الفحص الجيني

يمكن استخدام الاختبارات الجينية عند وجود خطر إصابة أحد أفراد الأسرة باضطراب وراثي معين. ولا يُقبل هذا الاختبار إلا عند فهم نمط الوراثة الجيني للاضطراب جيدًا، وإمكانية العلاج الفعال، واستخدام أساليب اختبار موثوقة وصحيحة وعالية الحساسية ومحددة وغير ضارة. ويجب أن يكون معدل الانتشار في جيل معين مرتفعًا بما يكفي لتبرير الجهد المبذول في الاختبار.

قد يهدف الفحص الجيني إلى تحديد الأشخاص المتغايرين الذين يحملون جينًا لاضطراب وراثي متنحي لكنهم لا يُظهرونه (مثل مرض تاي ساكس لدى اليهود الأشكناز، وفقر الدم المنجلي لدى السود، والثلاسيميا لدى عدة مجموعات عرقية). إذا كان لدى زوجين متغايرين أيضًا شخص متغاير الزيجوت، فإنهما معرضان لخطر إنجاب طفل مصاب.

قد يكون الفحص ضروريًا قبل ظهور الأعراض إذا كان هناك تاريخ عائلي لاضطراب وراثي رئيسي يظهر في مراحل لاحقة من الحياة (مثل داء هنتنغتون أو سرطان الثدي). يحدد الفحص خطر الإصابة بهذا الاضطراب، مما يسمح للشخص باتخاذ إجراءات وقائية لاحقًا. إذا أظهر الفحص أن الشخص حامل للاضطراب، فيمكنه أيضًا اتخاذ قرار بشأن إنجاب أطفال.

قد تشمل فحوصات ما قبل الولادة أيضًا بزل السلى، وأخذ عينات من الزغابات المشيمية، وفحص دم الحبل السري، وفحص دم الأم، وفحص مصل الأم، أو انحباس الجنين. تشمل الأسباب الشائعة لفحوصات ما قبل الولادة عمر الأم (فوق 35 عامًا)؛ ووجود تاريخ عائلي لاضطراب يمكن تشخيصه من خلال فحوصات ما قبل الولادة؛ ونتائج غير طبيعية في فحص مصل الأم؛ وبعض الأعراض التي تظهر أثناء الحمل.

يسمح فحص الأطفال حديثي الولادة باستخدام العلاج الوقائي (نظام غذائي خاص أو علاج بديل) لقصور الفينيل بيروفيك، ومرض السكري الجالاكتوز وقصور الغدة الدرقية.

إنشاء شجرة عائلة. يعتمد الاستشارة الوراثية على نطاق واسع على إنشاء شجرة عائلة. في هذه الحالة، تُستخدم رموز تقليدية لتحديد أفراد العائلة وتوفير المعلومات اللازمة عن صحتهم. بعض الاضطرابات العائلية ذات الأنماط الظاهرية المتطابقة لها نماذج وراثية متعددة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

تشوهات الحمض النووي للميتوكوندريا

تحتوي الميتوكوندريا على كروموسوم دائري فريد يحمل معلومات حول 13 بروتينًا، وأحماضًا نووية ريبوزية متنوعة، والعديد من الإنزيمات التنظيمية. ومع ذلك، فإن معلومات أكثر من 90% من بروتينات الميتوكوندريا موجودة في الجينات النووية. تحتوي كل خلية على مئات الميتوكوندريا في سيتوبلازمها.

قد تنتج اضطرابات الميتوكوندريا عن تشوهات في الميتوكوندريا أو تشوهات في الحمض النووي (مثل: الاضطرابات، والتضاعف، والطفرات). وتُعد الأنسجة عالية الطاقة (مثل: العضلات، والقلب، والدماغ) أكثر عُرضةً لخطر الخلل الوظيفي الناتج عن تشوهات الميتوكوندريا. وترتبط أنواعٌ مُختلفة من خلل الأنسجة بتشوهات مُحددة في الحمض النووي للميتوكوندريا.

تُرى التشوهات الميتوكوندريا في العديد من الاضطرابات الشائعة، مثل بعض أشكال مرض باركنسون (الذي يمكن أن يسبب طفرات حذف الميتوكوندريا على نطاق واسع في خلايا العقد القاعدية) والعديد من أنواع اضطرابات العضلات الأخرى.

تُحدَّد تشوهات الحمض النووي للميتوكوندريا بالوراثة الأمومية. تُورَّث الميتوكوندريا بأكملها من سيتوبلازم البويضة، لذا فإن جميع أبناء الأم المصابة معرضون لخطر وراثة الاضطراب، ولكن لا يوجد خطر وراثة الاضطراب من الأب المصاب. يُعدُّ تنوع المظاهر السريرية قاعدةً ثابتة، ويمكن تفسيره جزئيًا باختلاف توليفات الطفرات الموروثة وجينوم الميتوكوندريا الطبيعي (الهيتروبلازما) للخلايا والأنسجة.

اضطرابات الميتوكوندريا

انتهاك	وصف
شلل العين الخارجي التقدمي المزمن	شلل تدريجي للعضلات خارج العين، وعادة ما يسبقه تدلي تدريجي ثنائي متماثل، يبدأ قبل أشهر أو سنوات من الشلل
متلازمة كيرنز-ساير	متغير متعدد الأنظمة من شلل العين الخارجي التقدمي المزمن والذي يسبب أيضًا انسداد القلب، وتنكس الصبغة الشبكية، وتنكس الجهاز العصبي المركزي
اعتلال العصب البصري الوراثي ليبر	فقدان الرؤية الثنائي المتقطع ولكن المدمر في كثير من الأحيان والذي يحدث غالبًا في مرحلة المراهقة بسبب طفرة نقطية واحدة في الحمض النووي للميتوكوندريا
متلازمة مورف	نوبة ارتجاجية عضلية، ألياف حمراء خشنة، خرف، ترنح واعتلال عضلي
متلازمة الدبس	اعتلال الدماغ الميتوكوندريا، والحماض اللبني، والنوبات الشبيهة بالسكتة الدماغية
متلازمة بيرسون	فقر الدم الحديدي وقصور البنكرياس وأمراض الكبد التقدمية التي تبدأ في الأشهر الأولى من الحياة وتنتهي غالبًا بوفاة الطفل

عيوب الجين الواحد

الاضطرابات الوراثية الناتجة عن خلل في جين واحد فقط ("اضطرابات مندل") هي الأسهل تحليلًا والأكثر دراسةً حتى الآن. وقد وصف العلم العديد من الاضطرابات المحددة من هذا النوع. يمكن أن تكون عيوب الجين الواحد جسمية أو مرتبطة بالكروموسوم X، سائدة أو متنحية.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

سمة جسمية سائدة

لا يتطلب الأمر سوى أليل جسمي واحد من الجين للتعبير عن سمة جسمية سائدة؛ وهذا يعني أن كل من المتغاير الزيجوت والمتماثل الزيجوت للجين غير الطبيعي يتأثران.

بشكل عام، تنطبق القواعد التالية هنا:

• الشخص المريض لديه والد مريض.
• إن الوالد المصاب المتغاير الزيجوت والوالد السليم لديهما، في المتوسط، نفس العدد من الأطفال المصابين والأصحاء، مما يعني أن خطر الإصابة بالمرض هو 50٪ لكل طفل.
• الأطفال الأصحاء لوالد مريض لا ينقلون هذه السمة إلى أبنائهم.
• يتعرض الرجال والنساء لخطر متساوٍ للإصابة بهذا المرض.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

سمة جسمية متنحية

تتطلب الصفة الجسدية المتنحية وجود نسختين من الأليل الشاذ. في بعض الأجيال، تكون نسبة المتغايرين (الحاملين) مرتفعة بسبب تأثير البادئ (أي أن المجموعة بدأت من قِبل عدة أشخاص، أحدهم حامل للجين) أو لأن الحاملين يتمتعون بميزة انتقائية (على سبيل المثال، التغاير في مرض فقر الدم المنجلي يحمي من الملاريا).

وبشكل عام، تنطبق قواعد الميراث التالية:

• إذا كان لدى الوالدين الأصحاء طفل مريض، فإن كلا الوالدين يكونان متغايرين الزيجوت، وفي المتوسط، سيكون واحد من كل أربعة من أطفالهما مريضًا، وواحد من كل اثنين سيكون متغاير الزيجوت، وواحد من كل أربعة سيكون سليمًا.
• جميع أطفال الوالد المصاب والفرد الطبيعي وراثيًا هم متغايرون طبيعيون ظاهريًا.
• في المتوسط، نصف أطفال الشخص المريض وحامل متغاير الزيجوت واحد مصابون، و 1/3 منهم متغاير الزيجوت.
• جميع أطفال الوالدين المرضى سوف يصابون بالمرض.
• الرجال والنساء معرضون لخطر الإصابة بالعدوى على حد سواء.
• حاملو الجين متغايرو الزيجوت طبيعيون ظاهريًا، لكنهم يحملون الصفة. إذا كانت الصفة ناتجة عن خلل في بروتين معين (مثل إنزيم)، فعادةً ما تكون كمية هذا البروتين لدى الشخص متغاير الزيجوت محدودة. إذا كان الاضطراب معروفًا، يمكن للتقنيات الوراثية الجزيئية تحديد الأفراد متغايرو الزيجوت الطبيعيين ظاهريًا.

من المرجح أن يرث الأقارب نفس الأليل الطافر، ولذلك يزيد زواج الأقارب المقربين (زواج الأقارب) من احتمال إنجاب أطفال مرضى. في حالة زواج الأب والابن أو الأخ والأخت، يزداد خطر إنجاب طفل مريض لوجود 50% من الجينات نفسها.

[ 13 ]، [ 14 ]

المهيمنة المرتبطة بالكروموسوم X

تُحمل الصفات السائدة المرتبطة بالكروموسوم X على الكروموسوم X. معظمها نادر جدًا. عادةً ما يكون الرجال أكثر تأثرًا، ولكن النساء اللواتي يحملن أليلًا شاذًا واحدًا فقط يتأثرن أيضًا، ولكن بدرجة أقل.

وبشكل عام، تنطبق قواعد الميراث التالية:

• ينقل الرجل المريض هذه الصفة إلى جميع بناته، ولكن ليس إلى أبنائه؛ ومع ذلك، إذا تزوج رجل مريض من امرأة مريضة، فقد يكون لهما ابن مريض.
• تنقل الإناث المتغايرة المتأثرة هذه الصفة إلى نصف أطفالهن، بغض النظر عن الجنس.
• تنقل الإناث المتماثلة اللواقح هذه الصفة إلى جميع أطفالهن.
• يحمل عدد من النساء المريضات هذه السمة ضعف عدد الرجال، ما لم تكن هذه السمة قد تسببت في وفاة الرجال.

قد يكون من الصعب التمييز بين الوراثة السائدة المرتبطة بالكروموسوم X والوراثة السائدة الجسدية دون استخدام الاختبارات الجزيئية. يتطلب هذا الأمر سجلاتٍ وراثية واسعة النطاق مع إيلاء اهتمام خاص لأطفال الآباء المصابين، لأن انتقال الصفة من ذكر إلى آخر يستبعد الارتباط بالكروموسوم X (حيث ينقل الرجال كروموسومات Y فقط إلى أبنائهم). بعض الاضطرابات السائدة المرتبطة بالكروموسوم X تسبب الوفاة لدى الذكور.

جين متنحي مرتبط بالكروموسوم X

تنتقل الصفات المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X على الكروموسوم X.

وبشكل عام، تنطبق قواعد الميراث التالية:

• جميع المرضى تقريبا من الذكور.
• عادة ما تكون الإناث المتغايرات الزيجوت طبيعيات من الناحية الظاهرية، ولكن باعتبارهن حاملات للمرض فيمكنهن نقل الشذوذ إلى أطفالهن (ومع ذلك، قد تمثل السمة طفرة جديدة في جسم الذكر).
• الرجل المريض لا ينقل هذه الصفة إلى أبنائه أبدًا.
• جميع بنات الرجل المريض حاملات لهذه الصفة.
• الحاملة للمرض تنقل الشيطان إلى نصف أبنائها.
• لا تنتقل هذه الصفة إلى بنات الأم الحاملة للمرض (ما لم يرثن هذه الصفة - مثل عمى الألوان - من والدهن)، ولكن نصفهن حاملات للمرض.

يجب أن تكون الأنثى المصابة عادةً مالكة للجين غير الطبيعي على كلا الكروموسومين X (متماثل الزيجوت) حتى يتم التعبير عن السمة، أي يجب أن يكون لديها أب مصاب وأم تحمل الطفرة بطريقة متغايرة الزيجوت أو متماثلة الزيجوت.

أحيانًا، يُعبَّر عن الجين بدرجة ما لدى النساء متغايرات الزيجوت (غير المتماثلات الزيجوت) لطفرات مرتبطة بالكروموسوم X، ولكن نادرًا ما تتأثر هؤلاء النساء بشدة الرجال الذين لديهم زوج واحد فقط من الجينات (غير متماثلات الزيجوت). يمكن أن تتأثر النساء متغايرات الزيجوت إذا كان هناك إعادة ترتيب كروموسومي هيكلي (مثل: انتقال كروموسوم X ذاتي، أو فقدان أو تلف كروموسوم X) أو تثبيط كروموسوم X بشكل منحرف. يحدث هذا الأخير في مرحلة مبكرة من النمو، وعادةً ما ينطوي على تثبيط عشوائي ومتوازن للكروموسوم X الموروث من الأب أو الأم. ومع ذلك، يحدث معظم التثبيط أحيانًا في كروموسوم X الموروث من أحد الوالدين؛ وتُسمى هذه الظاهرة تثبيط كروموسوم X المنحرف.

السيادة المشتركة

في الوراثة السائدة، يختلف النمط الظاهري للمتغايرين عن النمط الظاهري لكلا المتماثلين. عادةً ما يكون لكل أليل في موقع وراثي تأثير مميز. على سبيل المثال، يُلاحظ التماثل في مستضدات فصائل الدم (مثل AB وMN)، ومستضدات الكريات البيضاء (مثل DR4 وDR3)، وبروتينات المصل ذات الحركة الكهربية المختلفة (مثل الألبومين والغلوبيولين اللمسي)، والعمليات الأنزيمية (مثل الباراوكسوناز).

[ 15 ]، [ 16 ]

الميراث متعدد العوامل

تتوزع العديد من الصفات (مثل الطول) على طول منحنى مكافئ (توزيع طبيعي)؛ ويتوافق هذا التوزيع مع التعريف متعدد الجينات للصفة. كل صفة تُضاف إلى الصفة أو تُنقص منها، بغض النظر عن الجينات الأخرى. في هذا التوزيع، يكون عدد قليل جدًا من الأشخاص في أقصى حالاتهم، بينما يكون معظمهم في المنتصف، لأن الناس لا يرثون عوامل متعددة تعمل جميعها في الاتجاه نفسه. تساهم عوامل بيئية مختلفة تُسرّع أو تُبطئ النتيجة النهائية في التوزيع الطبيعي.

العديد من الاضطرابات الخلقية والأمراض العائلية الشائعة نسبيًا ناتجة عن وراثة متعددة العوامل. لدى الشخص المصاب، يكون الاضطراب ناتجًا عن مجموع العوامل الوراثية والبيئية. ويرتفع خطر الإصابة بهذه السمة بشكل ملحوظ لدى أقارب الدرجة الأولى (الذين يتشاركون 50% من جينات الشخص المصاب) مقارنةً بالأقارب الأبعد، الذين من المرجح أن يرثوا عددًا قليلًا فقط من الجينات غير الطبيعية.

تشمل الاضطرابات الشائعة الناتجة عن عوامل متعددة ارتفاع ضغط الدم، وتصلب الشرايين، وداء السكري، والسرطان، وأمراض النخاع الشوكي، والتهاب المفاصل. ويمكن تشخيص العديد من الجينات المحددة. ويمكن لعوامل الاستعداد الجيني، بما في ذلك التاريخ العائلي، والمعايير البيوكيميائية، والجزيئية، أن تساعد في تحديد الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بالمرض، مما يتيح اتخاذ تدابير وقائية.

الميراث غير التقليدي

الفسيفساء. الفسيفساء هي وجود خطين خلويين أو أكثر يختلفان في النمط الجيني أو الظاهري، لكنهما ينحدران من الزيجوت نفسه. يكون احتمال حدوث طفرة مرتفعًا أثناء انقسام الخلايا في أي كائن حي متعدد الخلايا كبير الحجم. في كل مرة تنقسم فيها خلية، يحدث ما يُقدر بأربعة أو خمسة تغيرات في الجينوم. وبالتالي، فإن أي كائن حي متعدد الخلايا كبير الحجم لديه نسخ فرعية من الخلايا ذات تركيب وراثي مختلف قليلاً. قد لا تؤدي هذه الطفرات الجسدية - الطفرات التي تحدث أثناء انقسام الخلايا الانقسامي - إلى سمة أو مرض محدد بوضوح، ولكن يمكن تصنيفها كاضطرابات تؤدي إلى تغيرات غير منتظمة. على سبيل المثال، تُسبب متلازمة ماكون-أولبرايت تغيرات غير منتظمة في العظام، واضطرابات في الغدد الصماء، وتغيرات صبغية غير منتظمة، وفي حالات نادرة جدًا، تشوهات في القلب أو الكبد. إذا حدثت مثل هذه الطفرة في جميع الخلايا، فإنها ستسبب موتًا مبكرًا، لكن الفسيفساء (الكيميرا) تبقى على قيد الحياة لأن الأنسجة الطبيعية تدعم الأنسجة غير الطبيعية. في بعض الأحيان، يبدو أن أحد الوالدين المصاب باضطراب في جين واحد مصاب بشكل خفيف من المرض، ولكنه في الواقع فسيفساء. قد يتأثر الأبناء بشدة أكبر إذا ورثوا خلية جنينية بها طفرة في الأليل، وبالتالي لديهم خلل في كل خلية. يحدث خلل الكروموسومات في بعض الأجنة، ويمكن اكتشافه في المشيمة عن طريق أخذ عينة من الزغابات المشيمية. تُجهض معظم الأجنة والمواليد الذين يعانون من تشوهات كروموسومية تلقائيًا. ومع ذلك، فإن وجود خلايا طبيعية في مرحلة مبكرة من النمو قد يدعم بعض التشوهات الكروموسومية، مما يسمح بولادة الطفل حيًا.

البصمة الجينية. البصمة الجينية هي التعبير التفاضلي للمادة الوراثية، بناءً على كونها موروثة من الأم أو الأب. وينتج هذا الاختلاف في التعبير عن الجينات عن طريق التنشيط التفاضلي للجين. وتعتمد البصمة الجينية على الأنسجة ومرحلة النمو. قد يحدث التعبير ثنائي الأليل، أو ثنائي الأبوين، للأليل في بعض الأنسجة، بينما يحدث التعبير عن الأليل الموروث من أحد الوالدين في أنسجة أخرى. وبناءً على ما إذا كان التعبير الجيني موروثًا من الأم أو الأب، فقد تنشأ متلازمة جديدة إذا تم طبع الجين جينوميًا. وينبغي إيلاء اهتمام خاص للبصمة الجينية إذا انتقلت الاضطرابات أو الأمراض عبر الأجيال.

ثنائي الصبغيات أحادي الوالد. يحدث ثنائي الصبغيات أحادي الوالد عندما يُورث زوج من الكروموسومات من أحد الوالدين فقط. هذا نادر للغاية، ويُعتقد أنه ناتج عن هروب الكروموسومات الثلاثية. هذا يعني أن الزيجوت كان يحتوي في الأصل على ثلاثة كروموسومات، ولكن فُقد واحد منها، مما أدى إلى ثنائي الصبغيات المعني في ثلث الحالات. قد تحدث آثار البصمة الوراثية لعدم وجود معلومات عن الوالد الآخر. كذلك، إذا وُجدت نسخ من نفس الكروموسوم (ثنائي الصبغيات) تحتوي على أليل شاذ لاضطراب جسمي متنحي، فإن الأفراد المصابين يكونون معرضين لخطر الإصابة بالاضطراب حتى لو كان أحد الوالدين فقط يحمله.

اضطرابات التكرار الثلاثي (ثلاثي النوكليوتيدات). يحدث التكرار الثلاثي للنوكليوتيدات بشكل متكرر، وأحيانًا يكون له تكرارات عديدة. ويحدث أن يزداد عدد التكرارات الثلاثية في الجين من جيل إلى جيل (الجين الطبيعي يحتوي على عدد قليل نسبيًا من التكرارات الثلاثية). عندما ينتقل الجين من جيل إلى آخر، أو أحيانًا نتيجة انقسام الخلايا في الجسم، يمكن أن ينمو التكرار الثلاثي ويزداد، مما يمنع الجين من العمل بشكل طبيعي. يمكن الكشف عن هذه الزيادة بالاختبارات الجزيئية، وهذا النوع من التغير الجيني ليس شائعًا، ولكنه يحدث في بعض الاضطرابات (مثل ضمور العضلات العضلي، والتخلف العقلي الهش)، وخاصة تلك التي تصيب الجهاز العصبي المركزي (مثل داء هنتنغتون).

التوقع. يحدث التوقع عندما يبدأ المرض مبكرًا ويزداد وضوحًا في كل جيل لاحق. يمكن أن يحدث التوقع عندما يكون الوالدان خليطًا (كيميرا) ويكون لدى الطفل طفرة كاملة في جميع خلاياه. يمكن أن يتجلى أيضًا في توسع متكرر ثلاثي إذا زاد عدد التكرارات، وبالتالي شدة تلف النمط الظاهري، مع كل جيل لاحق.