نتائج جديدة تسهم في فهم أفضل لأسباب متلازمة ريت

متلازمة ريت اضطرابٌ عصبيٌّ نمائيٌّ نادرٌ لا يوجد له علاجٌ شافٍ أو علاجٌ فعالٌ حتى الآن. تُسبب هذه المتلازمة أعراضًا جسديةً وإدراكيةً شديدةً، يتداخل العديد منها مع اضطرابات طيف التوحد.

تنتج متلازمة ريت عن طفرات في جين MECP2، وهو جين نشط للغاية في الدماغ، ويبدو أنه يلعب دورًا هامًا في الحفاظ على صحة الخلايا العصبية. يقع هذا الجين على الكروموسوم X، وتصيب هذه المتلازمة الفتيات بشكل رئيسي. ولتطوير علاجات لمتلازمة ريت، يسعى الباحثون إلى فهم جين MECP2 ووظائفه في الدماغ بشكل أفضل.

دأب باحثون، بمن فيهم رودولف جانيش، المؤسس المشارك لمعهد وايتهيد، على دراسة جين MECP2 لعقود، إلا أن العديد من الحقائق الأساسية عنه ظلت مجهولة. يشارك البروتين المُشفّر بواسطة هذا الجين، MECP2، في تنظيم الجينات؛ فهو يرتبط بالحمض النووي (DNA) ويؤثر على مستويات التعبير الجيني لمختلف الجينات الأخرى، أو على كمية البروتين التي تُنتجها.

ومع ذلك، لم يكن لدى الباحثين قائمة كاملة بالجينات المتأثرة بـ MECP2، ولم يكن هناك إجماع حول كيفية تأثير MECP2 على هذه الجينات.

أشارت الدراسات المبكرة لبروتين MECP2 إلى أنه يعمل ككابت، مما يقلل من التعبير عن جيناته المستهدفة، إلا أن أبحاثًا أجراها جانيش وآخرون أظهرت سابقًا أن MECP2 يعمل أيضًا كمنشط، مما يزيد من التعبير عن جيناته المستهدفة - وأنه قد يكون منشطًا في المقام الأول. كما لم تكن آلية عمل MECP2 معروفة، أو ما يفعله البروتين تحديدًا لإحداث تغييرات في التعبير الجيني.

لقد حالت القيود التكنولوجية دون توضيح الباحثين لهذه الأسئلة. لكن يانيش، وباحث ما بعد الدكتوراه في مختبره، يي ليو، وعضو مختبر يانيش السابق، أنتوني فلامير، وهو الآن أستاذ مساعد في مركز أبحاث سانت جوستين التابع لجامعة مونتريال، استخدموا تقنيات متطورة للإجابة على هذه الأسئلة المتبقية حول MECP2، واكتساب رؤى جديدة حول دوره في صحة الدماغ وأمراضه.

ونشرت نتائجهم في مجلة Neuron ، كما أنشأ الباحثون أيضًا مستودعًا عبر الإنترنت لبيانات MECP2 الخاصة بهم، وهو بوابة MECP2-NeuroAtlas ، كمورد للباحثين الآخرين.

أعتقد أن هذه الدراسة ستُحدث تغييرًا جذريًا في فهم الناس لكيفية تسبب جين MECP2 في متلازمة ريت. لدينا فهم جديد تمامًا لهذه الآلية، وقد يُتيح آفاقًا جديدة لتطوير علاجات لهذا المرض، كما يقول جانيش، أستاذ علم الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا.

فهم أعمق لـ MECP2 في الدماغ

قام الباحثون في البداية بإنشاء خريطة تفصيلية لمواقع ارتباط MECP2 بتسلسلات الجينات العصبية البشرية، إما داخل الجينات أو في المناطق التنظيمية للحمض النووي القريبة منها. واستخدموا أسلوبًا يُسمى CUT&Tag، والذي يُمكّن من تحديد تفاعلات البروتين مع الحمض النووي بدقة عالية.

اكتشف الباحثون أكثر من 4000 جين مرتبط بـ MECP2. كرروا رسم خرائطهم في الخلايا العصبية ذات الطفرات الشائعة في MECP2 المرتبطة بمتلازمة ريت لتحديد مكان استنزاف MECP2 في حالة المرض.

إن معرفة الجينات التي يرتبط بها MECP2 أتاحت لليو وفلاميير البدء في ربط أهداف MECP2 بصحة الدماغ. ووجدا أن العديد من أهدافه تشارك في نمو ووظيفة المحاور العصبية والمشابك العصبية.

كما قاموا بمقارنة قائمتهم الخاصة بأهداف MECP2 مع قاعدة بيانات مبادرة أبحاث التوحد التابعة لمؤسسة سيمونز (SFARI) للجينات المرتبطة بالتوحد ووجدوا أن 381 جينًا في تلك القاعدة هي أهداف MECP2.

المصدر: نيورون (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

قد تساعد هذه النتائج في توضيح الآليات الكامنة وراء أعراض التوحد في متلازمة ريت وتوفر نقطة انطلاق جيدة للتحقيق في الدور المحتمل لـ MECP2 في التوحد.

يقول ليو: "لقد أنشأنا أول خريطة متكاملة لجينوم MECP2 في الصحة والمرض، ويمكن لهذه الخريطة أن تُرشد الأبحاث المستقبلية". ويضيف: "إن معرفة الجينات المستهدفة لـ MECP2، والجينات التي تُعطّل مباشرةً في المرض، تُوفر أساسًا متينًا لفهم متلازمة ريت وطرح أسئلة حول تنظيم الجينات في الخلايا العصبية".

كما بحث الباحثون فيما إذا كان MECP2 يزيد أو ينقص من تعبير جيناته المستهدفة. وتماشيًا مع تاريخ تعريف البعض لـ MECP2 كمنشط وآخرين كمثبط، وجد ليو وفلاميير أمثلة لعب فيها MECP2 كلا الدورين.

مع ذلك، بينما يُنظر إلى MECP2 غالبًا على أنه مُثبِّط، وجد ليو وفلاميير أنه في الغالب مُنشِّط، مما يؤكد نتائج سابقة لجينيش وليو. أظهرت تجربة جديدة أن MECP2 يُنشِّط 80% على الأقل من أهدافه، ووجدت تجربة أخرى أنه يُنشِّط ما يصل إلى 88% من أهدافه.

قدمت خريطة الجينات المستهدفة التي وضعها الباحثون فهمًا أعمق لدور MECP2 كمنشط. ووجدوا أن الجينات التي ينشطها MECP2، ترتبط عادةً بمنطقة من الحمض النووي تقع قبل الجين، وتُسمى موقع بدء النسخ.

هذا هو الموقع الذي تبدأ فيه الآلية الخلوية عملية نسخ الجين إلى الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وبعد ذلك يُترجم الحمض النووي الريبوزي إلى بروتين وظيفي، وهو نتاج التعبير الجيني. إن وجود MECP2 في موقع بدء النسخ، حيث يبدأ التعبير الجيني، يتوافق مع دوره كمنشط للجينات.

شرع الباحثون بعد ذلك في تحديد دور MECP2 في تنشيط الجينات. ودرسوا الجزيئات التي يرتبط بها MECP2 في هذا الموقع، بالإضافة إلى الحمض النووي، ووجدوا أن MECP2 يتفاعل مباشرةً مع مركب بروتيني يُسمى بوليميراز الحمض النووي الريبوزي الثاني (RNA Pol II). يُعد بوليميراز الحمض النووي الريبوزي الثاني (RNA Pol II) جهازًا خلويًا رئيسيًا ينسخ الحمض النووي الريبوزي إلى الحمض النووي الريبوزي. لا يستطيع بوليميراز الحمض النووي الريبوزي الثاني (RNA Pol II) العثور على الجينات بمفرده، لذا فهو يتطلب مجموعة متنوعة من العوامل المساعدة، أو البروتينات المتعاونة، لمساعدته على أداء وظيفته.

يقترح الباحثون أن MECP2 يعمل كعامل مساعد، إذ يساعد RNA Pol II على بدء النسخ في الجينات التي يرتبط بها MECP2. وقد حدد التحليل البنيوي لـ MECP2 أجزاءً من الجزيء ترتبط بـ RNA Pol II، وأكدت تجارب أخرى أن فقدان MECP2 يقلل من وجود RNA Pol II في مواقع بدء النسخ المناسبة، وكذلك مستويات التعبير الجيني للجينات المستهدفة.

يشير هذا إلى أن متلازمة ريت قد تكون ناجمة عن انخفاض نسخ الجينات التي يستهدفها MECP2 بسبب طفرات MECP2 التي تمنعه من الارتباط بـ RNA Pol II أو بالـ DNA. وتماشيًا مع هذه الفكرة، فإن أكثر طفرات MECP2 شيوعًا المرتبطة بالمرض هي طفرات يُفقد فيها جزء من البروتين، مما قد يُغير التفاعل بين MECP2 وRNA Pol II.

ويأمل الباحثون أن تؤدي نتائجهم ليس فقط إلى تغيير فهمنا لـ MECP2، ولكن أن يؤدي فهم أعمق وأوسع لكيفية تأثير MECP2 على نمو الدماغ ووظيفته إلى رؤى جديدة من شأنها أن تساعد الأشخاص المصابين بمتلازمة ريت والاضطرابات ذات الصلة، بما في ذلك التوحد.

يقول فلامير: "يُعدّ هذا المشروع مثالاً رائعاً على الطابع التعاوني لمختبر جانيش. كنتُ أنا ورودولف نُعاني من مشكلة مُحددة تتعلق بمتلازمة ريت، وكانت لديّ خبرة في تقنية CUT&Tag، والتي يُمكن أن تُحلّ المشكلة. ومن خلال النقاش، أدركنا أنه يُمكننا توحيد جهودنا، والآن لدينا مخزونٌ غنيٌّ من المعلومات حول جين MECP2 وارتباطاته بالأمراض".