أكبر دراسة للعائلات التي لديها طفرات TTN تشرح من سيصاب باعتلال عضلة القلب ومتى

قام فريق دولي بقيادة معهد فيكتور تشانغ للقلب بتحليل بيانات 3158 شخصًا من 1043 عائلة تحمل طفرات في جين TTN، وهو العامل الوراثي الأكثر شيوعًا لاعتلال عضلة القلب التوسعي (DCM). كان حاملو المتغيرات المبتورة من TTN أكثر عرضة للإصابة باعتلال عضلة القلب التوسعي بمقدار 21 ضعفًا مقارنةً بأقاربهم الذين لا يحملون هذه الطفرة. ولكن ليس الجينوم وحده هو المهم: فالوزن الزائد، والإفراط في تناول الكحول، بالإضافة إلى ارتفاع ضغط الدم وداء السكري من النوع الثاني، كلها عوامل تُؤجل ظهور المرض إلى سن مبكرة؛ كما أن وجود تاريخ من الرجفان الأذيني يُضاعف تقريبًا من احتمالية الإصابة باعتلال عضلة القلب التوسعي. نُشرت هذه الدراسة في مجلة القلب الأوروبية.

خلفية الدراسة

• ما الذي نتحدث عنه ؟ اعتلال عضلة القلب التوسعي (DCM) هو تمدد البطين الأيسر للقلب وضعف وظيفته، مما يؤدي إلى انخفاض ضخ الدم. يُعد هذا أحد الأسباب الشائعة لقصور القلب وزراعة أجهزة تنظيم ضربات القلب.
• جين TTN ومتغيراته المبتورة. يُشفِّر TTN التيتين، وهو بروتين نابضي عملاق في الساركومير. تُعَدُّ المتغيرات المبتورة من TTN (TTNtv) - عندما ينكسر البروتين قبل أوانه - السببَ الجيني الأكثر شيوعًا لاعتلال عضلة القلب التوسعي العائلي. ولكن هناك فارقٌ بسيط: يُوجد TTNtv أيضًا لدى بعض الأشخاص الأصحاء، ويعتمد "ضررها" على منطقة الجين التي حدث فيها الكسر (الإكسونات المستخدمة بنشاط في القلب مهمة)، بالإضافة إلى عوامل خلفية.
• لماذا يُغطّى بعض حاملي الفيروس بينما لا يُغطّى آخرون ؟ يتميز TTNtv باختراق غير كامل: هناك خطر، لكن عمر ظهور المرض وشدته يختلفان اختلافًا كبيرًا. يُشتبه به منذ فترة طويلة: وزن الجسم والحالة الأيضية، الكحول، ارتفاع ضغط الدم الشرياني، داء السكري، نوبات التهاب عضلة القلب/العدوى الفيروسية، العلاج الكيميائي المكثف، الحمل/فترة ما بعد الولادة، بالإضافة إلى اضطرابات نظم القلب (مثل الرجفان الأذيني) كعامل مصاحب ومُسرّع محتمل للأحداث.
• ما لم يكن واضحًا حتى الآن. هناك العديد من تقارير الحالات وسلاسل عائلات صغيرة، ولكن البيانات المنهجية والواسعة النطاق حول مدى تأثير كل عامل قابل للتعديل على خطر الإصابة وعدد سنوات تطور المرض كانت غائبة. هذا يُصعّب:
  • التحدث إلى العائلات باللغة المفهومة حول "المخاطر الشخصية"؛
  • فهم من ومتى يجب زيادة المراقبة (تخطيط صدى القلب/التصوير بالرنين المغناطيسي، مراقبة الإيقاع)؛
  • التخطيط للتدخلات المبكرة (من مراقبة ضغط الدم والتحكم في الوزن إلى مناقشة الاستراتيجيات الوقائية).
• لماذا نحتاج إلى سجل عائلي كبير ؟ فقط في مجموعات كبيرة من الأقارب الذين يحملون نفس الطفرة يمكننا:
  • فصل تأثير الطفرة نفسها عن تأثير نمط الحياة والأمراض المصاحبة؛
  • تأخذ بعين الاعتبار الجنس والعمر؛
  • لتحسين "خريطة المخاطر" وجعلها قابلة للتطبيق في ممارسات الفحص والوقاية الحقيقية.
• المعنى العملي لمثل هذا العمل. إذا علمنا أن خطر الإصابة بمتلازمة TTNtv يزداد، خاصةً مع مزيج من عوامل مثل زيادة الوزن + تناول الكحول بكثرة + ارتفاع ضغط الدم، فيمكننا وضع خطة شخصية مُسبقًا: مراقبة مُبكرة، وعلاج مُكثف لعوامل الخطر، وحذر من الأحمال السامة للقلب، ونهج واعي تجاه اضطرابات نظم القلب. هذا لا يُلغي العوامل الوراثية، ولكنه يُعطي تأثيرًا على وقت وشدة ظهور الأعراض.

ماذا فعلوا بالضبط؟

• قمنا بتجنيد أكبر مجموعة عائلية حتى الآن ممن لديهم طفرات TTN مؤكدة: 3158 مشاركًا من 1043 عائلة في أستراليا وأمريكا الشمالية وأوروبا والمملكة المتحدة وكوريا الجنوبية. خضع جميع المشاركين للتقييم السريري والاختبارات الجينية. ثم ربطنا نوع الطفرة والعمر عند التشخيص بعوامل الخطر الطبية والسلوكية (ارتفاع ضغط الدم، أمراض القلب التاجية، السمنة، داء السكري، أمراض الغدة الدرقية، الكحول، النشاط البدني، إلخ).
• الأرقام الرئيسية: خطر الإصابة بمرض اعتلال عضلة القلب التوسعي لدى حاملي TTNtv x21 مقارنة بأفراد العائلة المقربين وراثيًا دون الطفرة؛ تم تشخيص الرجال في وقت أبكر من النساء.
• ملاحظة هامة على الهامش: أضاف المؤلفون إلى الأعمال الجينية السابقة تحليلاً للعوامل القابلة للتعديل. ساهم الوزن الزائد والإفراط في تناول الكحول، بالإضافة إلى ارتفاع ضغط الدم وداء السكري، في تسريع ظهور المرض؛ بينما ارتبط الرجفان الأذيني بزيادة مضاعفة في خطر الإصابة.

لماذا هذا مهم؟

• يُعد اعتلال عضلة القلب التوسعي (DCM) شائعًا - يصيب شخصًا واحدًا من كل 250 شخصًا تقريبًا - وغالبًا ما يؤدي إلى قصور القلب والسكتة القلبية المفاجئة. إن معرفة من هم "المعرضون للخطر" في العائلة يمكن أن يساعد في توجيه المراقبة المبكرة والوقاية.
• يمكن فحص طفرة TTN عن طريق الدم. تتوفر اختبارات للكشف عن المتغيرات المبتورة من طفرة TTN، مما يوضح مدى خطورة إصابة حامل الطفرة، وما هي العادات والأمراض الخطيرة المرتبطة بهذه الطفرة.
• يؤكد المؤلفون أن الوراثة ليست حكمًا بالإعدام. فالتغييرات السلوكية (مثل فقدان الوزن، والتحكم في تناول الكحول)، وعلاج الحالات المرضية المصاحبة، والحصول المبكر على علاج القلب، قد تؤخر الإصابة باعتلال عضلة القلب التوسعي لسنوات وعقود، وهو أمر ينبغي اختباره في تجارب الوقاية المستقبلية.

ماذا يعني هذا عمليًا (إذا تم بالفعل العثور على طفرة TTN في العائلة)

• العائلات والأطباء: يستفيد حاملو TTNtv من مراقبة تخطيط صدى القلب/التصوير بالرنين المغناطيسي بانتظام، ومراقبة إيقاع القلب، والتعامل الدقيق مع عوامل الخطر (ضغط الدم، الوزن، السكر)، والاعتدال في تناول الكحول. لا يتعلق الأمر بحياة صحية، بل بتقليل الحمل الكلي على القلب.
• بالنسبة للأطباء: تدعم النتائج فحص الناقل الشخصي (مع الأخذ في الاعتبار الجنس والأمراض المصاحبة) وتصميم التدخلات المبكرة في المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض: متى ولمن يتم وصف العلاج قبل ظهور الأعراض هو سؤال مفتوح يمكن اختباره الآن.

إخلاءات المسؤولية الهامة

• الدراسة رصدية، أي أنها تُظهر ارتباطات، لا علاقة سببية. مراقبة نمط الحياة والأمراض المصاحبة أمر منطقي، لكن المقالة لا تُقدّم "علاجًا نهائيًا لاعتلال عضلة القلب التوسعي".
• وينطبق هذا بشكل خاص على الحالات العائلية المرتبطة بـ TTN؛ ولا تنطبق النتائج بشكل كامل على الجينات الأخرى وأمراض عضلة القلب "المتفرقة".
• بينما تُقدم البيانات الصحفية والأخبار تفاصيل، فإن الورقة البحثية الكاملة متاحة حاليًا على الإنترنت على الرقم DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (صفحة ما قبل النشر متاحة بالفعل). ترقبوا النسخة النهائية للاطلاع على جميع التفاصيل المنهجية.

خاتمة

يزيد جين TTN بشكل كبير من خطر الإصابة باعتلال عضلة القلب التوسعي، ولكن توقيت ظهور المرض يعتمد بشكل كبير على حالة القلب - الوزن، والضغط، والسكر، والكحول، والتشخيصات المصاحبة. وهذا خبر سار: يمكننا اليوم التأثير على جزء من الخطر، والعلم يُمهّد الطريق للعلاج الوقائي المبكر لحاملي هذا الجين.

المصدر والتفاصيل: مواد صحفية من معهد فيكتور تشانج لأبحاث القلب والأخبار حول النشر في مجلة القلب الأوروبية ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).