داء باركنسون - الأسباب والمسببات المرضية

مرض باركنسون هو اضطراب عصبي تقدمي يتميز في المقام الأول بأعراض حركية مثل التصلب، وقلة الحركة، والرعشة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

أسباب مرض باركنسون

يعد تطور مرض باركنسون متعدد العوامل ويمكن أن يرتبط بتأثيرات بعض السموم، مثل المنغنيز وأول أكسيد الكربون وMPTF.

الأسباب الخارجية

المنغنيز. قد يحدث مرض باركنسون لدى حيوانات التجارب وعمال المناجم تحت تأثير تركيزات عالية من المنغنيز. يُعد التعرض المهني طويل الأمد والمزمن للمنغنيز (> 1 ملغ/م3) عامل خطر للإصابة بمرض باركنسون. يكمن الأساس الشكلي المرضي لمرض باركنسون المنغنيز في فقدان الخلايا العصبية في الكرة الشاحبة والمادة السوداء، وربما يكون ذلك نتيجة للتأثير السام المباشر للمعدن. [ 4 ]

أول أكسيد الكربون (CO). يمكن أن يحدث مرض باركنسون نتيجة التعرض لمستويات عالية من أول أكسيد الكربون. في دراسة أجريت على 242 مريضًا مصابًا بالتسمم بأول أكسيد الكربون (CO)، خضعوا للفحص بين عامي 1986 و1996، شُخِّصَت الإصابة بمرض باركنسون لدى 23 مريضًا (9.5%). [ 5 ] عادةً ما لا يستجيب هذا النوع من مرض باركنسون السام لأدوية ليفودوبا، مما يُساعد على تمييزه عن مرض باركنسون. تعتمد هذه المتلازمة على موت الخلايا العصبية في الجسم المخطط والكرة الشاحبة. [ 6 ]

MPTP (سم عصبي 1-ميثيل-4-فينيل-1،2،3،6-رباعي هيدروبيريدين). أصيب العديد من مدمني المخدرات الذين حقنوا ميبيريدين وريديًا ممزوجًا بـ MPTP بمتلازمة باركنسون الحادة. وقد أُعيد إنتاج هذه الحالة لاحقًا في حيوانات المختبر عن طريق حقن MPTP وحده. يُعتقد أن MPTP يتحول بواسطة MAO من النوع B إلى مستقلب نشط، MPP+، والذي يتراكم في النهايات الدوبامينية عبر نظام نقل الدوبامين عالي الألفة. في الخلايا العصبية الدوبامينية، يُخزن MPP+ مرتبطًا بالميلانين العصبي. بإطلاقه البطيء، يثبط MPP+ المركب الأول من سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا، مما يعزز التكوين المفرط للجذور الحرة السامة للخلايا العصبية. على الرغم من أن MPP+ يمكنه تثبيط المركب الأول في خلايا أخرى، إلا أنها تطلقه بسرعة أكبر من الخلايا العصبية الدوبامينية. [ 7 ]

أظهرت فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) التي أُجريت على عدد من الأفراد الذين لا تظهر عليهم أعراض والذين خضعوا لعلاج MPTF انخفاضًا في عدد النهايات الدوبامينية. وقد أصيب العديد منهم لاحقًا بأعراض مرض باركنسون، مما يعزز فكرة أن فقدان الخلايا العصبية المرتبط بالعمر قد يُسهم في الإصابة بالمرض.

ربطت العديد من الدراسات التعرض للمبيدات الحشرية بزيادة خطر الإصابة بمرض باركنسون. [ 8 ] وتشمل المخاطر المقترحة الأخرى العيش في المناطق الريفية وبعض المهن.

يبدو أن التدخين واستخدام الكافيين ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAID) تقلل من خطر الإصابة بمرض باركنسون، في حين أن اتباع نظام غذائي منخفض الدهون ومنتجات الألبان، وتناول كميات كبيرة من السعرات الحرارية، وإصابة الرأس قد يزيد من خطر الإصابة.[ 9 ]

من المعروف جيدًا ارتفاع خطر الإصابة بمرض باركنسون لدى الرجال مقارنةً بالنساء؛ إذ يبلغ احتمال إصابة الرجال بالمرض ضعف احتمال إصابة النساء به تقريبًا. وتدعم البيانات التجريبية الدور المحتمل للإستروجينات في حماية الأعصاب. [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

أظهر تحليلٌ للبيانات الصحية لأكثر من 62 مليون شخص في الولايات المتحدة الأمريكية وجود صلة بين استئصال الزائدة الدودية وزيادة خطر الإصابة بمرض باركنسون. وخلصت الدراسة إلى أن احتمال الإصابة بمرض باركنسون ازداد بأكثر من ثلاثة أضعاف بعد استئصال الزائدة الدودية، دون أن يتأثر بالعمر أو الجنس أو العرق.

الأسباب الوراثية

هناك عدة أشكال لمرض باركنسون، بعضها (<5%) أحادي الجين، أي ناتج عن طفرات في جينات فردية. حاليًا، تم تحديد ستة جينات للشكل السريري الكلاسيكي لمرض باركنسون، بما في ذلك ثلاثة جينات جسمية سائدة (SNCA، LRRK2، VPS35) وثلاثة جينات جسمية متنحية (Parkin، PINK1، DJ-1). بالإضافة إلى ذلك، هناك العديد من الجينات التي تسبب أشكالًا غير نمطية من مرض باركنسون. [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

مسببات مرض باركنسون

الأساس الشكلي المرضي لمرض باركنسون هو انخفاض عدد الخلايا العصبية المُنتجة للدوبامين في المادة السوداء، وبدرجة أقل في السقيفة البطنية. قبل موت هذه الخلايا العصبية، تتكون فيها شوائب سيتوبلازمية حمضية تُسمى أجسام ليوي. يؤدي فقدان أكثر من 80% من الخلايا العصبية الدوبامينية الصبغية في المادة السوداء إلى انخفاض ملحوظ في عدد النهايات الدوبامينية قبل المشبكية، وبالتالي في مناطق إعادة امتصاص الدوبامين، وانخفاض في نشاط إنزيم تيروزين هيدروكسيلاز، بالإضافة إلى انخفاض في محتوى الدوبامين في البَطَامِن. وبدرجة أقل، تُحرم النواة المذنبة، والنواة المتكئة، والقشرة الجبهية، التي تتلقى التعصيب بشكل رئيسي من السقيفة البطنية، من التعصيب الدوباميني. تنخفض مستويات مستقلبات الدوبامين، مثل حمض الهوموفانيليك أو ثنائي هيدروكسي فينيل أسيتات، بدرجة أقل من الدوبامين نفسه، مما يشير إلى زيادة معدل دوران الدوبامين وزيادة نشاط النهايات الدوبامينية المتبقية. وقد أظهرت دراسات ما بعد الوفاة زيادة عدد مستقبلات الدوبامين D1 وD2 لدى مرضى باركنسون غير المعالجين. ومع ذلك، لم تُلاحظ مثل هذه التغيرات لدى المرضى المعالجين، إما بسبب التحفيز الدوائي المطول لهذه المستقبلات أو بسبب تغيرات ثانوية في الخلايا العصبية المخططية بعد المشبكية. [ 16 ]

بسبب انخفاض إفراز الدوبامين، يضعف تثبيط المخطط بوساطة B2، مما يؤدي إلى فرط نشاط المسار غير المباشر. في الوقت نفسه، يضعف تحفيز المخطط بوساطة D1، مما يؤدي إلى انخفاض نشاط المسار المباشر. وفقًا لهذا النموذج، يواجه مرضى باركنسون صعوبة في أداء المهام المتعلقة بتنفيذ الحركات المتسلسلة - بسبب ضعف وظيفة المسار المباشر، وهناك تثبيط مفرط للحركات المصاحبة، مما يؤدي إلى قلة الحركة وبطء الحركة - بسبب زيادة نشاط المسار غير المباشر.

في مرض باركنسون، ينخفض عدد الخلايا العصبية النورأدرينية في الموضع الأزرق، ثم تنخفض النهايات النورأدرينية في الأجزاء الأمامية من الدماغ. وُجد لدى الحيوانات المصابة بمرض باركنسون التجريبي زيادة في معدل دوران الأستيل كولين في الدماغ، ولكن لم تُؤكَّد هذه التغيرات في دراسات أجريت على مرضى باركنسون. في مرضى باركنسون، تُخفِّف مضادات مستقبلات الكولين المسكارينية (مضادات الكولين) من شدة الأعراض، وخاصةً الرعشة.

في حيوانات المختبر غير المعالجة المصابة بمرض باركنسون التجريبي، لوحظ وجود عدد من مستقبلات GABA في الجزء الخارجي من الكرة الشاحبة، وزيادته في الجزء الداخلي منها وفي المادة السوداء. تتوافق هذه البيانات مع افتراضات فرط نشاط المسار غير المباشر وقصور نشاط المسار المباشر في مرض باركنسون. قد يكون لمُنشِّطات مستقبلات GABA تأثير إيجابي في مرض باركنسون من خلال تخفيف تفاقم الأعراض الناجم عن الإجهاد. في دراسات أُجريت على أدمغة مرضى باركنسون، لوحظ انخفاض في مستويات السيروتونين، ولكن لا يوجد دليل قاطع على انخفاض في عدد الخلايا العصبية في نوى الرافي. لدى مرضى باركنسون المصابين بالاكتئاب، يكون محتوى العلامات السيروتونينية في السائل النخاعي أقل منه لدى المرضى غير المصابين بالاكتئاب. لذلك، غالبًا ما تُستخدم مضادات الاكتئاب التي تعمل على النظام السيروتونيني لعلاج الاضطرابات العاطفية في مرض باركنسون. [ 17 ]

وُجدت تركيزات عالية من الإنكيفالين والدينورفين في الجسم المخطط. يتركز الإنكيفالين بشكل رئيسي في الخلايا العصبية الإسقاطية GABAergic للمسار غير المباشر، بينما يتركز الدينورفين في الخلايا العصبية GABAergic للمسار المباشر. على الرغم من وجود تركيزات عالية من مستقبلات الأفيون والقنب في الكرة الشاحبة والمادة السوداء، إلا أنه لا توجد دراسات تُذكر حول فعالية الأفيون والقنب في مرض باركنسون.

على الرغم من أن الغلوتامات، والمادة P، والنيوروتنسين، والسوماتوستاتين، والكوليسيستوكينين قد تكون أيضًا متورطة في التسبب في مرض باركنسون، إلا أنه لا توجد حاليًا عوامل تؤثر بشكل انتقائي على هذه الأنظمة. [ 18 ] من الناحية النظرية، قد يكون تثبيط انتقال الغلوتامات في المسارات القشرية المخططية أو تحت المهادية الشاحبة فعالًا في مرض باركنسون. ومع ذلك، تُجرى حاليًا تجارب سريرية لاختبار هذه الفرضية. [ 19 ]

الاستعداد الانتقائي. قد يُعزى فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في مرض باركنسون إلى عدة عوامل. أولًا، هناك انخفاض في أعداد الخلايا الدوبامينية المرتبط بالعمر. تُظهر كلٌّ من الدراسات المرضية بعد الوفاة وبيانات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني أن البشر يُعانون من فقدان طبيعي للخلايا العصبية الدوبامينية ونهاياتها مع التقدم في السن. قد تُفسر هذه الظاهرة، إلى جانب العوامل الوراثية والبيئية، زيادة معدل الإصابة بمرض باركنسون مع التقدم في السن. من المُحتمل أن يولد بعض الأفراد بعدد أقل من الخلايا العصبية الدوبامينية. بناءً على ذلك، يُمكن افتراض أنه حتى نتيجةً للشيخوخة الطبيعية، سينخفض عدد الخلايا العصبية إلى ما دون الحد الأدنى لتطور الأعراض. في حالات أخرى، تُساهم العوامل الوراثية في تسريع فقدان الخلايا العصبية المرتبط بالعمر. وقد لوحظ أنه في المرضى الذين تعرضوا في شبابهم لبعض السموم أو العوامل المعدية التي تقلل من عدد الخلايا العصبية الدوبامينية، قد تتفاقم الأعراض مع التقدم في السن، ربما نتيجة "تراكب" عملية الموت العصبي المرتبط بالعمر. [ 20 ]

نسبة ضئيلة فقط من مرضى باركنسون لديهم طبيعة عائلية، ويمكن أن يُورث الخلل الجيني بطريقة جسمية سائدة أو ينتقل مع جينوم الميتوكوندريا من الأم. في العديد من العائلات التي لديها نوع جسمي سائد من وراثة مرض باركنسون، تم تحديد طفرة في جين ألفا-ساينيوكلين. واكتشف لاحقًا أن ألفا-ساينيوكلين هو المكون الرئيسي لأجسام لوي. في هذا الصدد، يُفترض أن تراكم ألفا-ساينيوكلين وتجمعه المرضي قد يكون عاملًا رئيسيًا يؤدي إلى موت الخلايا من خلال تحفيز آليات الانتحار الخلوي المبرمج (الموت الخلوي المبرمج). في هذه الحالة، قد يرتبط تراكم ألفا-ساينيوكلين بتغيرات محددة وراثيًا في بنيته، أو تغيرات مرضية ما بعد الترجمة في تكوينه، أو خلل في الأنظمة التي تمنع تراكم البروتينات في الخلية وتضمن تحللها الأيضي. يعاني عدد كبير من مرضى باركنسون من خلل في الميتوكوندريا، مما قد يساهم في زيادة تكوين الجذور الحرة، وهي نتيجة ثانوية لضعف استقلاب الطاقة. تحتوي المادة السوداء عادةً على تركيزات عالية من مضادات الأكسدة (مزيلات الجذور الحرة) مثل الجلوتاثيون والكاتالاز، إلا أن مستوياتها في الدماغ تنخفض بشكل ملحوظ في مرض باركنسون. من المحتمل أن يلعب اختلال التوازن في تكوين الجذور الحرة وتحييدها دورًا مهمًا في التسبب في هذا المرض. [ 21 ]

العوامل الخارجية. صاحب جائحة الإنفلونزا التي اندلعت بعد الحرب العالمية الأولى حالات نادرة من التهاب الدماغ الاقتصادي. أصيب هؤلاء المرضى بمتلازمة باركنسون الحادة، والتي غالبًا ما كانت مصحوبة بمظاهر إضافية مثل نوبات العين. في مرضى آخرين، ظهرت مظاهر مماثلة بعد أشهر أو سنوات من المرحلة الحادة من المرض. كشف الفحص المرضي لأدمغة مرضى باركنسونية ما بعد التهاب الدماغ عن تشابكات ليفية عصبية في المادة السوداء، بدلًا من أجسام ليوي المميزة لمرض باركنسون. يُعتقد أن العامل المسبب للمرض هو فيروس قادر على اختراق الخلايا العصبية في المادة السوداء ويؤدي إلى تدميرها، مما يسبب متلازمة باركنسون فورًا أو متأخرًا. كان هذا الفيروس سببًا لعدد كبير من حالات باركنسونية بدءًا من ثلاثينيات القرن العشرين. لاحقًا، وُصفت حالات باركنسونية ناجمة عن التهاب الدماغ لأسباب أخرى. [ 22 ]