علماء ابتكروا مركب "حرباء" لعلاج سرطانات الدماغ المقاومة للأدوية

تصف دراسة جديدة أجراها علماء من جامعة ييل كيف يهاجم مركب كيميائي جديد أورام المخ المقاومة للأدوية دون الإضرار بالأنسجة المحيطة السليمة.

وتُعد الدراسة، التي نُشرت في مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية ، خطوة مهمة في تطوير ما يسمى بـ"مركبات الحرباء" التي يمكن استخدامها لمحاربة مجموعة من أنواع السرطان الخطيرة.

تتطور الأورام الدبقية لدى حوالي 6.6 لكل 100000 شخص كل عام و2.94 لكل 100000 شخص بحلول سن 14 عامًا. وباستثناء النقائل من أنواع السرطان الأخرى التي تصل إلى الجهاز العصبي المركزي، تشكل الأورام الدبقية 26% من جميع أورام المخ (أورام المخ الأولية) و81% من جميع أورام المخ الخبيثة.

لعقود، كان مرضى الورم الأرومي الدبقي يُعالَجون بدواء يُسمى تيموزولوميد. ومع ذلك، يُطور معظم المرضى مقاومةً له في غضون عام. معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لمرضى الورم الأرومي الدبقي أقل من 5%.

في عام ٢٠٢٢، طوّر الكيميائي سيث هيرزون من جامعة ييل، وأخصائي الأورام الإشعاعية الدكتور رانجيت بيندرا، استراتيجية جديدة لعلاج أورام الدماغ بشكل أكثر فعالية. وقد ابتكرا فئة من الجزيئات المضادة للسرطان تُسمى مركبات الحرباء، والتي تستغل خللًا في بروتين إصلاح الحمض النووي المعروف باسم O6-ميثيل غوانين ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (MGMT).

تفتقر العديد من خلايا السرطان، بما فيها أورام الدماغ، إلى بروتين MGMT. صُممت مركبات جديدة مُضلِّلة لإتلاف الحمض النووي في خلايا الورم التي تفتقر إلى بروتين MGMT.

تُسبب مركبات الحرباء تلف الحمض النووي عن طريق ترسب آفات أولية عليه، والتي تتطور مع مرور الوقت إلى آفات ثانوية شديدة السمية تُعرف باسم الروابط المتشابكة بين الخيوط. يحمي MGMT الحمض النووي للأنسجة السليمة عن طريق إصلاح الآفات الأولية قبل أن تتطور إلى روابط متشابكة قاتلة بين الخيوط.

وفي دراستهم الجديدة، ركز المؤلفان المشاركان هيرزون وبيندرا على الحرباء الرائدة، KL-50.

قال هيرزون، أستاذ الكيمياء في جامعة ييل، وهو أستاذ كرسي ميلتون هاريس: "استخدمنا مزيجًا من دراسات الكيمياء التركيبية وعلم الأحياء الجزيئي لتوضيح الأساس الجزيئي لملاحظاتنا السابقة، بالإضافة إلى الحركية الكيميائية التي تُوفر الانتقائية الفريدة لهذه المركبات". وأضاف: "نُظهر أن مركب KL-50 فريد من نوعه، إذ يُشكل روابط متقاطعة للحمض النووي فقط في الأورام التي تعاني من خلل في إصلاح الحمض النووي، مما يُبقي الأنسجة السليمة سليمة".

المصدر: مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

يشير الباحثون إلى أن هذا فرقٌ كبير. صُممت عدة مركبات أخرى مضادة للسرطان لتحفيز الروابط المتقاطعة بين الخيوط، لكنها ليست انتقائيةً تجاه خلايا الورم، مما يحد من فائدتها.

أشار الباحثون إلى أن سر نجاح KL-50 يكمن في توقيته. إذ يُشكّل KL-50 روابط متشابكة بين الخيوط بشكل أبطأ من غيره من مُثبِّطات التشابك. هذا التأخير يمنح الخلايا السليمة وقتًا كافيًا لاستخدام MGMT لمنع تكوّن الروابط المتشابكة.

يقول بيندرا، أستاذ هارفي وكيت كوشينغ للأشعة العلاجية في كلية الطب بجامعة ييل: "يشير هذا الملامح الفريدة إلى إمكاناته في علاج الورم الأرومي الدبقي المقاوم للأدوية، وهو مجال ذو حاجة كبيرة غير مُلباة في العيادات". يشغل بيندرا أيضًا منصب المدير العلمي لمركز تشينيفيرت العائلي لأورام الدماغ في مستشفى سميلو.

قال هيرزون وبيندرا إن دراستهما تُسلّط الضوء على أهمية مراعاة معدلات التعديل الكيميائي للحمض النووي وإصلاحه الكيميائي الحيوي. ويعتقدان أنهما قادران على استخدام هذه الاستراتيجية لتطوير علاجات لأنواع أخرى من السرطان التي تحتوي على عيوب محددة في إصلاح الحمض النووي مرتبطة بالأورام.