متلازمة فانكوني

تعتبر متلازمة فانكوني (دي توني-ديبري-فانكوني) خللاً أنبوبيًا "كبيرًا"، يتميز بضعف إعادة امتصاص معظم المواد والأيونات (حمض أميني في البول، سكر في البول، فرط فوسفات البول، زيادة إفراز البيكربونات) والتغيرات الأيضية الجهازية.

تتضمن متلازمة فانكوني عيوبًا متعددة في إعادة الامتصاص في الأنابيب الكلوية القريبة، مما يؤدي إلى بيلة سكرية، وبيلة فوسفاتية، وبيلة حمض أميني معممة، وانخفاض تركيزات البيكربونات. تشمل أعراضها لدى الأطفال سوء التغذية، وتأخر النمو، والكساح؛ بينما تشمل أعراضها لدى البالغين لين العظام وضعف العضلات. يعتمد التشخيص على وجود بيلة سكرية، وبيلة فوسفاتية، وبيلة حمض أميني. يشمل العلاج تعويض نقص البيكربونات وعلاج الفشل الكلوي.

[ 1 ]

علم الأوبئة

تنتشر متلازمة فانكوني في مناطق مختلفة من العالم. ووفقًا للبيانات الحالية، يبلغ معدل الإصابة بالمرض حالة واحدة لكل 350,000 مولود جديد. ويبدو أن متلازمة فانكوني لا تُؤخذ في الاعتبار فقط، بل أيضًا متلازمة فانكوني التي تطورت في فترة حديثي الولادة.

[ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

الأسباب متلازمة فانكوني

متلازمة فانكوني هي متلازمة خلقية أو تتطور كجزء من أمراض مكتسبة.

لا تزال طبيعة الخلل الجيني والناتج الكيميائي الحيوي الأساسي غير مفهومة جيدًا. ويُفترض أن السبب إما خلل في بروتينات نقل الأنابيب الكلوية، أو طفرة جينية تُضعف الإنزيمات المسؤولة عن إعادة امتصاص الجلوكوز والأحماض الأمينية والفوسفور. هناك أدلة على وجود اضطرابات أولية في الميتوكوندريا في متلازمة فانكوني. ويُحدد الخلل الجيني شدة المرض. ويُميز بين متلازمة فانكوني الكاملة وغير الكاملة، أي أنه قد توجد جميع العيوب الكيميائية الحيوية الرئيسية الثلاثة أو اثنان منها فقط.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

عوامل الخطر

متلازمة فانكوني (داء دي توني-ديبري-فانكوني) تُعتبر في أغلب الأحيان متلازمة مرتبطة بداء السيستين، وداء الجالاكتوز في الدم، وداء الجليكوجين، وداء تيروزين الدم، وعدم تحمل الفركتوز، وداء ويلسون-كونوفالوف، وحثل المادة البيضاء المتغير اللون، ونقص بيروفات كاربوكسيلاز، ونقص فوسفوإينول بيروفات كاربوكسيلاز في الميتوكوندريا، والتعرض لمواد سامة (إيفوسفاميد، أمينوغليكوزيدات، التتراسيكلينات منتهية الصلاحية، والمعادن الثقيلة)، أو تتطور بالتزامن مع أمراض مكتسبة مثل داء النشواني، ونقص فيتامين د، وغيرها. ومع ذلك، ووفقًا لعدد من الباحثين، يمكن أن تكون متلازمة فانكوني مرضًا مستقلًا، مرتبطًا بأشد الأمراض الشبيهة بالكساح.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

طريقة تطور المرض

في الأدب الروسي، يُستخدم مصطلح "متلازمة فانكوني" أو "متلازمة ديبريه-دي-توني-فانكوني" بكثرة؛ ومن المصطلحات الشائعة أيضًا: "داء سكري فوسفات الجلوكوزامين"، "داء سكري الجلوكوزامين"، "قزامة كلوية مصحوبة بكساح مقاوم لفيتامين د"، "متلازمة فانكوني الكلوية مجهولة السبب"، "متلازمة فانكوني الوراثية". أما في الأدب الأجنبي، فتُستخدم المصطلحات التالية بكثرة: "متلازمة فانكوني الكلوية"، "متلازمة فانكوني"، "متلازمة دي-تي-بي-دي-فانكوني الأولية"، "متلازمة فانكوني الوراثية"، إلخ.

تؤكد البيانات السريرية والتجريبية وجود اضطراب في النقل عبر الغشاء في الأنابيب الملتوية القريبة من النيفرون. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كان المرض ناجمًا عن خلل هيكلي أو كيميائي حيوي. وتتطور تغيرات شبيهة بالكساح إما نتيجة التأثير المشترك للحماض ونقص فوسفات الدم، أو بسبب نقص فوسفات الدم فقط. ووفقًا لبعض الباحثين، فإن هذا المرض يعتمد على انخفاض احتياطيات ATP داخل الخلايا.

عادةً ما ترتبط متلازمة فانكوني الوراثية بأمراض خلقية أخرى، وخاصةً داء السيستين. قد ترتبط متلازمة فانكوني أيضًا بمرض ويلسون، وعدم تحمل الفركتوز الوراثي، وفرط الجالاكتوز في الدم، وأمراض تخزين الجليكوجين، ومتلازمة لو، وفرط تيروزين الدم. يختلف نمط الوراثة باختلاف المرض المصاحب.

يمكن أن تحدث متلازمة فانكوني المكتسبة نتيجة تناول مجموعة متنوعة من الأدوية، بما في ذلك بعض أدوية العلاج الكيميائي للسرطان (مثل إيفوسفاميد، ستربتوزوسين)، ومضادات الفيروسات القهقرية (مثل ديدانوزين، سيدوفوفير)، والتتراسيكلين منتهي الصلاحية. جميع هذه الأدوية سامة للكلى. كما يمكن أن تتطور متلازمة فانكوني مع زراعة الكلى، أو الورم النقوي المتعدد، أو الداء النشواني، أو التسمم بالمعادن الثقيلة أو غيرها من المواد الكيميائية، أو نقص فيتامين د.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]

الأعراض متلازمة فانكوني

تتنوع أعراض متلازمة فانكوني. لدى الأطفال، غالبًا ما تشبه الأعراض داء السكري الفوسفاتي. أما لدى البالغين، فيُلاحظ كثرة التبول، وقلة البول، وضعف العضلات، وآلام العظام. من المحتمل ارتفاع ضغط الدم الشرياني، وإذا تُرك دون علاج، فقد يُصاب المريض بالفشل الكلوي المزمن.

كقاعدة عامة، تظهر الأعراض الأولى للمرض في السنة الأولى من حياة الطفل. ومع ذلك، في الأطفال العشرة المصابين بمرض توني-ديبري-فانكوني الذين لاحظناهم، ظهرت الأعراض الأولى بعد عام ونصف من العمر. في البداية، تلفت الانتباه كثرة التبول والعطش، ودرجة حرارة منخفضة، وقيء، وإمساك مستمر. يبدأ الطفل في التأخر في النمو البدني، وتظهر تشوهات العظام، وخاصة في الأطراف السفلية من النوع الأروح أو التقوس. يتطور نقص التوتر العضلي، وفي سن 5-6 سنوات، لا يستطيع الأطفال المشي بشكل مستقل. مع تطور الاضطرابات الأنبوبية بحلول سن 10-12 عامًا، قد يتطور الفشل الكلوي المزمن. بالإضافة إلى الأعراض المذكورة أعلاه، يتم أيضًا اكتشاف تغيرات مرضية في أعضاء أخرى. ومن بين الأطفال العشرة المذكورين أعلاه والذين كانوا تحت مراقبتنا، كان لدى 7 منهم تشوهات في العين، وكان لدى 6 منهم أمراض في الجهاز العصبي المركزي، وكان لدى 5 منهم أمراض في القلب والأوعية الدموية وتشوهات تشريحية في الجهاز البولي، وكان لدى 4 منهم أمراض في الأنف والأذن والحنجرة والجهاز الهضمي، وفي حالات معزولة، اضطرابات الغدد الصماء وحالات نقص المناعة.

إستمارات

مجهول السبب (أساسي):

• وراثي (جسمي سائد، جسمي متنحي، مرتبط بالكروموسوم X)؛
• متقطع؛
• متلازمة دنت.

ثانوية:

• في حالة وجود اضطرابات خلقية في التمثيل الغذائي أو النقل:
  • داء السيستين؛
  • فرط تيروزين الدم من النوع الأول؛
  • داء الجليكوجين، النوع الحادي عشر؛
  • الجالاكتوز في الدم؛
  • عدم تحمل الفركتوز الخلقي؛
  • مرض ويلسون-كونوفالوف.
• بالنسبة للأمراض المكتسبة:
  • داء بارابروتينيميا (المايلوما المتعددة، مرض السلسلة الخفيفة)؛
  • اعتلال الكلية الأنبوبي الخلالي؛
  • متلازمة الكلى؛
  • اعتلال الكلية الناتج عن زراعة الكلى؛
  • الأورام الخبيثة (متلازمة الأورام المصاحبة للورم).
• في حالة التسمم:
  • المعادن الثقيلة (الزئبق والرصاص والكادميوم واليورانيوم)؛
  • المواد العضوية (التولوين، حمض الماليك، الليسول)؛
  • المنتجات الطبية (مستحضرات البلاتين، التتراسيكلين منتهي الصلاحية، الجنتاميسين).
• حروق شديدة.

[ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]

التشخيص متلازمة فانكوني

لتأكيد التشخيص، هناك حاجة إلى إجراء دراسات تصويرية للعظام وفحوصات مخبرية مكثفة للدم والبول.

[ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]

التشخيص المختبري لمتلازمة فانكوني

في اختبار الدم الكيميائي الحيوي، تعتبر العلامات المميزة هي انخفاض في محتوى الكالسيوم (<2.1 مليمول / لتر)، والفوسفور (<0.9 مليمول / لتر)، وزيادة في نشاط الفوسفاتيز القلوية، والحماض الأيضي (BE = 10-12 مليمول / لتر). يتم الكشف عن البول الجلوكوزي، والبيلة الفوسفاتية، وفرط أمينو سيدوريا المعمم (حتى 2-2.5 جم / 24 ساعة). في هذه الحالة، يُلاحظ فقدان الجلايسين والألانين والبرولين وحمض الجلوتاميك، أي انتهاك لجميع أنظمة النقل الغشائي في الأنابيب. تتميز البيلة البروتينية الأنبوبية بوجود سلاسل خفيفة من الغلوبولين المناعي، والليزوزيم، وبيتا ₂ -ميكروغلوبولين في البول. يُلاحظ انخفاض في تركيز الصوديوم والبوتاسيوم في الدم، وزيادة في تصفية حمض اليوريك مع انخفاض في محتواه في الدم. يؤدي الفقد المفرط للبيكربونات في البول إلى صورة واضحة للحماض الأيضي. وقد كُشف عن اضطراب في الطاقة الحيوية على شكل انخفاض في نشاط إنزيمات استقلاب الطاقة: ألفا-جليسيروفوسفات ديهيدروجينيز، وغلوتامات ديهيدروجينيز، وسكسينات ديهيدروجينيز. وفي الوقت نفسه، أظهر جميع المرضى تقريبًا اضطرابًا في الأكسدة على شكل ارتفاع في مستويات حمض اللاكتيك وحمض البيروفيك في الدم.

الاختبارات المعملية

• حمض أميني معمم في البول.
• الحماض الأنبوبي الكلوي القريب مع وجود بيكربونات في البول.
• فوسفات البول، نقص فوسفات الدم، مرض السكري الفوسفاتي.
• نقص البول، كثرة التبول.
• - البول البروتيني الأنبوبي (بيتا ₂ ميكروغلوبولين، سلاسل خفيفة من الجلوبولين المناعي، بروتينات منخفضة الوزن الجزيئي).
• نقص بوتاسيوم الدم.
• نقص كالسيوم الدم.
• نقص صوديوم الدم.
• فرط حمض البوليك في البول.

[ 29 ]، [ 30 ]

التشخيص الآلي لمتلازمة فانكوني

تُستخدم الأشعة السينية للعظام الهيكلية على نطاق واسع كدراسات آلية إلزامية في تشخيص متلازمة فانكوني للكشف عن تشوهات الأطراف واضطرابات بنية أنسجة العظام - هشاشة العظام (عادةً جهازية) وتأخر نمو أنسجة العظام عن عمر الطفل. يتميز نسيج العظام ببنية ليفية خشنة، وغالبًا ما يُكتشف انحلال المشاش. في الأجزاء البعيدة من عظم الفخذ والأجزاء القريبة من الظنبوب، يُكتشف وجود بنية خلوية من أنسجة العظام وتكوينات تشبه النتوءات. يُكتشف هشاشة العظام في المراحل المتأخرة من المرض، ومن المحتمل حدوث كسور في العظام الأنبوبية. يُستخدم قياس كثافة الأشعة السينية لتحديد شدة هشاشة العظام.

تكشف دراسات النظائر المشعة عن تراكم النظائر المشعة في مناطق النمو المكثف في عظام المريض.

يكشف الفحص المورفولوجي لعينات أنسجة العظام عن خلل في بنية عوارض العظام، مما يكشف عن ثغرات وضعف في تمعدن العظام.

يكشف فحص خزعة الكلى عن صورة غريبة للأنابيب القريبة (تشبه رقبة البجعة في شكلها)، وضمور الظهارة، والتليف الخلالي. تشارك الكبيبات في هذه العملية في المراحل الأخيرة من المرض. يكشف الفحص المجهري الإلكتروني عن وجود عدد كبير من الميتوكوندريا في الظهارة.

[ 31 ]، [ 32 ]

أمثلة على صياغة التشخيص

متلازمة فانكوني. OMIM-134 600. فشل كلوي مزمن، المرحلة النهائية. فرط نشاط الغدة جار الدرقية الثانوي. هشاشة العظام الجهازية. تشوه الأطراف.

فرط الجليكوجين من النوع الأول. متلازمة فانكوني. الفشل الكلوي المزمن من المرحلة الأولى.

[ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]

تشخيص متباين

يُجرى التشخيص التفريقي لجميع الأمراض التي تُسبب متلازمة فانكوني. وتشمل هذه الأمراض الوراثية التالية:

• الجالاكتوز في الدم؛
• داء الجليكوجين من النوع الأول؛
• فرط تيروزين الدم؛
• داء السيستين؛
• خلل تنسج العظم؛
• مرض كونوفالوف ويلسون؛
• الثلاسيميا؛
• متلازمة الكلى الخلقية؛
• الحماض الأنبوبي الكلوي.

بالإضافة إلى الأمراض الوراثية، يتم إجراء التشخيص التفريقي مع الحالات المرضية المكتسبة:

• التسمم بالمعادن الثقيلة والمواد الكيميائية والأدوية، وخاصة تلك التي انتهت صلاحيتها؛
• فرط نشاط الغدة جار الدرقية الثانوي؛
• حروق شديدة؛
• ورم نقيي متعدد؛
• مرض السكري.

[ 41 ]، [ 42 ]، [ 43 ]، [ 44 ]

علاج او معاملة متلازمة فانكوني

يهدف علاج متلازمة فانكوني إلى تصحيح نقص بوتاسيوم الدم، والحماض الأنبوبي الكلوي القريب، واضطرابات الإلكتروليت الأخرى. يُجرى علاج داء السكري بالفوسفات وفقًا للقواعد العامة. يُنصح مرضى متلازمة فانكوني بشرب كميات كبيرة من السوائل.

في متلازمة فانكوني الثانوية، تقل أعراضها أو تختفي تمامًا مع العلاج الناجح للمرض الأساسي.

أهداف العلاج

العلاج الدوائي وغير الدوائي لمرضى داء فانكوني متقاربان جدًا في جوهرهما، إذ يشمل تصحيح اضطرابات الإلكتروليت (التخلص من نقص البوتاسيوم والبيكربونات)، واختلال التوازن الحمضي القاعدي. كما أن العلاج العرضي ضروري.

العلاج الغذائي

نظراً لضرورة الحد من إفراز الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت، تُعدّ أطعمة البطاطس والملفوف مناسبة كغذاء. يُنصح بالعلاج بمستحضرات فيتامين د النشطة مع اتباع نظام غذائي يُقلل من الملح، بما في ذلك المنتجات ذات التأثير القلوي: الحليب وعصائر الفاكهة. يُنصح أيضاً باستخدام المستحضرات التي تحتوي على البوتاسيوم على نطاق واسع، مثل البرقوق والمشمش المجفف والزبيب. في حال وجود نقص حاد في البوتاسيوم، يُنصح بإضافة البانانجين أو الأسباركام. في حال ظهور حموضة حادة، فإن نظاماً غذائياً واحداً لا يكفي، ويجب استخدام خليط من بيكربونات الصوديوم والسترات.

[ 45 ]، [ 46 ]، [ 47 ]، [ 48 ]، [ 49 ]

العلاج الدوائي لمتلازمة فانكوني

تُستخدم مستحضرات فيتامين د النشطة على نطاق واسع لعلاج اضطرابات أيض الفوسفور والكالسيوم: 1,25(OH)D3 _أو 1(OH)D3 _{.تتراوح} الجرعات الأولية من فيتامين د3 بين 10,000 و15,000 وحدة دولية يوميًا، ثم تُزاد الجرعة تدريجيًا إلى الحد الأقصى - 100,000 وحدة دولية يوميًا. تُزاد جرعة فيتامين د3 _مع التحكم في مستويات الكالسيوم والفوسفور في الدم، ويُوقف العلاج عند عودة هذه المؤشرات إلى طبيعتها. يُعد وصف مستحضرات الكالسيوم والفيتين إلزاميًا. يُكرر العلاج لمنع الانتكاس. مع عودة أيض الفوسفور والكالسيوم إلى طبيعته واختفاء أعراض الحماض، يُنصح بالتدليك وحمامات الملح والصنوبر.

[ 50 ]

العلاج الجراحي لمتلازمة فانكوني

في حالة التشوهات العظمية الشديدة، يوصى بالتصحيح الجراحي، والذي يتم إجراؤه مع هدوء سريري ومختبري مستقر يستمر لمدة 1.5 سنة على الأقل.

[ 51 ]، [ 52 ]

مؤشرات لاستشارة أخصائيين آخرين

في حال وجود تغيرات ملحوظة في الكلى: ارتفاع نسبة البروتين في البول، ارتفاع ضغط الدم، تشوهات تشريحية، يُنصح باستشارة طبيب أمراض الكلى وطبيب المسالك البولية. في حال فرط نشاط الغدة جار الدرقية، يلزم استشارة طبيب الغدد الصماء. في حال وجود اضطرابات في طب العيون، يُنصح باستشارة طبيب عيون.

[ 53 ]، [ 54 ]، [ 55 ]، [ 56 ]

دواعي الاستشفاء

دواعي الاستشفاء: اضطرابات أيضية شديدة وتشوهات هيكلية.

[ 57 ]، [ 58 ]

الوقاية

الوقاية من اعتلال الأنابيب الوراثي الأولي - متلازمة فانكوني - الاستشارة الطبية والوراثية في الوقت المناسب في حال وجود هذا المرض في العائلة. تبلغ نسبة الخطر الوراثي لدى الأشقاء ٢٥٪.

[ 59 ]، [ 60 ]، [ 61 ]

توقعات

عادةً ما يرتبط تشخيص المرض بتغيرات حادة في أنسجة الكلى: التهاب الحويضة والكلية، والتهاب الكلية الأنبوبي الخلالي، والفشل الكلوي المزمن. يتطلب تطور الفشل الكلوي المزمن علاجًا تعويضيًا.

[ 62 ]، [ 63 ]، [ 64 ]، [ 65 ]