات مؤشر كتلة الجسم الحقيقية منذ الولادة، وليست لقطة لمرة واحدة.
• مجموعة واسعة من العلامات الجزيئية، وليس مجرد مؤشر واحد أو اثنين.
• أحجام تأثير كبيرة (غير ذات دلالة إحصائية).

قيود:

• دراسة مراقبة: تظهر ارتباطًا، وليس سببًا مؤكدًا.
• مجموعة من شيلي: البيئة/العرق/النظام الغذائي - خاصة بهم؛ ويتطلب نقل الاستنتاجات الحذر.
• مؤشر كتلة الجسم هو مقياس خام (لا يظهر توزيع الدهون)، على الرغم من أنه عملي.
• نحن لا نعلم ما الذي ظهر أولاً - العلامات الشيخوخية أم الفشل الأيضي (على الرغم من أن "الساعة" كانت تعمل بسرعة بالفعل بالنسبة لبعض الأشخاص الذين لا يعانون من أمراض مصاحبة واضحة).

ما الذي ينبغي أن يختبره العلم بعد ذلك؟

• التجارب العشوائية: هل يمكننا "إعادة ضبط" الساعة الجينية من خلال فقدان الوزن (النظام الغذائي/ممارسة الرياضة/الأدوية) وتقليل الالتهاب؟
• دور الدهون الحشوية وهشاشة العضلات في العمر البيولوجي.
• متعدد الميكروميكس + تصور الأعضاء (الكبد والأوعية) للآليات الدقيقة.
• التأثير على النسل (الوراثة فوق الجينية عند الأشخاص في سن الإنجاب).

خاتمة

لدى الشباب، ترتبط السمنة طويلة الأمد بتسارع شيخوخة خلاياهم البيولوجية - من خلال الساعة فوق الجينية، والتيلوميرات، وسلسلة كاملة من الإشارات (الالتهاب، والتوتر العضلي، والهرمونات/الميوكينات). مدة الوزن الزائد حاسمة. والخبر السار هو أن العمر البيولوجي قابل للتغيير: فكلما أسرعنا في تقليل الالتهاب والدهون الحشوية، وعززنا العضلات، وحسّنا النوم، وحسّنا التحكم الأيضي، زادت فرصة إبطاء "الساعة".

المصدر: كوريا-بوروز ب، بوروز ر، ألبالا س، وآخرون. السمنة طويلة الأمد والشيخوخة البيولوجية لدى الشباب. شبكة جاما المفتوحة. 2025؛8(7):e2520011. النص الكامل متاح (PMC). doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.20011