العلاج بالجلوكوكوكورتيكويد الموضعي في علاج الربو القصبي

يُعتبر الربو القصبي حاليًا عملية التهابية مزمنة في القصبات الهوائية، تؤدي إلى فرط تفاعلها وانسدادها. في هذا الصدد، يتمثل العلاج الرئيسي للربو القصبي في العلاج المضاد للالتهابات (الأساسي). تشمل الأدوية المضادة للالتهابات المستخدمة في علاج الربو القصبي الجلوكوكورتيكويدات (على شكل استنشاق) ومثبتات الخلايا البدينة (إنتال، لومودال، نيدوكروميل، تايلد، ديتيك).

يوصى بالعلاج المضاد للالتهابات باستخدام الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة كخطوة أساسية في علاج الربو القصبي المتوسط إلى الشديد مع إضافة مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية إذا لزم الأمر.

في علاج المرضى الذين يعانون من الربو القصبي الخفيف المستمر، وفي غياب تأثير الاستخدام المتقطع لمنبهات بيتا الأدرينالية، يوصى باستخدام استنشاق الجلوكوكورتيكويد بانتظام.

في حالات الربو القصبي الشديد المعتمد على الكورتيكوستيرويد، وبعد تحقيق الشفاء باستخدام الجلوكوكورتيكويدات الفموية، يوصى بالتبديل إلى الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة باستخدام جرعات عالية.

يعد تناول الجلوكوكورتيكويدات عن طريق الاستنشاق الخطوة الأكثر أهمية في علاج الربو القصبي، حيث أن الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة لها تأثير مضاد للالتهابات موضعي فعال، في حين أن الآثار الجانبية الجهازية لا تتطور عمليًا.

آلية العمل المضاد للالتهابات للكورتيكوستيرويدات المستنشقة:

• تتمتع الأدوية بتقارب كبير لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد في الخلايا المشاركة في الالتهاب وتتفاعل مع هذه المستقبلات؛
• يؤثر المركب الناتج بشكل مباشر على نسخ الجينات من خلال تفاعله مع جزيء الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA). في هذه الحالة، تُثبّط وظيفة mRNA المسؤولة عن تخليق بروتينات الالتهاب، ويتشكل جزيء mRNA جديد مسؤول عن تخليق البروتينات المضادة للالتهابات (ليبوكورتين أو ليبومودولين، ببتيداز محايد، إلخ). تُثبّط الببتيدات المُصنّعة حديثًا بشكل مباشر إنزيم فوسفوليباز A2، المسؤول عن إنتاج البروستاجلاندينات المُسبّبة للالتهابات، والليوكوترينات، وعامل تكدّس الصفائح الدموية.

هناك جيلين من الجلوكوكورتيكويدات للاستنشاق:

• أدوية الجيل الأول: بيكوتيد، بيكلوميت، بيكوديسك؛
• الأدوية من الجيل الثاني: بوديزونيد، فلونيسوليد، فلوتيكازون ديبروبيونات.

الجيل الأول من الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة

بيكلوميثازون ديبروبيونات (بيكلوميت، بيكوتيد) هو 9-ألفا-كلورو-16-بيتا-ميثيل بريدنيزولون-17،21-ديبروبيونات. يتوفر الدواء بالأشكال الصيدلانية التالية:

• ميكروإيروسول مُقاس يحتوي على 50-100 ميكروجرام في جرعة واحدة؛
• معلق للاستخدام في جهاز الاستنشاق (50 ميكروجرام في 1 مل)؛
• أشكال الأقراص (أقراص بيكودكس 100 و 200 ميكروجرام)، يتم استنشاقها باستخدام جهاز استنشاق الأقراص "Diskhyler".

بيكلوميثازون ديبروبيونات هو دواءٌ طليعي. يُستقلب إلى المُستقلب الأكثر نشاطًا، مونوبروبيونات بيكلوميثازون، في العديد من الأنسجة، بما في ذلك الرئتين والكبد.

عند استنشاق بيكلوميثازون ديبروبيونات، يدخل 30% منه إلى الرئتين ويُستقلب هناك، بينما يترسب حوالي 70% منه في تجويف الفم والبلعوم، ويُبلع ويُنشط في الكبد ليُصبح مونوبروبيونات بيكلوميثازون. عند استخدام جرعات كبيرة من بيكلوميثازون، قد تحدث آثار جانبية جهازية.

بيكوتيد (بيكلوميت) على شكل بخاخ للاستنشاق، مُصمم للاستخدام المنتظم طويل الأمد. لا يُستخدم هذا الدواء لتخفيف نوبات الربو القصبي، ولا يظهر تأثيره العلاجي إلا بعد بضعة أيام من بدء العلاج. يُنصح المرضى الذين وُصف لهم سابقًا علاج كورتيكوستيرويد جهازي بالاستمرار في تناوله لمدة أسبوع آخر بعد بدء استخدام بيكوتيد، ثم يُمكن تقليل الجرعة تدريجيًا.

الجرعة العلاجية المعتادة من بيكوتيد هي 400 ميكروغرام يوميًا، مقسمة على جرعتين إلى أربع جرعات (2-4 استنشاقات). في حالات الربو القصبي الشديدة، يمكن زيادة الجرعة اليومية إلى 1000-1500 ميكروغرام، وحتى 2000 ميكروغرام. هذه الجرعة فعالة ولا تسبب آثارًا جانبية جهازية، ولا تُثبط قشرة الغدة الكظرية. في حال الحاجة إلى جرعات كبيرة من بيكوتيد، يُنصح باستخدام بيكوتيد-250 (استنشاقة واحدة إلى استنشاقتين، 2-3 مرات يوميًا).

الجرعة الوقائية للدواء هي ٢٠٠-٤٠٠ ميكروغرام يوميًا، تُعطى مرتين صباحًا ومساءً. تُخفَّض الجرعة تدريجيًا إلى الجرعة الوقائية (باستنشاق واحد كل ٣-٧ أيام).

عند استخدام بيكوتيد (بيكلوميت)، قد يترسب الدواء على الغشاء المخاطي للفم، مما يُسهم في تطور داء المبيضات والتهاب البلعوم. للوقاية من داء المبيضات الفموي، يُجرى استنشاق بيكوتيد باستخدام موزع فاصل خاص يُوضع على جهاز الاستنشاق، مما يُبقي جزيئات الدواء المترسبة في تجويف الفم داخل حجرة الفاصل. بعد استنشاق بيكوتيد، يُنصح بالمضمضة. عند استخدام موزع الفاصل، تزداد كمية الدواء الواصلة إلى الرئتين.

يمكن أن يحل بيكوتيد المستنشق محل جرعة الجلوكوكورتيكويدات التي يتم تناولها عن طريق الفم جزئيًا ويقلل من الاعتماد على الكورتيكوستيرويد (400 ميكروغرام من بيكوتيد تعادل 6 ملغ من بريدنيزولون).

بيكوديسك - يحتوي على 100 و 200 ميكروغرام من بيكوتيد في جرعة واحدة، على شكل مادة جافة، يتم استنشاقه بجرعة يومية 800-1200 ميكروغرام (أي 1-2 استنشاق 4 مرات في اليوم) باستخدام جهاز استنشاق خاص.

يتوفر بيكلوميثازون ديبروبيونات كدواء بيكلوكورت بنوعين: ميت وفورت. يُستخدم بيكلوكورت-مايت بنفس جرعات بيكوتيد. يتميز بيكلوكورت-فورت، الذي تحتوي جرعة واحدة منه على 250 ميكروغرام من بيكلوميثازون ديبروبيونات، بتأثير أطول من بيكلوكورت-مايت، لذا يُنصح باستخدامه من 1 إلى 2 استنشاقة مرتين إلى ثلاث مرات يوميًا.

يتوفر أيضًا دواء ألديسين (Aldecin) لعلاج مرضى الربو القصبي المصحوب بالتهاب الأنف التحسسي الوعائي الحركي وداء السلائل الأنفي. تحتوي عبوة الدواء على فوهة قابلة للاستبدال لاستنشاق بيكلوميثازون عن طريق الأنف، وفوهة للاستنشاق عن طريق الفم. يُستخدم ألديسين بجرعة استنشاق واحدة (50 ميكروغرام) في كل ممر أنفي 4 مرات يوميًا، أو عن طريق الفم (بجرعة استنشاق واحدة أو جرعتين 4 مرات يوميًا).

فينتايد هو بخاخ مُركّب بجرعات مُقاسة يحتوي على جلوكوكورتيكويدات ومُنشِّطات بيتا 2 الأدرينالية (فينتولين). يُستنشق من 1 إلى 2 بخة، 3 إلى 4 مرات يوميًا.

الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة من الجيل الثاني

تتميز الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة من الجيل الثاني بتقارب أكبر لمستقبلاتها في الجهاز القصبي الرئوي. وتُعتبر هذه الأدوية أكثر فعالية من البيكوتيد، وتدوم مفعولها لفترة أطول.

بوديزونيد (جوراكورت) - رذاذ (200 جرعة من 160 ميكروغرام) - دواء ممتد المفعول في كبسولات، يعمل لمدة 12 ساعة تقريبًا، يتم استنشاقه مرتين بجرعة 200 ميكروغرام، في الحالات الشديدة من الربو القصبي تزداد الجرعة اليومية إلى 1600 ميكروغرام.

يتوفر فلونيسوليد (إنجاكورت) على شكل رذاذ للاستنشاق.

تحتوي جرعة واحدة من الهباء الجوي على ٢٥٠ ميكروغرامًا من فلونيسوليد. الجرعة الأولية من الدواء هي استنشاقان صباحًا ومساءً، أي ما يعادل ١٠٠٠ ميكروغرام من فلونيسوليد. عند الحاجة، يمكن زيادة الجرعة إلى ٤ استنشاقات مرتين يوميًا (٢٠٠٠ ميكروغرام يوميًا).

بعد استنشاق فلونيسوليد، يدخل 39% فقط من الجرعة المُعطاة إلى مجرى الدم. في الوقت نفسه، يتحول أكثر من 90% من الدواء الذي خضع لامتصاص في الرئتين في الكبد إلى مُستقلب شبه خامل - 6β-هيدروكسي فلونيسوليد. نشاطه أقل بمئة مرة من نشاط الدواء الأصلي.

بخلاف بيكلوميثازون ديبروبيونات، يتميز فلونيسوليد بنشاط بيولوجي في البداية، ولا يُستقلب في الرئتين، ولا يُسبب تثبيطًا للمحور الوطائي-النخامي-الكظري عند تناول جرعة 2000 ميكروغرام يوميًا، ولا يُسبب أي آثار جانبية جهازية. عبوة فلونيسوليد مُجهزة بفاصل مُصمم خصيصًا، مما يُسهل اختراق الدواء بعمق وفعالية أكبر في الشعب الهوائية، ويُقلل من ترسبه في تجويف الفم، وبالتالي يُقلل من تكرار حدوث مضاعفات في الفم والبلعوم (مثل داء المبيضات، وبحة الصوت، ومرارة الفم، والسعال).

يتوفر بروبيونات فلوتيكازون (فليكسوميد) على شكل بخاخ مُقاس الجرعة، يحتوي على 25، 50، 125، أو 250 ميكروغرام من الدواء لكل جرعة. يُستخدم عن طريق الاستنشاق بجرعة تتراوح بين 100 و1000 ميكروغرام مرتين يوميًا، حسب شدة حالة المريض. أما الجرعة المُستمرة فتتراوح بين 100 و500 ميكروغرام مرتين يوميًا. لا يُسبب هذا الدواء أي آثار جانبية جهازية تقريبًا، وهو أكثر أنواع الجلوكوكورتيكويد المُستنشق فعالية وأمانًا.

يتميز فلوتيكازون بنشاط موضعي عالي، وتقاربه لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد أعلى بـ 18 مرة من تقارب ديكساميثازون وأعلى بثلاث مرات من تقارب بوديزونيد.

عند استنشاق فلوتاكازون، يُبلع 70-80% من الدواء، ولا يُمتص أكثر من 1% منه. خلال المرور الأول عبر الكبد، يحدث تحول حيوي شبه كامل للدواء، مع تكوين مُستقلب غير نشط - وهو مُشتق من حمض 17-كربوكسيل.

جميع الأدوية الثلاثة (بيكلوميثازون ديبروبيونات، فلونيسوليد، فلوتيكازون بروبيونات) تُقلل من عدد نوبات الربو ليلاً ونهاراً، وتُقلل من الحاجة إلى مُحاكيات الجهاز العصبي الودي، وتُقلل من تكرار الانتكاسات. مع ذلك، تكون الآثار الإيجابية المذكورة أعلاه أكثر وضوحاً وتحدث بسرعة أكبر عند استخدام فلوتيكازون، بينما يُصبح خطر الإصابة بالآثار الجانبية الجهازية للجلوكوكورتيكويدات شبه معدوم.

في حالات الربو القصبي الخفيفة والمتوسطة، يمكن استخدام أي نوع من الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة بجرعات تتراوح بين 400 و800 ميكروغرام يوميًا. أما في الحالات الأكثر شدة، والتي تتطلب جرعات عالية من الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة (1500-2000 ميكروغرام يوميًا أو أكثر)، فيُفضّل استخدام بروبيونات فلوتيكازون.

الآثار الجانبية للعلاج بالجلوكوكورتيكويد المستنشق

1. التهاب البلعوم، وبحة الصوت الناتجة عن ضمور عضلات الحنجرة، وداء المبيضات في الغشاء المخاطي للفم. للوقاية من هذا الأثر الجانبي، الناتج عن ترسب جزيئات الجلوكوكورتيكويد على الغشاء المخاطي للفم أثناء الاستنشاق، يُنصح بالمضمضة بعد الاستنشاق واستخدام غسول الفم.
2. الآثار الجانبية الجهازية. ينشأ تطور الآثار الجانبية الجهازية نتيجة الامتصاص الجزئي للكورتيكوستيرويدات المستنشقة بواسطة الغشاء المخاطي للجهاز القصبي الرئوي والجهاز الهضمي (حيث يبتلع المريض جزءًا من الدواء) ودخوله إلى مجرى الدم.

يعتمد امتصاص الجلوكوكورتيكويد المستنشق من خلال الجهاز القصبي الرئوي على درجة الالتهاب القصبي، وكثافة أيض الجلوكوكورتيكويد في الشعب الهوائية، وكمية الدواء التي تدخل الشعب الهوائية أثناء الاستنشاق.

تحدث آثار جانبية جهازية عند استخدام جرعات كبيرة من الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة (أكثر من 2000 ميكروغرام من البيكوتيد يوميًا)، وقد تتجلى في ظهور متلازمة كوشينغ، وتثبيط الجهاز النخامي الكظري، وانخفاض كثافة عمليات تكوين العظام، والإصابة بهشاشة العظام. لا تسبب الجرعات العلاجية المعتادة من الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة آثارًا جانبية جهازية.

إن الفلونيسوليد (إنجوكورت) وفلوكازون ديبروبيونات لهما آثار جانبية جهازية قليلة جدًا مقارنة بالبيكوتيد.

وبالتالي، فإن استخدام الأشكال المستنشقة من الجلوكوكورتيكويدات هي طريقة حديثة وفعالة لعلاج الربو القصبي، مما يسمح بتقليل الحاجة إلى الجلوكوكورتيكويدات الفموية، وكذلك منبهات بيتا الأدرينالية.

يُنصح بالجمع بين استنشاق الجلوكوكورتيكويدات وموسعات الشعب الهوائية وفقًا للمخطط التالي: أولًا، استنشاق مُحاكيات الجهاز الودي (بيروتيك، سالبوتامول)، وبعد 15-20 دقيقة، استنشاق الجلوكوكورتيكويد. يُتيح الاستخدام المُشترك للجلوكوكوكورتيكويد المُستنشق مع عامل مُستنشق آخر مُضاد للالتهابات (إنتال، تايلد) للعديد من المرضى تقليل الجرعة العلاجية من دواء الجلوكوكورتيكويد.