"أدوية حية" للأمعاء: كيف يُحوّل المهندسون البروبيوتيك إلى مواد حيوية ذكية لمكافحة مرض التهاب الأمعاء

يُعالج التهاب القولون التقرحي وداء كرون بشكل متزايد، ولكن لا يزال هناك نقص في "الحل" الآمن والدقيق واللطيف وطويل الأمد. تشير دراسة جديدة نُشرت في مجلة Theranostics إلى أن البروبيوتيك المُهندَس وراثيًا يُعدّ خيارًا مُرشَّحًا: كائنات دقيقة حية "مُغلَّفة" في أغلفة ذكية أو مُعَدَّلة وراثيًا لإفراز جزيئات مضادة للالتهابات وإصلاح الحاجز المخاطي. يُنظِّم المؤلفون عشرات الأساليب العلاجية - من الهلاميات المائية التي تستجيب للالتهاب إلى البكتيريا التي تُوَصِّل البروتينات العلاجية - ويُلخِّصونها بعناية في سيناريوهات عملية لمرضى داء الأمعاء الالتهابي (IBD).

خلفية الدراسة

تُقدّر منظمة الصحة العالمية أن أكثر من 6.8 مليون شخص حول العالم يُعانون من مرض التهاب الأمعاء، وأن معدل الإصابة به في ازدياد مستمر في البلدان التي تشهد توسعًا حضريًا سريعًا. وهذا يُثقل كاهل نظام الرعاية الصحية ويجعل من الضروري إيجاد علاجات طويلة الأمد أكثر أمانًا وفعالية.

• معايير الرعاية وحدودها. ركائز العلاج الحالية هي 5-ASA، وGCS، ومعدلات المناعة، والأدوية البيولوجية (مضادات عامل نخر الورم، ومضادات الإنترفيرون، ومضادات IL-12/23)، ومثبطات JAK. لكن بعض المرضى لا يستجيبون للعلاج بالتحريض، ويعاني الكثيرون من فقدان الاستجابة، ولا تزال الآثار الجانبية الجهازية والتكلفة تشكلان مشكلة. وهذا يدفع إلى اعتماد أساليب علاج موضعية وأكثر لطفًا.
• لماذا نهتم بميكروبات الأمعاء و"إصلاح" الحاجز ؟ في داء الأمعاء الالتهابي، يُلاحظ خلل في التوازن البكتيري، واضطراب في المخاط وتضييق في الوصلات الظهارية، وفرط نشاط TLR/NF-κB، والإجهاد التأكسدي. ومن هنا جاءت فكرة العلاج الذي يُعيد بناء الحاجز، ويُعدّل الاستجابة المناعية، ويُصحّح التركيب الميكروبي - وهو أمرٌ يُمكن للبروبيوتيك المُصمّم جيدًا أن يفعله.
• مشكلة توصيل البكتيريا الحية. يُعدّ الجهاز الهضمي الفموي بيئةً معاديةً: حمض، أملاح الصفراء، إنزيمات، طبقة من المخاط، ومصائد مناعية. بدون حماية، تموت البكتيريا "الحية" أو لا تصل إلى القولون بالكمية المطلوبة، لذا يلزم وجود ناقلات ذكية مقاومة لعامل الحموضة/الصفراء، وتفتح بدقة في موقع الالتهاب.
• ما تقدمه المواد والبيولوجيا التركيبية؟ تجمع الأساليب الحديثة بين:
  • الهلاميات المائية والكبسولات (الجينات، البكتين، حمض الهيالورونيك، الكيتوزان)، بما في ذلك تلك الحساسة لـ ROS/NO/H₂S، "تفتح" أثناء الالتهاب؛
  • تعديلات السطح لتحسين الالتصاق بالغشاء المخاطي؛
  • السلالات المعدلة وراثيًا ( E. coli Nissle، Lactobacillus/Lactococcus) التي تصنع IL-10، وعوامل مضادة لـ TNF، وأنزيمات مضادة للأكسدة، وما إلى ذلك؛
  • منصات مُركّبة - بكتيريا + جسيمات نانوية/دواء. هذه التوجيهات مُنظّمة في مراجعة Theranostics.
• الإطار التنظيمي للمستحضرات الحيوية الحية. يركز التطوير السريري على الاستقرار وتوحيد الإنتاج والسلامة الحيوية (التبديلات الجينية، ومراقبة الاستعمار). بالنسبة لهذه المنتجات العلاجية الحيوية الحية (LBP)، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توصيات منفصلة بشأن معلومات CMC في المراحل الأولى من البحث، مما يشكل متطلبات لجودة السلالات وإمكانية تتبعها.
• ما فائدة هذه المراجعة؟ إنها تجمع التطورات المتباينة في علم المواد وعلم الأحياء التركيبية في خريطة عملية لهذا المجال: ما هي آليات عمل البروبيوتيك المُهندَسة، وما هي الناقلات الفعالة بالفعل في النماذج الحيوانية لمرض التهاب الأمعاء، وما هي الاختناقات (الجرعة، ومدة الاستعمار، والسلامة) التي تعيق انتقال المرضى. هذا يُمهّد الطريق لمزيد من الأبحاث السريرية وما قبل السريرية.

لماذا هذا مهم؟

لا تُجدي أنظمة علاج داء الأمعاء الالتهابي التقليدية (مثل حمض 5-ASA، والستيرويدات، ومضادات عامل نخر الورم، ومثبطات JAK) نفعًا مع الجميع، وغالبًا ما تُسبب آثارًا جانبية جهازية. أما البروبيوتيك المُعدّل وراثيًا، فيُعدّ علاجًا موضعيًا لطيفًا وطويل الأمد: إذ تستعمر البكتيريا المناطق الملتهبة، وتؤثر في موقع الالتهاب، وتعمل "عند الحاجة" عندما تكون مؤشرات الالتهاب مرتفعة.

كيف تساهم "المواد الحية" في شفاء الأمعاء

حددت المراجعة أربع آليات عمل رئيسية:

• تعديل المناعة - تحويل الاستجابة نحو السيتوكينات المضادة للالتهابات والخلايا التنظيمية؛ إضعاف إشارات TLR/NF-κB.
• التأثير المضاد للأكسدة - تنشيط مسار NRF2 وتحييد أنواع الأكسجين التفاعلية في البؤر الالتهابية.
• إصلاح الحاجز - تقوية الوصلات الضيقة، وتحفيز إنتاج المخاط والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs).
• السيطرة على تكاثر الميكروبيوسينوسيس - قمع مسببات الأمراض بواسطة البكتيريا واستبدالها من خلال المنافسة على الالتصاق.

استراتيجيات الهندسة: من "القواقع" إلى ضبط الجينات

١) الأصداف والناقلات الذكية.
تعمل الهلاميات المائية الحيوية والبوليمرية على حماية البكتيريا من البيئة الحمضية للمعدة، وتطلقها فقط في القولون. توجد أنظمة تستشعر جزيئات الالتهاب (NO) أو أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أو كبريتيد الهيدروجين (H₂S)، وتفتح بدقة حيثما يلزم العلاج. تُستخدم الألجينات، وحمض الهيالورونيك، والبكتين، والكيتوزان، والمصفوفات الليفية، وحتى الهياكل المطبوعة ثلاثية الأبعاد.

٢) تعديلات السطح.
تُخاط عديدات السكاريد وببتيدات الالتصاق (الاقترانات المتعامدة بيولوجيًا) بالبكتيريا، وتُطبّق عليها طبقات نانوية تفاعلية، مما يزيد من بقاء البكتيريا، ويزيد من التصاقها المُستهدف بالغشاء المخاطي، وينقل نواتج أيضية مفيدة.

٣) الهندسة الوراثية. تُهيأ
سلالات (غالبًا الإشريكية القولونية (Nissle 1917)) لتخليق IL-10، وعوامل مضادة لـ IL-1β/-TNF، وإنزيمات مضادة للأكسدة، ومستشعرات التهاب، وجزيئات تُعيد توازن الأكسدة والاختزال. في النماذج الحيوانية، يُقلل هذا بالفعل من نشاط التهاب القولون.

٤) منصات مُركّبة.
بكتيريا + جسيمات نانوية/دواء داخل "كبسولة": هكذا يتم الجمع بين تأثيرات العلاج الحيّ وإطلاق الدواء المُتحكّم به. في عدد من الدراسات، يُوجّه طلاء الهيالورونات التركيبة تحديدًا إلى الغشاء المخاطي المُلتهب.

أيهما أقرب إلى العيادة؟

يدرس المؤلفون بالتفصيل المنتجات التجارية متعددة السلالات VSL#3® وLGG® كمراجع للتركيب والتوصيل (كبسولات، كبسولات دقيقة، تجفيف بالتبريد) ويقارنونها بتجميعات هندسية أكثر تطورًا. والهدف هو نقل الحلول المطورة للاستقرار والجرعات إلى جيل جديد من المواد الحيوية الحية.

المشاكل التي لا تزال بحاجة إلى حل

• الاستقرار والجرعة: الحفاظ على قابلية البقاء، والتحكم في الاستعمار، وضمان جرعة قابلة للتكرار في كل إدارة.
• الدقة والسلامة. تخلص من انتقال الجينات الأفقي، والتأثيرات المناعية غير المتوقعة، واختلال التوازن البكتيري.
• التصنيع والتنظيم. عمليات "نظيفة" قابلة للتطوير والامتثال للمنتجات العلاجية الحيوية الحية (LBP) - بدونها، ستكون الترجمة السريرية بطيئة. تقترح المراجعة طرقًا محددة - معايير الزراعة، وتتبع السلالات، و"مفاتيح السلامة".

إلى أين يتجه الحقل؟

التوجه واضح: تحول من البروبيوتيك الشبيه بالمكملات الغذائية إلى "أدوية حية" مصممة بذكاء، مدعومة بالمواد والبيولوجيا التركيبية. تلوح في الأفق خلطات مُخصصة لميكروبات المريض، وسلالات استشعارية تُفعّل العلاج فقط عند تفاقم الالتهاب، ومنصات "حاملات البكتيريا + الأدوية" التي تُحافظ على هدوء المرض لأشهر.

المصدر: سانغ ج. وآخرون. مواد حيوية مُهندَسة قائمة على البروبيوتيك لعلاج داء الأمعاء الالتهابي. مجلة التشخيص العلاجي. ٢٠٢٥؛ ١٥(٨): ٣٢٨٩-٣٣١٥. doi: ١٠.٧١٥٠/thno.١٠٣٩٨٣