العلامات الكيميائية المناعية في تشخيص الآفات محتملة التسرطن في الغشاء المخاطي للفم والحدود الحمراء للشفاه

لا يزال التشخيص السريع والفعال للآفات الورمية في الغشاء المخاطي للفم (OM) والحافة القرمزية للشفاه (VBL) يُمثل مشكلةً خطيرةً في طب الأورام الفموية. يحتل سرطان الخلايا الحرشفية في تجويف الفم المرتبة السادسة عالميًا من حيث انتشار الأورام الخبيثة في جميع المواقع. في الاتحاد الروسي، تتراوح نسبة حدوث الأورام الخبيثة في تجويف الفم بين 2% و4% من إجمالي عدد الأورام الخبيثة لدى البشر.

في السنوات الأخيرة، طرأت تغيرات كبيرة على بنية أمراض الغشاء المخاطي للفم، لا سيما زيادة نسبة الأمراض ما قبل السرطانية. وفي هذا الصدد، لا يزال الكشف غير الجراحي الفعال عن علامات الأورام الخبيثة مهمة ملحة في طب الأسنان.

على الرغم من البساطة الظاهرية للتصور السريري للتغيرات التنبؤية في الغشاء المخاطي الفموي وCCG فيما يتعلق بالتوطين الخارجي، فإن تحديد الشكل التصنيفي للسرطان ما قبل السرطاني، بالاعتماد فقط على انطباع الفحص والجس، غالبًا ما يؤدي إلى أخطاء تشخيصية، لأن اختلاف درجة التقرن أو التقرح في حتى العناصر المميزة للآفة يجعل من الصعب تمييزها. ويُعد التشخيص المبكر للأورام الخبيثة صعبًا للغاية، لأن علاماتها السريرية تظهر متأخرة قليلاً عن التحول الخبيث الفعلي.

وهكذا، أظهرت دراسات ف. ب. خارتشينكو وآخرون أن أكثر من ثلثي المرضى يعانون من المرحلتين الثالثة والرابعة من المرض عند طلبهم الرعاية الطبية وتشخيص حالتهم. ومن أسباب تأخر العلاج عدم وضوح الصورة السريرية في المراحل الأولى من المرض. إضافةً إلى ذلك، ثبتت الحاجة إلى العمل التنظيمي والمنهجي، وزيادة مستوى معرفة أطباء الأسنان بالأعراض السريرية المبكرة لأمراض ما قبل السرطان في الغشاء المخاطي للفم. وأظهرت الاختبارات أن 42.8% فقط من أطباء الأسنان يميزون الأعراض المبكرة لسرطان الغشاء المخاطي للفم، بينما يستطيع 4.2% من المشاركين إجراء التشخيص الأولي بدقة للكشف عن سرطان هذا الموضع.

وفقًا لباحثين مختلفين، تتراوح نسبة أشكال سرطان الغشاء المخاطي الفموي غير القابلة للشفاء بسبب أخطاء تشخيصية بين 58.4% و70%. ويزداد الوضع تعقيدًا بسبب عدم حسم مسائل التشخيص السريري لحالات ما قبل السرطان، وخاصةً صعوبة التمييز بين بداية الخباثة، بالإضافة إلى مشكلة اختيار طريقة علاج مرض ما قبل السرطان. لا توجد مؤشرات مطلقة أو نسبية لإجراء الخزعة، وخاصةً في مراحل العلاج المحافظ. وحتى الآن، لا يوجد في الأدبيات الطبية أي مثال على معيار تشخيصي سريري يمكن لطبيب الأسنان الرجوع إليه عند اختيار طريقة مناسبة لعلاج مرض ما قبل السرطان.

يرى معظم الباحثين أن حل صعوبات التشخيص يكمن في طرق التشخيص المساعدة (الفحص الخلوي، تنظير الشفاه، الفحص المجهري الحيوي، التصوير المقطعي البصري التوافقي). ومع ذلك، فإن هذه الطرق ذاتية إلى حد كبير، إذ تقتصر على وصف التغيرات النوعية في الأنسجة المصابة. ومن طرق التقييم الكمي للتغيرات المورفولوجية تحديد العلامات المناعية الكيميائية.

أدى إدخال الأساليب المورفولوجية الحديثة للتحقق من الأورام في الممارسة اليومية إلى تحسين جودة تشخيص وعلاج الأورام الخبيثة بشكل ملحوظ. وتوسعت الإمكانات المنهجية لعلم الأورام الجزيئي الحديث؛ فباستخدام البحوث الكيميائية المناعية، أصبح من الممكن حاليًا ليس فقط تحديد التشخيص النسيجي للورم، بل أيضًا تحديد خصائصه المورفولوجية الوظيفية من حيث عدوانيته وتوقعاته فيما يتعلق بالآفات ما قبل السرطانية والأمراض السرطانية المتطورة.

وفقًا للمفاهيم الحديثة، يعتمد التحول الخبيث للخلايا على تنشيط جينات أورام خلوية مفردة أو متعددة، أو جينات كابتة. يُلاحظ هذا في 30% من سرطانات الإنسان، ويمكن في كثير من الحالات الكشف عنها مناعيًا. وقد دُرست جينات الأورام ras p21، وHER2/neu، وbcl-2، والجينات الكابتة p53 وRb في أورام مختلفة. بعض الجينات الكابتة (والجينات الكابتة) المذكورة هي سمات تشخيصية وتنبؤية مستقلة.

تُعدّ ظهارة الغشاء المخاطي الفموي الموضعَ المُسبِّب لتكوين الأورام السرطانية. ويمكن أن تلعب العوامل الخارجية (مثل العقد الانسدادية الرضحية، والحواف الحادة للحشوات، وضعف الهياكل التقويمية، وعدم العناية الشخصية بنظافة الفم، وآفات اللثة الالتهابية المُدمِّرة) إلى جانب العوامل الوراثية دورًا حاسمًا في حدوث سرطان هذا الموضع. كما يُمكن أن يُسهم تلف آليات التحكم في فرط تنسج الظهارة وعمليات تنسج الخلايا الحرشفية في تطور سرطان الخلايا الحرشفية في الغشاء المخاطي الفموي.

ترتبط السمات المورفولوجية لظهارة الغشاء المخاطي للفم في عملية الخباثة بالتغيرات في مجموعة علامات التمايز (في المقام الأول النمط الظاهري للكيراتين في الطبقة الظهارية)، والتعبير عن CEA، وكذلك علامات الانتشار Ki - 67.

جين P53 هو جين مثبط للأورام، ومنتج البروتين فيه عامل نسخ نووي ذو وظائف متعددة، منها منع مرور الخلايا خلال دورة حياتها وتحفيز موت الخلايا المبرمج. يُعبَّر عن بروتين p53 في جميع خلايا الجسم. في حالة عدم وجود تلف في الجهاز الوراثي، يكون بروتين p53 غير نشط، وعند حدوث تلف في الحمض النووي، يُنشَّط. يتكون التنشيط من اكتساب القدرة على الارتباط بالحمض النووي وتنشيط نسخ الجينات التي تحتوي على تسلسل نيوكليوتيد في المنطقة التنظيمية، والتي تُسمى عنصر استجابة p53. تؤدي طفرة p53، التي تحدث في خلايا حوالي 50% من أورام السرطان، إلى تخليق بروتين يفقد وظائفه، ولكنه يتمتع بثبات عالٍ ويتراكم في النواة، والذي يُعبَّر عنه مناعيًا كيميائيًا بتلوين نووي مميز.

يلعب النوع "البري" من جين wt-53 الكابت للورم وبروتين p53 المُرمِّز له دورًا محوريًا في تطور موت الخلايا المبرمج. عند تلف الحمض النووي (DNA)، يتم التعبير عن جين wt53 والبروتين المُقابل له. يُعيق هذا الأخير دورة الخلية في الطور G1-S، وبالتالي يُثبِّط تكاثر الحمض النووي التالف، الذي يُصنَّع في الطور S، ويُهيئ الظروف لإزالة الموقع التالف وإصلاح الجزء المُغيَّر منه. في حال حدوث الإصلاح، تستمر الخلية في الانقسام وتوليد خلايا سليمة. ومع ذلك، في حال عدم حدوث الإصلاح، تُفعَّل آليات أخرى تضمن تدمير هذه الخلية ذات الحمض النووي التالف (المُطَفِّر)، أي يتطور برنامج وراثي لموت الخلايا، وهو موت الخلايا المبرمج.
أشارت دراسات حديثة إلى أن حالة p53 قد تكون عاملًا حاسمًا في تحديد حساسية الورم للعلاج الكيميائي والإشعاعي. ويتم دعم هذا الافتراض من خلال العديد من الدراسات التي توضح أن الطفرة في جين p53 تشكل عاملاً في سوء التشخيص وعدم فعالية العلاج المساعد لمختلف الأورام في الغشاء المخاطي للفم.

تتميز علامات الانتشار أيضًا بقيمة تشخيصية قيّمة في التنبؤ بمسار الأورام الخبيثة. يُعد النشاط التكاثري عاملًا رئيسيًا في آلية تحول الخلايا الخبيثة وفي السلوك البيولوجي للأورام التي نشأت بالفعل. ومن العلامات الواعدة للنشاط التكاثري مستضد Ki-67، الذي يُعبَّر عنه في جميع مراحل دورة الخلية تقريبًا، وبالتالي يعكس حجم المجموعة التكاثرية. يقع الجين المُرمِّز لـ Ki-67 على الذراع الطويلة للكروموسوم 10. Ki-67 هو بروتين تنظيمي. يتزامن ظهوره مع دخول الخلية في الانقسام الفتيلي، مما يسمح باستخدامه كعلامة تكاثر شاملة في تقييم نمو الأورام الخبيثة.

أُجري عدد من الدراسات لفحص القيمة التشخيصية للعلامات المناعية الكيميائية في التنبؤ بمسار الآفات السابقة للسرطان في الغشاء المخاطي للفم والحافة القرمزية. درس مورتي بي آر وآخرون التعبير عن جين p53 في الحزاز المسطح في الغشاء المخاطي للفم. فشل التحديد المناعي الكيميائي للتعبير عن جين p53 في الكشف عن الحالة الخبيثة للسرطان السابق في الغشاء المخاطي للفم. اقترح المؤلفون أن ذروة فرط التعبير عن جين p53 قريبة في الوقت المناسب من لحظة تحول السرطان السابق إلى سرطان ولا يمكن استخدامها كعلامة مبكرة للتنبؤ بخباثة السرطان السابق في الغشاء المخاطي للفم. وجد باحثون آخرون أن جين TP53 البشري يشفر ما لا يقل عن 9 أشكال متماثلة مختلفة. عضو آخر في عائلة p53، p63، يتضمن 6 أشكال متماثلة مختلفة ويلعب دورًا رئيسيًا في نمو الغشاء المخاطي للفم والغدد اللعابية والأسنان والجلد. أُشير إلى أن جين p63 يرتبط بتطور سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة. ومع ذلك، لم تُرصد أي تغيرات ذات دلالة إحصائية في التعبير عن جين p53 الجديد وأشكاله الإسوية p63 في الأنسجة ما قبل السرطانية في الغشاء المخاطي للفم مقارنةً بالأنسجة غير المتغيرة. وأكدت دراسات دي سوزا FA الأهمية التنبؤية لعلامة p53 في تحديد احتمالية التحول الخبيث في الأنسجة ما قبل السرطانية في الغشاء المخاطي للفم. في الوقت نفسه، يعتقد بعض الباحثين أنه لا يمكن استخدام p53 كعلامة وحيدة للتنبؤ بتطور السرطان.

لا يقلّ الكشف المناعي النسيجي عن البودوبلانين في عينات الأنسجة قيد الدراسة واعديةً من حيث التشخيص، وهو بروتين مخاطي غشائي متكامل يُعبّر عنه في بطانة الشعيرات اللمفاوية، سواءً كانت ثابتة أو متغيرة التهابيًا أو ورمية. حدّد الباحثون علاقةً ذات دلالة إحصائية بين التعبير عن البودوبلانين وABCG2 (بروتين رابط ATP، المجموعة الفرعية G2) وخطر التحوّل الخبيث للحزاز المسطح (كان الخطر أعلى بكثير مع التعبير المشترك عن البودوبلانين وABCG2 مقارنةً بعدم التعبير المشترك عنهما)، وخلصوا إلى إمكانية استخدام البودوبلانين وABCG2 كمؤشرات حيوية لتقييم خطر التحوّل الخبيث في الآفات ما قبل السرطانية في الغشاء المخاطي للفم.

أكدت دراسات أجراها علماء أجانب الأهمية التشخيصية لتعبير Fas/FasL كمؤشرات حيوية لتطور سرطان الغشاء المخاطي للفم. Fas هو جليكوبروتين غشائي من النوع الأول (المرادفات APO-I، CD95)، ويُحفز موت الخلايا المبرمج في الخلية بعد تفاعله مع ربيطة Fas (FasL) أو الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المُحفزة ضد Fas.

في الوقت نفسه، من المعروف أن Fas يُعبَّر عنه في جميع أنواع الأنسجة تقريبًا. يُلاحَظ زيادة في التعبير عنه في الكلى والكبد والقلب والغدة الزعترية. بالإضافة إلى ذلك، يُعبَّر عن هذا المُستقبِل في العديد من الأورام، وكذلك في الخلايا المُصابة بالفيروسات. قد يكون سبب مقاومة أنواع مختلفة من الخلايا لموت الخلايا المُستَمِّت المعتمد على Fas هو زيادة إنتاج Fas الذائب من قِبل هذه الخلايا. Fas الذائب هو نتاج عملية الربط البديل، وهو قادر على تثبيط موت الخلايا المُستَمِّت المُحفَّز بواسطة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المُناهضة لـ Fas أو FasL.

وهكذا، فإن التفسير الغامض لنتائج الدراسات التي أجراها مؤلفون مختلفون يسمح لنا باستنتاج أنه في المرحلة الحالية من تطور علم الأورام الجزيئي، فإن استخدام العلامات المناعية الكيميائية يعد واعدًا بالتزامن مع طرق أخرى لتشخيص وتوقع مسار الآفات السرطانية السابقة للغشاء المخاطي للفم.

تُعد مسألة تصنيف العلامات المناعية الكيميائية حسب أهميتها التشخيصية ذات أهمية خاصة. نعتقد أنه يمكن ترتيبها تنازليًا حسب أهميتها بالترتيب التالي:

1. العلامات المناعية الكيميائية ذات الأهمية التشخيصية العالية: بودوبلانين، ABCG2، bcl-2؛
2. العلامات المناعية الكيميائية ذات الأهمية التشخيصية المعتدلة: Bax، MMP-9؛
3. العلامات المناعية الكيميائية الواعدة، والتي تتطلب أهميتها التشخيصية مزيدًا من الدراسة: MMP-2، MT1-MMP، Fas/FasL؛
4. العلامات المناعية الكيميائية التي لم يتم إثبات أهميتها التشخيصية للتنبؤ بمسار الأمراض السرطانية السابقة: ص53، ص63.

وبناءً على التحليل الذي تم إجراؤه للبيانات الأدبية، يمكن الاستنتاج أن تحديد العلامات المناعية الكيميائية لا ينبغي اعتباره الطريقة الوحيدة للتنبؤ بمسار الأمراض السرطانية السابقة للغشاء المخاطي للفم وتحديد درجة خطر التحول الخبيث، ولكن مع ذلك، فإن الطريقة لها قيمة تشخيصية عالية عند دمجها مع طرق أخرى للتنبؤ بمسار الأمراض السرطانية السابقة.

الباحثة الرئيسية كوزنتسوفا روزا غيليفنا. العلامات المناعية الكيميائية في تشخيص الآفات السابقة للسرطان في الغشاء المخاطي للفم والحافة الحمراء للشفاه // الطب العملي. 8 (64) ديسمبر 2012 / المجلد 1

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]