علاج الفصال العظمي: العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs)

كان حمض الساليسيليك أول مضاد التهاب غير ستيرويدي معروف على نطاق واسع، وقد تم تصنيعه لأول مرة عام ١٨٧٤؛ وسرعان ما اكتُشفت فعاليته في علاج الحمى الروماتيزمية. في عام ١٨٧٥، استُخدم ساليسيلات الصوديوم لأول مرة لعلاج الحمى الروماتيزمية. وفي منتصف ثمانينيات القرن التاسع عشر، استُخدم ساليسيلات الصوديوم على نطاق واسع كدواء لعلاج أنواع مختلفة من الحمى (مثل الملاريا والتيفوس)، والحمى الروماتيزمية، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والنقرس. وقد أضاف الكيميائي الشاب فيليكس هوفمان، الذي عمل في مختبر شركة باير في ألمانيا، مجموعة أسيتيل إلى حمض الساليسيليك لتحسين خصائصه الحسية. وهكذا، قبل أكثر من ١٠٠ عام، طرحت باير الأسبرين لأول مرة في سوق الأدوية، ولا يزال حمض أسيتيل الساليسيليك حتى يومنا هذا أحد أكثر الأدوية مبيعًا في العالم (أكثر من ٤٥ ألف طن سنويًا).

ظهر الإندوميثاسين في سوق الأدوية عام ١٩٦٣، وكان نتاج بحث طويل الأمد عن عوامل جديدة مضادة للالتهابات. بعد الإندوميثاسين بفترة وجيزة، ظهرت أدوية مثل الإيبوبروفين والنابروكسين، وغيرها.

بعد أكثر من قرن من الزمان على تصنيع حمض أسيتيل الساليسيليك و40 عامًا منذ طرح الإندوميثاسين في السوق الدوائية، تظل مجموعة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية موضوعًا للاهتمام والكثير من الجدل، وخاصة فيما يتعلق بآليات العمل والآثار الجانبية.

ظهر أول منشور يُشير إلى التأثير السلبي لحمض الأسيتيل الساليسيليك على الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي عام ١٩٣٨. كشف تنظير المعدة للمرضى الذين تناولوا حمض الأسيتيل الساليسيليك عن تآكلات وقرح هضمية مزمنة. وُصفت آثار جانبية أخرى لهذا الدواء لاحقًا. ساهم الاستخدام الناجح لحمض الأسيتيل الساليسيليك لدى مرضى التهاب المفاصل في البحث عن أدوية لا تقل عنه فعاليةً، بل أكثر أمانًا، خاصةً فيما يتعلق بالجهاز الهضمي. طُوّرت أدوية مثل فينيل بوتازون، وإندوميثاسين، وفينامات. ومع ذلك، فإن جميع هذه الأدوية، التي تتمتع بتأثيرات خافضة للحرارة ومسكنة للألم ومضادة للالتهابات مشابهة لحمض الأسيتيل الساليسيليك، تُسبب آثارًا جانبية مميزة له. عندما تتشابه المجموعات الكيميائية المختلفة من الأدوية في خصائصها العلاجية وتتشابه في طيف الآثار الجانبية، يتضح أن نشاطها يرتبط بنفس العملية الكيميائية الحيوية.

لعقودٍ عديدة، سعى علماء الصيدلة والكيمياء الحيوية إلى فهم آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. وقد برز حل هذه المشكلة من خلال دراسات البروستاجلاندين، وهي مجموعة من المواد النشطة بيولوجيًا تُطلق من جميع الأنسجة باستثناء كريات الدم الحمراء، وتتشكل بتأثير إنزيم سيكلوأكسجيناز (COX) على حمض الأراكيدونيك المُنبعث من أغشية الخلايا. أشار جيه آر فين وزملاؤه من الكلية الملكية للجراحين إلى أن حمض الأسيتيل الساليسيليك يمنع إطلاق البروستاجلاندين من خلايا رئة خنزير غينيا المُحسسة. وباستخدام السائل العلوي من مُتجانس خلايا رئة خنزير غينيا التالفة كمصدر لـ COX، وجد جيه آر فين وزملاؤه (1971) تثبيطًا يعتمد على الجرعة لتكوين البروستاجلاندين بتأثير حمضي الساليسيليك والأسيتيل الساليسيليك والإندوميثاسين.

أظهرت دراسات أخرى باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية المختلفة أنها لا تثبط إنزيم COX فحسب، بل يرتبط نشاطها ضده بنشاط مضاد للالتهابات. وأصبح تثبيط إنزيم COX، وبالتالي تثبيط تكوين البروستاجلاندين، آلية عمل موحدة لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

وبالتالي، فإن التأثير المسكن والمضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية يرجع إلى تثبيط نشاط إنزيم COX، وهو الإنزيم الرئيسي في استقلاب حمض الأراكيدونيك. تتمثل المرحلة الأولى من سلسلة الالتهاب في إطلاق الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (بما في ذلك حمض الأراكيدونيك) المرتبطة برابطة إسترية مع جلسرين فوسفوليبيدات أغشية الخلايا تحت تأثير فوسفوليباز A2 _أو C. حمض الأراكيدونيك الحر هو ركيزة لمركب PGN synthetase، والذي يتضمن المراكز النشطة لـ COX وبيروكسيديز. يحول COX حمض الأراكيدونيك إلى nrG2 _، والذي بدوره يتحول إلى PGN2 _تحت تأثير البيروكسيديز. وبالتالي، تمنع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية تحويل حمض الأراكيدونيك إلى _PGS2. بالإضافة إلى ذلك، يُعد حمض الأراكيدونيك ركيزةً لإنزيمات ليبوكسيجيناز 5 و12، مما يُحفّز تحويله إلى لوكوترينات نشطة بيولوجيًا وأحماض هيدروكسي إيكوساتيراينويك. تتميز البروبيلين جليكول بخصائص مُحفّزة للالتهابات، إذ تزيد من نفاذية جدار الأوعية الدموية وإطلاق البراديكينينات.

يرتبط تراكم مستقبلات البروجسترون (PG) بشدة الالتهاب وفرط الحساسية للألم. من المعروف أن أي ألم محيطي يرتبط بزيادة حساسية الخلايا العصبية المتخصصة - مستقبلات الألم، التي تُصدر إشارة تُعرف على أنها ألم. تُعد مستقبلات البروجسترون مُحفزًا قويًا لحساسية الألم. فهي ليست مُخففات للألم بحد ذاتها، بل هي قادرة فقط على زيادة حساسية مستقبلات الألم لمختلف المحفزات. تُحوّل مستقبلات البروجسترون مستقبلات الألم الطبيعية ("الصامتة") إلى حالة تُثار فيها بسهولة تحت تأثير أي عامل.

من الأمور ذات الأهمية الخاصة اكتشاف شكلين متماثلين من COX، COX-1 وCOX-2، واللذين يلعبان أدوارًا مختلفة في تنظيم تخليق PG. نوقشت إمكانية وجود شكلين من COX لأول مرة بعد أن نشر JL Masferrer وآخرون (1990) نتائج دراسة حول تأثير عديد السكاريد البكتيري على تخليق PG بواسطة الخلايا الوحيدة البشرية في المختبر. أظهر المؤلفون أن الديكساميثازون يمنع زيادة تخليق PG تحت تأثير عديد السكاريد، ولكنه لم يؤثر على مستواه الأساسي. بالإضافة إلى ذلك، كان تثبيط إنتاج PG بواسطة الديكساميثازون مصحوبًا بتخليق COX جديد. تم اكتشاف الشكلين المتماثلين لـ COX من قبل علماء الأحياء الجزيئية الذين يدرسون التحول الورمي لخلايا أجنة الدجاج. وجدوا أن بنية الشكل القابل للتحريض من COX تختلف عن الشكل التأسيسي ويتم ترميزها بواسطة جينات أخرى.

النشاط الوظيفي لـ COX-1 و COX-2

وظيفة	COX-1	COX-2
التوازن الداخلي/الفسيولوجي	الحماية الخلوية تنشيط الصفائح الدموية وظائف الكلى تمايز الخلايا البلعمية	التكاثر وظائف الكلى إعادة تشكيل أنسجة العظام وظيفة البنكرياس توتر الأوعية الدموية إصلاح الأنسجة
مرضي	اشتعال	اشتعال ألم حمى اضطراب الانتشار

COX-1 إنزيمٌ تكوينيٌّ موجودٌ باستمرارٍ في خلايا مختلف الأعضاء، ويُنظّم تخليق بروتينات البروجسترون التي تضمن النشاط الوظيفي الطبيعي للخلايا. يبقى مستوى نشاط COX-1 ثابتًا نسبيًا، بينما يزداد التعبير عنه حتى 80 مرةً أثناء الالتهاب. ومع ذلك، هناك أدلةٌ على أن COX-1 يُمكن أن يلعب دورًا أيضًا في الالتهاب، وأن COX-2 يلعب دورًا أكثر تعقيدًا في تنظيم العمليات الفسيولوجية والمرضية في جسم الإنسان. في السنوات الأخيرة، دُرِسَ دور COX-2 في تطور الالتهاب، بالإضافة إلى عملياتٍ مرضيةٍ أخرى، لا سيما التحول الخبيث للخلايا.

على الرغم من أن كلا الشكلين المتماثلين لـ COX لهما نفس الوزن الجزيئي (71 كيلو دالتون)، إلا أن 60% فقط من أحماضهما الأمينية متماثلة. كما أن لهما مواقع خلوية مختلفة: يوجد COX-1 بشكل رئيسي في السيتوبلازم أو الشبكة الإندوبلازمية، بينما يقع COX-2 حول النواة وفي الشبكة الإندوبلازمية.

يُحفّز إنزيم COX-2 تخليق بروتينات البروجسترون، التي تُسبب الالتهاب، والانقسام المتساوي، وتكاثر الخلايا، وتدميرها. ومن العوامل المُحفّزة القوية لنشاط COX-2: إنترلوكين-1 (IL-1)، وعامل نخر الورم (TNF)، وعوامل نمو البشرة والصفائح الدموية، وغيرها، أي العوامل النشطة بيولوجيًا التي تُساهم في تطور الالتهاب.

ظهرت مؤخرًا بياناتٌ حول الدور المهم لإنزيم COX-2 في تطور فرط الحساسية للألم. ووفقًا للبيانات المعممة، يمكن تحفيز الحمض النووي الريبوزي المرسال لإنزيم COX-2 في النخاع الشوكي بعد حدوث التهاب محيطي. ووفقًا لمعهد أمراض الروماتيزم التابع للأكاديمية الروسية للعلوم الطبية، فإنه مع الالتهاب المحيطي، يرتفع مستوى بروتينات PG في السائل النخاعي، وهي شديدة الحساسية لتثبيط COX-2. وقد أثبتت الدراسات التي أُجريت في السنوات الأخيرة أن COX-2 إنزيم طبيعي (تكويني) يُعبَّر عنه في النخاع الشوكي. وبالتالي، يُحفِّز COX-2 جميع مناطق انتقال نبضات الألم - الموضعية والنخاعية والمركزية.

وهكذا، تُلغي نتائج الدراسات الحديثة التمييز الواضح بين COX-1 وCOX-2، باعتبارهما إنزيمات تكوينية وقابلة للتحريض، بالإضافة إلى كونهما إنزيمات فسيولوجية ومرضية. ومن الواضح أن كلا الشكلين المتماثلين يمكن أن يُسبب التهابًا في بعض الأنسجة، ويدعم الوظيفة الخلوية الطبيعية في أنسجة أخرى.

وفقًا لأحدث البيانات، من الممكن وجود شكل آخر من أشكال التماثل، وهو COX-3. وبدراسة آثار مثبطات COX في فئران التجارب المصابة بالتهاب الجنبة التجريبي لمدة 48 ساعة بعد حقن المادة المهيجة، وجد الباحثون أن مثبطات COX-2 الانتقائية، وكذلك مثبطات COX غير الانتقائية (على سبيل المثال، إندوميثاسين)، تُظهر نشاطًا مضادًا للالتهابات في بداية الاستجابة الالتهابية، والذي يتزامن مع التعبير عن بروتين COX-2. ومع ذلك، بعد 6 ساعات، توقفت مثبطات COX-2 الانتقائية عن العمل، بينما استمرت مثبطات COX-2 غير الانتقائية في ممارسة تأثيرها. في هذا الوقت، لم يُلاحظ التعبير عن بروتين COX-2. وكانت الحقيقة الأكثر إثارة للدهشة أنه بعد 48 ساعة، عندما تم حل العملية الالتهابية بالكامل تقريبًا، عاد التعبير عن COX-2. لم يتسبب بروتين COX-2 هذا في تخليق PGE ₂ المؤيد للالتهابات سواء في التجربة خارج الجسم الحي باستخدام حمض الأراكيدونيك الخارجي أو داخل الجسم الحي. على العكس من ذلك، في هذا الوقت، تم ملاحظة إنتاج PGs المضادة للالتهابات في الجسم الحي (PGO ₂ و PGR ₂ )، بالإضافة إلى ممثل لعائلة السيكلوبنتينون (ShsohyD ¹²¹⁴ PP _{2 ).}

أدى تثبيط الشكل الإسوي الجديد لإنزيم COX باستخدام مثبطات COX-2 الانتقائية وغير الانتقائية، خلال فترة تتراوح بين 24 و48 ساعة بعد إعطاء المُحفِّز، إلى استمرار الالتهاب وعدم زواله (كما هو الحال في الحيوانات غير المُعالَجة). ووفقًا لـ DA Willoughby وآخرون (2000)، تُمثِّل الظاهرة الموصوفة شكلًا إسويًا ثالثًا لإنزيم COX، وهو COX-3، والذي، على عكس الشكلين الأولين، يُسبِّب تكوين بروستانويدات مضادة للالتهابات.

لقد ثبت أن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية تعمل على تثبيط نشاط كل من أشكال COX، ولكن نشاطها المضاد للالتهابات يرتبط بتثبيط COX-2.

بعد دراسة البنية ثلاثية الأبعاد لإنزيمي COX-1 وCOX-2، اتضح أنهما يختلفان بشكل رئيسي في بنية منطقة الارتباط بالركيزة - حمض الأراكيدونيك. المنطقة النشطة لـ COX-2 أكبر من تلك الخاصة بـ COX-1، وتحتوي على جيب داخلي ثانوي، يلعب دورًا مهمًا، إذ من خلال توفير عامل دوائي ذي "ذيل" مُكمّل لهذا الجيب، يُمكن الحصول على دواء ذي أبعاد أكبر من المنطقة النشطة لـ COX-1، ولكن شكله يتوافق مع المنطقة النشطة لـ COX-2.

تعمل معظم مضادات الالتهاب غير الستيرويدية المعروفة في المقام الأول على تثبيط نشاط COX-1، وهو ما يفسر حدوث المضاعفات مثل اعتلال المعدة، واختلال وظائف الكلى، وتجمع الصفائح الدموية، واعتلال الدماغ، والسمية الكبدية، وما إلى ذلك.

قد تحدث الآثار الجانبية الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية في أي مكان يتم فيه إنتاج البروجسترون، وغالبًا في الجهاز الهضمي والكلى والكبد والجهاز الدوري. لدى كبار السن، تساهم بعض التغيرات (انخفاض إنتاج حمض الهيدروكلوريك في المعدة، وحركة جدران المعدة والأمعاء وتدفق الدم فيها، وكتلة الخلايا المخاطية، وانخفاض تدفق البلازما الكلوية، والترشيح الكبيبي، ووظيفة الأنابيب؛ وانخفاض إجمالي حجم الماء في الجسم، وانخفاض مستويات الألبومين في بلازما الدم؛ وانخفاض النتاج القلبي) في زيادة خطر الإصابة بالآثار الجانبية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية. كما أن الإعطاء المتزامن لأدوية من عدة مجموعات (خاصة الجلوكوكورتيكويدات)، ووجود أمراض مصاحبة ( أمراض الجهاز القلبي الوعائي ، والكلى ، والكبد ، والربو القصبي) يزيد أيضًا من خطر الإصابة بتسمم مضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

أظهرت الأبحاث أن أعراض الجهاز الهضمي تظهر لدى ما يصل إلى 30% من مستخدمي مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. وكان معدل دخول المستشفى بسبب قرحة المعدة لدى المرضى المسنين الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية أعلى بأربع مرات منه لدى نفس الفئة العمرية من المرضى الذين لا يتناولونها. ووفقًا لنظام المعلومات الطبية لالتهاب المفاصل والروماتيزم والشيخوخة (ARAMIS)، لوحظت مضاعفات معوية خطيرة لدى 733 من أصل 1000 مريض مصاب بهشاشة العظام ممن يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لمدة عام. وفي الولايات المتحدة، سُجلت 16500 حالة وفاة بسبب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بين مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي وهشاشة العظام، وهو معدل مماثل لمعدل الوفيات الناجمة عن الإيدز، ويتجاوز بشكل كبير معدل الوفيات الناجمة عن ليمفوما هودجكين، وسرطان عنق الرحم، والورم النقوي المتعدد، والربو. أظهر تحليل تلوي لست عشرة دراسة مُحكمة أن الخطر النسبي للآثار الجانبية المعدية المعوية الشديدة (التي قد تؤدي إلى دخول المستشفى أو الوفاة) كان أعلى بثلاث مرات لدى الأشخاص الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية مقارنةً بالأشخاص الذين لا يتناولونها. ووفقًا لنتائج هذا التحليل التلوي، كانت عوامل الخطر للآثار الجانبية الشديدة هي العمر فوق 60 عامًا، وتاريخ الإصابة بأمراض الجهاز الهضمي (التهاب المعدة، قرحة هضمية)، والاستخدام المصاحب لـ GCS؛ وقد لوحظ أعلى خطر للإصابة بالآثار الجانبية المعدية المعوية في الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج.

الآثار الجانبية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية

تشمل الآثار الجانبية للجهاز الهضمي اضطرابات وظيفية، والتهاب المريء، وتضيق المريء، والتهاب المعدة، وتآكل الغشاء المخاطي، والقرح، والانثقاب، ونزيف الجهاز الهضمي، والوفاة. بالإضافة إلى الآثار المعروفة لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية على الغشاء المخاطي للمعدة والاثني عشر، تتزايد الأدلة على آثارها الجانبية على الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة والغليظة. وقد وُصفت حالات اعتلال معوي ناتجة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، مصحوبة بتكوين تضيقات في الأمعاء الدقيقة والغليظة، وقرح، وثقب، وضمور في الزغابات المخاطية. وقد وصف إس إي غابرييل وآخرون (1991) ضعف نفاذية جدار الأمعاء لدى المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

وفقًا للدراسات التنظيرية، يمكن أن تُسبب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية تآكلاتٍ ونزيفًا في الطبقة تحت المخاطية في أي جزء من الجهاز الهضمي، ولكن غالبًا ما تحدث في المعدة في الجزء قبل البواب والجزء الداخلي منه. في معظم الحالات، تكون المضاعفات التآكلية والتقرحية لعلاج مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بدون أعراض.

أثبتت دراساتٌ حديثةٌ أن آليةَ تكوّن القرحات الناتجة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لا يُمكن تفسيرها بتثبيط إنزيم COX-1 وحده. ومن أهمّ هذه التأثيرات الضارّة المباشرة لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية على خلايا الغشاء المخاطي في المعدة، إذ تُلحق الضرر بالميتوكوندريا وتُعطّل الفسفرة التأكسدية، مما يُعطّل بدوره عمليات الطاقة في الخلية. ومن المُحتمل أن يتطلّب تكوّن القرحات وجود عاملين: تثبيط إنزيم COX-1 وتعطيل الفسفرة التأكسدية. ولذلك، يُرجّح أن يكون تحمّل المرضى للفلوربيبروفين والنابوميتون، وهما دواءان لا يُعطّلان الفسفرة التأكسدية، أفضل مقارنةً بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية الأخرى.

مع الاستخدام المستمر لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية، يعتمد تطور الآثار الجانبية على الجرعة ومدة العلاج. يُسبب تناول مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لمدة 3 أشهر آثارًا جانبية على الجهاز الهضمي لدى 1-2% من المرضى، وعلى مدار عام - لدى 2-5% منهم.

حاليًا، يُناقش الدور المُحتمل لبكتيريا الملوية البوابية (Helicobacter pylori) في ظهور الآثار الجانبية الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية في الجهاز الهضمي. من المعروف أن 95% من مرضى قرحة الاثني عشر مصابون بها، بينما في معظم الحالات، تتطور الآثار الجانبية الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية في الغشاء المخاطي للمعدة، حيث يتراوح معدل الإصابة بين 60 و80%. بالإضافة إلى ذلك، لا ترتبط آلية تلف الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي بسبب بكتيريا الملوية البوابية بتكوين بروتين PG. ومع ذلك، هناك أدلة على أن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية تلعب دورًا في تكرار القرحة، لذا فإن المرضى الذين لديهم تاريخ من قرحة المعدة معرضون لخطر الإصابة بالآثار الجانبية أثناء العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية. حاليًا، من غير المعروف ما إذا كان القضاء على بكتيريا الملوية البوابية يقلل من خطر الإصابة بالآثار الجانبية في الجهاز الهضمي لدى المرضى الذين يتلقون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

قد تُسبب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية آثارًا كلوية سلبية، تشمل الفشل الكلوي الحاد/فرط آزوتيمية ما قبل الكلوي، وتضيق الأوعية الكلوية، والتهاب الكلية الخلالي التحسسي، ومتلازمة الكلى، ونقص الألدوستيرونية الناتج عن فرط بوتاسيوم الدم/نقص رينين الدم، واحتباس الصوديوم والماء، ومقاومة مُدرات البول، ونقص صوديوم الدم. ومع ذلك، تُشير البيانات الوبائية إلى انخفاض خطر الإصابة بضعف وظائف الكلى مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

عوامل الخطر لتطور التأثيرات الكلوية السلبية لدى المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

• وجود أمراض الكلى
• مرض السكري
• ارتفاع ضغط الدم الشرياني
• قصور القلب الاحتقاني
• تليف الكبد
• انخفاض حجم الدم المتداول (تناول مدرات البول، التعرق)

تتحقق السمية الكلوية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية من خلال آليتين - تثبيط تخليق PG والخصوصية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية. في ظروف التروية الطبيعية، لا تنتج الكلى PG، لذلك لا توجد آثار جانبية عند استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. يصاحب انخفاض التروية الكلوية (في الفشل الكلوي المزمن وقصور القلب الاحتقاني والجفاف وأمراض الكبد وفي الشيخوخة) إنتاج PGE ₂ و PP _2. تحفز هذه PGs توسع الأوعية الدموية الموضعي للحفاظ على تدفق الدم الكبيبي الطبيعي، كما تحفز إدرار البول وإدرار الصوديوم وإطلاق الرينين. إذا تناول مثل هذا المريض مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، فإن تدفق الدم الكلوي والترشيح الكبيبي ينخفضان، ويزداد إفراز الهرمون المضاد لإدرار البول، ويتم الاحتفاظ بكلوريد الصوديوم والماء، ويتم قمع إطلاق الرينين. تحدث حالة من نقص الألدوستيرونية بسبب نقص رينين الدم، وقد يتطور الفشل الكلوي الحاد. قد يؤدي تثبيط COX بواسطة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية أيضًا إلى ارتفاع بوتاسيوم الدم، وخاصة في المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة، في المقام الأول داء السكري، وإلى تسوية تأثيرات العلاج المدر للبول وخافض ضغط الدم.

التهاب الكلية الخلالي التحسسي هو أحد أعراض الحساسية المفرطة تجاه مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، ويصاحبه حمى وطفح جلدي وفرط الحمضات، ويحدث بعد أسبوع إلى أسبوعين من بدء العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية، ويتراجع عند التوقف عن تناولها. تشمل الأعراض الأخرى للحساسية المفرطة تجاه مضادات الالتهاب غير الستيرويدية: النخر الحليمي والتهاب الكلية الشحمي.

على الرغم من أن سمية الكبد تُعد مظهرًا نادرًا لعدم تحمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، إلا أن تكرار حدوث هذا الأثر الجانبي يختلف باختلاف استخدام أدوية هذه المجموعة. لذا، يعتمد تلف الكبد عند تناول حمض الأسيتيل الساليسيليك على جرعة الدواء ونوع المرض - ففي الذئبة الحمامية الجهازية والتهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأطفال، تتطور سمية الكبد بشكل أكثر تكرارًا من الأمراض الأخرى. غالبًا ما يكون اعتلال الكبد الناتج عن تناول حمض الأسيتيل الساليسيليك بدون أعراض، ونادرًا ما يؤدي إلى فشل كبدي مزمن، ونادرًا جدًا ما يؤدي إلى الوفاة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

أنواع إصابة الكبد الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية

الخلايا الكبدية	ركود الصفراء	مختلط
حمض أسيتيل الساليسيليك ديكلوفيناك ايبوبروفين	بينوكسابروفين نابوميتون	سولينداك بيروكسيكام نابروكسين

بالإضافة إلى ذلك، هناك بيانات عن تلف الكبد الناجم عن النيميسوليد.

ينتمي معظم المرضى الذين يتناولون أدوية من هذه الفئة إلى فئة كبار السن الذين يحتاجون إلى وقاية مستمرة من الأحداث القلبية الوعائية الحادة. بناءً على تحليل 181,441 حالة مرضية، خلص WA Ray وآخرون (2002) إلى أنه على الرغم من الحصار المشترك لـ COX-1 و COX-2، فإن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية لا تُحدث تأثيرًا وقائيًا للقلب (على عكس حمض الأسيتيل الساليسيليك منخفض الجرعة)، لذلك يمكن وصفها مع حمض الأسيتيل الساليسيليك عند الضرورة. وبالتالي، يمنع الإيبوبروفين التأثير المثبط للجرعات المنخفضة من حمض الأسيتيل الساليسيليك على إطلاق الثرومبوكسان وتجمع الصفائح الدموية، كما أن ديكلوفيناك أبطأ مفعولًا يُؤخر تأثيرات مماثلة، وبالتالي يُفضل دمجه مع حمض الأسيتيل الساليسيليك. في الوقت نفسه، وُجد أن الكوكسيبس والباراسيتامول لا ينافسان حمض الأسيتيل الساليسيليك منخفض الجرعة من حيث وظيفة التفكك. مع ذلك، قد يُفاقم حمض الأسيتيل الساليسيليك من تحمّل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، كما أظهرت دراسة CLASS. لذلك، عند اختيار مضاد التهاب غير ستيرويدي لمريض يتلقى جرعة منخفضة من حمض الأسيتيل الساليسيليك، من الضروري مراعاة طبيعة تفاعلهما.

مضادات الالتهاب غير الستيرويدية التي تسبب آثارًا جانبية على الكبد

نادرا جدا	ايبوبروفين
	إندوميثاسين
	نابروكسين
	أوكسابروزين
	بيروكسيكام
نادرًا	ديكلوفيناك
	فينيل بوتازون
	سولينداك

في السنوات الأخيرة، برزت مشكلة التفاعل بين مضادات الالتهاب غير الستيرويدية وأدوية خفض ضغط الدم، بالإضافة إلى استخدامها في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني. ومن المعروف أن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، بسبب تثبيطها لإنزيم COX-1، الضروري للحفاظ على العديد من الوظائف الفسيولوجية، بما في ذلك الدورة الدموية الكلوية، يمكنها تحييد تأثير العديد من الأدوية الخافضة للضغط، وخاصةً مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات بيتا الأدرينالية. بالإضافة إلى ذلك، لم تُدرس آثار مثبطات COX-2 المحددة على الجهاز القلبي الوعائي بشكل كافٍ. في دراسة مقارنة عشوائية لدواء سيليكوكسيب (200 ملغ/يوم) ودواء روفيكوكسيب (25 ملغ/يوم) على أكثر من 800 مريض مصاب بهشاشة العظام ويتلقون علاجًا خافضًا لضغط الدم لارتفاع ضغط الدم الشرياني الأساسي، أجرى ويلتون وآخرون. وجد (2001) أن ضغط الدم الانقباضي ارتفع لدى 17% من المرضى الذين تناولوا روفيكوكسيب و11% من الذين تناولوا سيليكوكسيب، بينما ارتفع ضغط الدم الانبساطي لدى 2.3% و1.5% على التوالي. بعد 6 أسابيع من العلاج، ارتفع ضغط الدم الانقباضي بمعدل 2.5 ملم زئبق لدى المرضى الذين تناولوا روفيكوكسيب مقارنةً بالقيمة الأساسية، بل وانخفض بمقدار 0.5 ملم زئبق لدى مجموعة سيليكوكسيب. وخلص الباحثون إلى أن الكوكسيبات وأدوية خفض ضغط الدم متوافقة، إلا أن سيليكوكسيب كان أكثر تحملاً، حيث كانت متلازمة الوذمة وعدم استقرار ضغط الدم أقل حدوثاً. تلقى ما يقرب من نصف المرضى في كلتا المجموعتين مُدرّات البول، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، ومضادات الكالسيوم، وحاصرات مستقبلات بيتا الأدرينالية كعلاج وحيد من أدوية خفض ضغط الدم، بينما تلقى باقي المرضى في كل مجموعة (48.5% و44.9% على التوالي - سيليكوكسيب وروفيكوكسيب) علاجًا مُركّبًا، بينما تلقى أكثر من ثلث المرضى (37.9% و37.1%) في كل مجموعة جرعة منخفضة من حمض الأسيتيل الساليسيليك. وبالتالي، تُشير نتائج هذه الدراسة إلى توافق مثبطات COX-2 المُحدّدة، سيليكوكسيب وروفيكوكسيب، مع مُختلف أدوية خفض ضغط الدم أو تركيباتها، بالإضافة إلى تركيبة مع حمض الأسيتيل الساليسيليك في حال وجود خطر تجلط الدم.

بالإضافة إلى التأثير المتواسط بالـ PG، لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية تأثيرات أخرى غير مرتبطة بالـ PG وCOX. من بينها تأثير مباشر على عمليات مختلفة في الخلايا والأغشية الخلوية. وبالتالي، تُثبّط مضادات الالتهاب غير الستيرويدية نشاط الخلايا الحبيبية المتعادلة وحركتها الكيميائية، وتُقلّل من إنتاج جذور الأكسجين الحرة فيها. ولأنها مواد محبة للدهون، فإن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية مُدمجة في الطبقة الدهنية الثنائية لأغشية الخلايا، وبالتالي تمنع التفاعل بين البروتينات، وتُثبّط نقل الإشارات. بعض مضادات الالتهاب غير الستيرويدية المُجرّبة في المختبر تمنع دخول الخلايا البلعمية إلى منطقة الالتهاب.

إلى جانب تثبيط تخليق البروبيلين جليكول، توجد بيانات حول آليات أخرى للنشاط المسكن لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية. وتشمل هذه الآليات: التأثير المركزي المشابه للأفيونيات كمضاد للألم: حصار مستقبلات NMDA (زيادة تخليق حمض الكينورينيك)، وتغير تكوين وحدات ألفا الفرعية من بروتين ج، وتثبيط إشارات الألم الواردة (النيوروكينينات، حمض الجلوتاميك)، وزيادة محتوى 5-هيدروكسي تريبتامين. ويتضح وجود آليات مستقلة عن البروبيلين جليكول بشكل غير مباشر من خلال البيانات المتعلقة بالانفصال بين التأثير المضاد للالتهابات (المعتمد على COX) والتأثير المسكن (المضاد للألم) لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية.

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية

يؤثر عدد من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية على تخليق البروتيوغليكان بواسطة الخلايا الغضروفية في المختبر. اقترح جيه تي دينجر وإم. باركر (1997) تصنيفًا لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية بناءً على تأثيرها في المختبر على تخليق مكونات مصفوفة الغضروف في هشاشة العظام:

مثبط:

• إندوميثاسين،
• نابروكسين،
• ايبوبروفين،
• نيميسوليد،

حيادي:

• بيروكسيكام،
• نابوميتون،

المنشطات:

• تينيداب،
• أسيكلوفيناك.

مع ذلك، فإن تطبيق نتائج هذه الدراسات على جسم الإنسان أمرٌ مشكوك فيه. أجرى جي جيه كارول وآخرون (1992) شفطًا شهريًا لسائل مفصل الركبة لعشرين مريضًا مصابًا بهشاشة العظام يتناولون بيروكسيكام، ووجدوا انخفاضًا طفيفًا في تركيز كبريتات الكيراتان. على الرغم من أن النتائج المُحصّلة قد تشير إلى انخفاض في استقلاب البروتيوغليكان، كما يؤكد المؤلفون، إلا أن هناك تفسيرات أخرى محتملة.

تُثبِّط الساليسيلات نشاط فوسفوليباز سي في الخلايا البلعمية. بعض مضادات الالتهاب غير الستيرويدية المُستخدَمة في المختبر تُثبِّط إنتاج عامل الروماتويد، وتمنع التصاق الخلايا المحببة المُعَدِّلة بالخلايا البطانية، وتُقلِّل من التعبير عن إل-سيليكتين، مما يُثبِّط انتقال الخلايا المحببة إلى منطقة الالتهاب.

من التأثيرات البيولوجية المهمة الأخرى لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية، غير المرتبطة بـ PG، التأثير على استقلاب أكسيد النيتريك. وبالتالي، تُثبّط مضادات الالتهاب غير الستيرويدية النسخ المعتمد على NF-kB، مما يؤدي إلى تثبيط إنزيم أكسيد النيتريك القابل للتحريض. يُنتج هذا الإنزيم، المُحفّز بواسطة السيتوكينات المُحفّزة للالتهابات، كمية كبيرة من أكسيد النيتريك، مما يؤدي إلى زيادة علامات الالتهاب - احتقان الدم، وزيادة نفاذية الأوعية الدموية، وغيرها. يُثبّط حمض أسيتيل الساليسيليك، بجرعات علاجية، التعبير عن إنزيم أكسيد النيتريك القابل للتحريض، وبالتالي إنتاج أكسيد النيتريك.

بناءً على طبيعة تثبيط إنزيم كوكس، تُصنف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية إلى مثبطات كوكس انتقائية وغير انتقائية. تتميز مثبطات كوكس-2 الانتقائية بطيف آثار جانبية أقل، كما أنها أفضل تحملاً. تُعرّف الانتقائية النسبية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية لكل متزامر بأنها نسبة كوكس-2/كوكس-1، وتُحسب من مؤشر 1C ₅₀ للدواء لكلا الشكلين، والذي يُعبر عن تركيز الدواء الذي يُثبط تخليق البروجسترون بنسبة 50%. يشير معامل الانتقائية الأقل من 1 إلى الانتقائية النسبية لإنزيم كوكس-2، بينما يشير المعامل الأعلى من 1 إلى الانتقائية النسبية لإنزيم كوكس-1.

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بناءً على قدرتها على منع نشاط COX-1 أو COX-2 بشكل انتقائي

مثبطات COX-1 الانتقائية	مثبطات COX-1 و COX-2	مثبطات COX-2 الانتقائية	مثبطات COX-2 عالية الانتقائية
حمض أسيتيل الساليسيليك بجرعات منخفضة	معظم مضادات الالتهاب غير الستيرويدية	ميلوكسيكام نابوميتون إيتودولاك نيميسوليد	سيليكوكسيب روفيكوكسيب فلوسوليد

تُستخدم نماذج تجريبية متنوعة لتحديد انتقائية إنزيم COX لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية. تجدر الإشارة إلى استحالة المقارنة المباشرة لنتائج دراسات انتقائية مضادات الالتهاب غير الستيرويدية التي تُجرى في مختبرات مختلفة، نظرًا لاختلاف قيم IC ₅₀ ونسبة COX-2/COX-1 اختلافًا كبيرًا حتى عند استخدام التقنية نفسها. قد يعتمد هذا التباين على نوع الخلايا المستخدمة كنموذج، ونوع تحضير الإنزيم، ومدة الحضانة مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، وطريقة تحفيز COX-2، ومحتوى البروتين في الوسط الغذائي، إلخ. على سبيل المثال، يُظهر النابوميتون خصائص انتقائية لإنزيم COX-2 في نموذج يستخدم إنزيم الفأر في الأغشية الميكروسومية، إلا أن انتقائيته لإنزيم COX-2 غير كافية لإثبات ذلك في نماذج الإنزيم البشري في الأغشية الخلوية أو الميكروسومية أو في خلايا الدم البشرية خارج الجسم الحي (باترينياني ب. وآخرون، 1994).

لذا، لتقييم انتقائية مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بدقة أكبر، من الضروري تأكيد النتائج باستخدام عدة نماذج. وقد أثبتت الدراسات التي أجريت باستخدام خلايا الدم البشرية أنها الأكثر دلالة. ورغم أن القيمة المطلقة قد تختلف، إلا أن ترتيب نسبة COX-2/COX-1 يكون عادةً هو نفسه عند اختبار المركبات بطرق متعددة.

لم تفقد مثبطات COX غير الانتقائية أهميتها بسبب نشاطها العالي المضاد للالتهابات وتأثيرها المسكن الواضح، ولكن استخدامها يرتبط باحتمالية أعلى لتطوير الآثار الجانبية.

هناك عشرات من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية التي تتشابه في خصائصها الكيميائية والدوائية وآلية عملها.

حتى الآن، لا يوجد دليل واضح على تفوق أحد مضادات الالتهاب غير الستيرويدية على غيره من حيث الفعالية. وحتى لو كشفت دراسة متعددة المراكز عن مزايا دواء في هذه المجموعة، فغالبًا ما لا يتم تأكيد ذلك في الممارسة السريرية الروتينية. ومع ذلك، من الممكن تقييم ومقارنة مدى تحمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. السلامة هي السمة الرئيسية التي تميز أدوية هذه المجموعة.

أظهرت دراسة متعددة المراكز، بعنوان "دراسة LINK"، أنه مع الاستخدام طويل الأمد للإندوميثاسين، يزداد فقدان الغضروف المفصلي ضعفين مقارنةً بالعلاج الوهمي. وتُلاحظ سمية الكبد بشكل أكثر شيوعًا مع الديكلوفيناك. يُعد التهاب السحايا العقيم رد فعل تحسسي نادر ولكنه شديد للإيبوبروفين والسولينداك. يُعد التهاب المثانة أحد المضاعفات التي تُلاحظ أثناء العلاج بحمض التيابروفينيك؛ ويمكن أن يُسبب النابروكسين التهاب الأسناخ، بينما يُسبب الإندوميثاسين النعاس. وقد تحدث أحيانًا تغيرات في تعداد الدم، بالإضافة إلى طفح جلدي مختلف، مع استخدام جميع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. ووفقًا لن. باتمان (1994)، فإن الإيبوبروفين والديكلوفيناك هما الأكثر أمانًا من بين مضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية، بينما يُعد البيروكسيكام والأزابروبازون الأكثر سمية. ومع ذلك، د. هنري وآخرون. (1996) خلص إلى أن تحمل الإيبوبروفين بجرعات عالية لا يختلف عن تحمل النابروكسين والإندوميثاسين. في الوقت نفسه، شكلت فعالية وسلامة مشتقات حمض البروبيونيك أساسًا لإطلاق أشكال جرعات من هذه الأدوية تُصرف دون وصفة طبية (إيبوبروفين، كيتوبروفين، ونابروكسين)، والتي تُستخدم على نطاق واسع لتخفيف الألم من مختلف الأسباب.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية حسب التركيب الكيميائي

أولا: المشتقات الحمضية
أحماض أريل كاربوكسيليك
أ. مشتقات حمض الساليسيليك (الساليسيلات)	ب. مشتقات حمض الأنثرانيليك (الفينامات)
حمض أسيتيل الساليسيليك	حمض الفلوفيناميك
ديفلونيسال	حمض الميفيناميك
ثلاثي الساليسيلات	حمض الميكلوفيناميك
بنوريلات	حمض النيفلوميك
ساليسيلات الصوديوم	حمض التولفيناميك
أحماض أريل ألكانويك
أ. مشتقات حمض الأريل أسيتيك	ب. مشتقات حمض هيتيروأريل الأسيتيك
ديكلوفيناك	تولميتين
فينكلوفيناك	زوميبيراك
ألكلوفيناك	كلوبيراك
فينتيازاك	كيتورولاك
ب. مشتقات حمض الإندول/إندول الأسيتيك	ج. مشتقات حمض الأريلروبيونيك
إندوميثاسين	ايبوبروفين
سولينداك	فلوربيبروفين
إيتودولاك	كيتوبروفين
أسيميتاسين	نابروكسين
	فينوبروفين
	فينبوفن
	سوبروفين
	إندوبروفين
	حمض التيابروفينيك
	بيربروفين
أحماض الإينوليك
أ. مشتقات البيرازولون (بيرازوليدينديون)	ب. أوكسيكام
فينيل بوتازون	بيروكسيكام
أوكسيفينبوتازون	سودوكسيكام
أزابروبازون	ميلوكسيكام
فيبرازون	فيبرازون
II. المشتقات غير الحمضية
فلوربروكوازون	بروكفازون
فلوميسول	تياراميد
تينوريدين	بوفكساماك
الكولشيسين	إبيريزول
نابوميتون	نيميسوليد
ثالثًا: الأدوية المركبة
ديكلوفيناك + ميزوبروستول
فينيل بوتازون + ديكساميثازون، الخ.

بما أن الآثار الجانبية المعدية المعوية الخطيرة الناتجة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية تعتمد على الجرعة، ينبغي وصف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية التي تحتوي على كوكس لمرضى هشاشة العظام لتخفيف الألم بجرعة منخفضة، أي جرعة "مسكنة"، ويمكن زيادتها إلى جرعة "مضادة للالتهابات" إذا لم تكن الجرعة الأولى فعالة. بالنسبة للمرضى المعرضين للخطر، ينبغي وصف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية التي تحتوي على كوكس، حتى بجرعات منخفضة، مع أدوية حماية المعدة.

في الدراسة السريرية MUCOSA (تقييم سلامة نتائج مضاعفات قرحة ميزوبروستول) التي استمرت ستة أشهر، والتي خضعت للتحكم الوهمي، أدت إضافة نظير البروجسترون الاصطناعي ميزوبروستول (800 ميكروغرام/يوم) إلى مضادات الالتهاب غير الستيرويدية إلى انخفاض بنسبة 40% في حدوث الآثار الجانبية المعدية المعوية الخطيرة مقارنةً بالدواء الوهمي. في الوقت نفسه، وعلى الرغم من العدد الكبير من المرضى الذين خضعوا للفحص (حوالي 9000 مريض)، فإن انخفاض خطر الآثار الجانبية مع ميزوبروستول لم يصل إلى دلالة إحصائية (p=0.049). علاوة على ذلك، ارتبط تناول ميزوبروستول بآثار جانبية أخرى مرتبطة بالجرعة، وخاصة الإسهال. كان تحمل ميزوبروستول بجرعة 400 ميكروغرام/يوم أفضل من تحمل جرعة 800 ميكروغرام/يوم، ولكن وفقًا لبيانات تنظير المعدة الليفي، فقد تسبب في تأثير أقل في حماية المعدة.

كبديل للميزوبروستول، يُنصح باستخدام مضادات مستقبلات الهيستامين H2 ₍ مثل فاموتيدين) أو مثبطات مضخة البروتون (مثل أوميبرازول). وقد أثبتت كلتا المجموعتين من الأدوية فعاليتها في علاج القرحات الناتجة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية والوقاية منها في دراسات أجريت باستخدام تنظير المعدة الليفي. ومع ذلك، عند الجرعات العلاجية المعتادة، كانت مضادات مستقبلات _{الهيستامين} H2 أقل فعالية من الميزوبروستول، بينما لم يكن أوميبرازول أقل فعالية منه في علاج القرحات الناتجة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، وكان تحمله أفضل، وكان معدل تكراره أقل.

ميلوكسيكام مثبط انتقائي لإنزيم COX-2. وقد أُبلغ عن سلامة استخدام ميلوكسيكام في الجسم الحي وفعاليته لدى مرضى هشاشة العظام في العديد من المنشورات.

كان الهدف الرئيسي من دراسة تقييم سلامة ميلوكسيكام الدولية واسعة النطاق (MELISSA)، متعددة المراكز، استباقية، مزدوجة التعمية، عشوائية، هو دراسة مدى تحمل ميلوكسيكام (دواء موفاليس، الذي تنتجه شركة بوهرينجر إنجلهايم، مسجل ويُستخدم في أوكرانيا) في مجموعات كبيرة وغير عشوائية نسبيًا من المرضى، واستكمال البيانات التي تم الحصول عليها من دراسات أخرى في ظروف أكثر محدودية (Hawkey C. et al., 1998). تم اختيار ديكلوفيناك، وهو دواء ذو مستوى سمية منخفض نسبيًا للجهاز الهضمي، كدواء للمقارنة. بناءً على نتائج دراسات M. Distel et al. (1996) و J. Hosie et al. (1996)، أُوصي بجرعة ميلوكسيكام 7.5 ملغ/يوم للاستخدام في دورة قصيرة أثناء تفاقم أعراض هشاشة العظام. شملت الدراسة 10051 مريضًا مصابًا بهشاشة العظام، والذين تم تقسيمهم إلى ثلاث مجموعات اعتمادًا على العلاج الذي تلقوه (ميلوكسيكام - 7.5 ملغ / يوم، أو شكل جرعة ديكلوفيناك معدل الإطلاق - 100 ملغ / يوم، أو دواء وهمي لمدة 28 يومًا). في مجموعة المرضى الذين يتلقون ميلوكسيكام، تم تسجيل آثار جانبية أقل بكثير من الجهاز الهضمي مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بالديكلوفيناك (الشكل 99). لوحظت آثار جانبية خطيرة (تأثير تقرحي، ثقب القرحة، نزيف الجهاز الهضمي) في 5 مرضى في مجموعة ميلوكسيكام وفي 7 مرضى في مجموعة ديكلوفيناك (p> 0.05). بالتنظير الداخلي، تم العثور على مضاعفات القرحة في 4 مرضى يتلقون ديكلوفيناك، بينما لم يتم العثور على أي منها في مجموعة ميلوكسيكام. في مجموعة ميلوكسيكام، كانت المدة الإجمالية للاستشفاء بسبب تطور الآثار الجانبية 5 أيام، بينما في مجموعة ديكلوفيناك كانت 121 يومًا. من بين الذين رفضوا العلاج لهذا السبب، تناول 254 مريضًا (5.48%) ميلوكسيكام، بينما تناول 373 مريضًا (7.96%) ديكلوفيناك (قيمة الاحتمال <0.001). كانت الآثار الجانبية للجهاز الهضمي سبب رفض المرضى مواصلة العلاج في 3.02% من الحالات في مجموعة ميلوكسيكام، وفي 6.14% من الحالات في مجموعة ديكلوفيناك (قيمة الاحتمال <0.001). ومع ذلك، رفض عدد أكبر بكثير من المرضى الذين تلقوا ميلوكسيكام مواصلة العلاج بسبب عدم فعاليته (80 من 4635 في مجموعة ميلوكسيكام، و49 من 4688 في مجموعة ديكلوفيناك، قيمة الاحتمال <0.01). في مجموعة المرضى الذين تناولوا ديكلوفيناك، لوحظت أيضًا ديناميكيات إيجابية أكثر وضوحًا في درجة ألم مقياس التحفيز البصري (VAS) مقارنةً بمجموعة ميلوكسيكام. وبالتالي، تشير نتائج الدراسة إلى أن ملف تحمل الميلوكسيكام أفضل بشكل ملحوظ مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى، بما في ذلك الديكلوفيناك، والذي قد يكون بسبب انتقائية COX-2، فضلاً عن أسباب أخرى (على سبيل المثال، الجرعة).

أظهر التحليل التلوي لنتائج 10 دراسات مقارنة عشوائية حول فعالية و/أو تحمل الميلوكسيكام بجرعات 7.5 ملغ/يوم و15 ملغ/يوم ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية المرجعية (بيروكسيكام - 20 ملغ/يوم، ديكلوفيناك - 100 ملغ/يوم، نابروكسين - 750 ملغ/يوم) أن الأول تسبب في آثار جانبية أقل بكثير مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية المرجعية (النسبة النسبية - OR - 0.64، 95% CI 0.59-0.69) (Schoenfeld P.، 1999). على وجه الخصوص، كان المرضى الذين يتناولون ميلوكسيكام أقل عرضة لتجربة التأثيرات التقرحية، وثقب القرحة، والنزيف المعدي المعوي (OR=0.52، 95% CI 0.28-0.96)، وكانوا أقل عرضة لرفض المزيد من العلاج بسبب تطور الآثار الجانبية (OR=0.59، 95% CI 0.52-0.67)، وكانوا أيضًا أقل عرضة للشكوى من عسر الهضم (OR=0.73، 95% CI 0.64-0.84).

نيميسوليد هو مضاد التهاب غير ستيرويدي يتميز كيميائيًا عن غيره من ممثلي هذه الفئة بغياب خصائصه الحمضية. نيميسوليد ممثل لمجموعة جديدة نسبيًا من مشتقات السلفونانيليد (بينيت أ.، 1996). ومن المثير للاهتمام أن نيميسوليد وُصف في البداية بأنه مثبط ضعيف لإنزيم COX، وهو ما وُجد في العديد من الدراسات المختبرية. افتُرض أن آلية "عدم البروستاجلاندين" أكثر أهمية بالنسبة لنيميسوليد. ووفقًا لجيه آر فين وآر إم بونينج (1996)، فإن معامل انتقائية نيميسوليد، الذي حُدد في المختبر باستخدام نظام خلوي سليم، هو 0.1.

ترتبط الحركية الدوائية للدواء ليس فقط بانتقائيته لـ COX-2، ولكن أيضًا بخصوصية بنيته الكيميائية (على عكس مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى، يتمتع نيميسوليد بخصائص حمضية ضعيفة) ونصف العمر (نيميسوليد - 1.5-5 ساعات، بيروكسيكام - حوالي يومين).

يؤدي منع إنزيم فوسفوديستيراز الرابع أيضًا إلى حدوث تأثيرات إيجابية أخرى للنيميسوليد:

• تثبيط إنتاج الجذور الحرة للأكسجين،
• منع الميتالوبروتيازات (ستروميليسين (بروتيوجليكاناز) وكولاجيناز)
• تأثير مضاد للهيستامين.

تشير نتائج العديد من الدراسات إلى الفعالية العالية والسلامة العالية لدواء نيميسوليد لدى مرضى الفصال العظمي. في دراسة مزدوجة التعمية، مضبوطة بالدواء الوهمي، درس ب. بلاردي وآخرون (1991) فعالية نيميسوليد لدى 40 مريضًا مصابًا بالفصال العظمي في مواقع مختلفة، ووجدوا ميزة نيميسوليد في تقليل شدة آلام المفاصل وتيبس الصباح. في دراسة أخرى بتصميم مماثل، وجد آر إل درايزر وآخرون (1991) ميزة كبيرة لنيميسوليد مقارنةً بالدواء الوهمي في علاج 60 مريضًا مصابًا بالفصال العظمي في مفاصل الركبة لمدة أسبوعين وفقًا لمقياس ألم العصب البصري (VAS) ومقياس ليكن (AFI)، في حين لم يتجاوز معدل حدوث الآثار الجانبية في مجموعة المرضى الذين تلقوا الدواء معدل حدوثها في مجموعة الدواء الوهمي.

يُلخص الجدول نتائج دراسات مُحكمة قارنت فعالية وسلامة نيميسوليد بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية المرجعية. تراوحت مدة العلاج في هذه الدراسات بين 3 أسابيع و6 أشهر، ووُصف نيميسوليد والأدوية المُقارنة بجرعات علاجية، باستثناء الدراسة التي أجراها ف. فوسالوزا وآخرون (1989)، حيث كانت الجرعة اليومية من نابروكسين (500 ملغ) غير كافية بشكل واضح.

سيليكوكسيب هو أول ممثل لمجموعة مثبطات COX-2 الخاصة بـ COX-2. يلبي هذا الدواء جميع معايير مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الخاصة بـ COX-2 - فهو يثبط COX-2 في المختبر وفي الجسم الحي، ويُظهر نشاطًا مضادًا للالتهابات ومسكنًا للألم لدى البشر. جرعة الدواء اللازمة لقمع تخليق PG في المعدة وتعطيل تراكم الصفائح الدموية في الجسم الحي أعلى بكثير من الجرعة العلاجية. لتثبيط نشاط COX-1، يجب أن يكون تركيز سيليكوكسيب أعلى بـ 375 مرة من التركيز اللازم لقمع نشاط COX-2.

كانت إحدى أولى الدراسات المقارنة واسعة النطاق حول فعالية سيليكوكسيب (سيليبريكس، وهو دواء مشترك بين فايزن وفارماسيا كوربوريشن، مسجل في أوكرانيا) دراسة أجراها ل. سيمون وآخرون (1999)، حيث قُسِّم 1149 مريضًا مصابًا بهشاشة العظام إلى عدة مجموعات: سيليكوكسيب بجرعات 100 و200 و400 ملغ مرتين يوميًا (240 و235 و218 مريضًا على التوالي)، ونابروكسين بجرعة 500 ملغ مرتين يوميًا (225 مريضًا)، ودواء وهمي (213 مريضًا). كانت فعالية كلا الدواءين أعلى بكثير من فعالية الدواء الوهمي. بلغ معدل حدوث قرح الغشاء المخاطي المعدي المعوي التي تم اكتشافها بالتنظير الداخلي في مجموعة الدواء الوهمي 4%، وهو معدل لم يختلف عن المعدل لدى المرضى الذين تلقوا سيليكوكسيب (بجرعة 100 ملغ مرتين يوميًا - 6%؛ بجرعة 200 ملغ مرتين يوميًا - 4%؛ بجرعة 400 ملغ مرتين يوميًا - 6%؛ قيمة الاحتمالية > 0.05 في جميع الحالات). وكان معدل حدوث آفات الجهاز الهضمي لدى المرضى الذين تلقوا نابروكسين أعلى بشكل ملحوظ - 26% (قيمة الاحتمالية < 0.001 مقارنةً بالدواء الوهمي وجميع جرعات سيليكوكسيب).

دراسة CLASS (دراسة سلامة سيليكوكسيب طويلة الأمد لالتهاب المفاصل) هي دراسة عشوائية مزدوجة التعمية، متعددة المراكز (386 مركزًا)، مُحكمة، لاختبار تحمل سيليكوكسيب لدى 8059 مريضًا مصابًا بهشاشة العظام والتهاب المفاصل الروماتويدي. وُصف دواء الدراسة بجرعة 400 ملغ مرتين أو أربع مرات يوميًا، أي بجرعة أعلى بمرتين أو أربع مرات من الجرعة المُعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي وهشاشة العظام، بينما وُصفت أدوية المقارنة بجرعات علاجية: إيبوبروفين بجرعة 800 ملغ ثلاث مرات يوميًا، وديكلوفيناك بجرعة 75 ملغ مرتين يوميًا. بالإضافة إلى ذلك، وللوقاية من النوبات القلبية الوعائية الحادة، سُمح باستخدام حمض أسيتيل الساليسيليك بجرعة أقل من 325 ملغ يوميًا. تشير نتائج الدراسة إلى أن معدل حدوث الآثار الجانبية في الجهاز الهضمي العلوي عند استخدام سيليكوكسيب بجرعة تتراوح بين 2 و4 أضعاف الجرعة العلاجية القصوى لمدة 6 أشهر أقل منه عند تناول أدوية المقارنة (إيبوبروفين وديكلوفيناك) بجرعات علاجية قياسية. لوحظت لدى المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية قرحات مصحوبة بأعراض في الجهاز الهضمي العلوي ومضاعفاتها (ثقب، تضيق، نزيف) بشكل أكثر وضوحًا مقارنةً بالعلاج بسيليكوكسيب - في مجموعة سيليكوكسيب، بلغ معدل حدوث هذه الآثار الجانبية 2.08%، وفي مجموعة الأدوية المقارنة 3.54% (قيمة الاحتمالية = 0.02). ولم يكشف تحليل إحصائي أكثر تفصيلًا عن أي فروق موثوقة في معدل حدوث مضاعفات قرحة المعدة والاثني عشر بين المجموعتين المدروستين (0.76% و1.45% على التوالي، قيمة الاحتمالية = 0.09). وفقًا للباحثين، يُعزى ذلك إلى تناول بعض المرضى (أكثر من 20%) حمض الأسيتيل الساليسيليك. بين هذه الفئة من المرضى، بلغ معدل حدوث مضاعفات قرحة المعدة في مجموعتي السيليكوكسيب والأدوية المقارنة 2.01% و2.12% على التوالي (قيمة الاحتمال = 0.92)، بينما بلغ معدل حدوث القرح المصحوبة بأعراض ومضاعفاتها 4.7% و6% على التوالي (قيمة الاحتمال = 0.49). في الوقت نفسه، وُجد فرق ذو دلالة إحصائية لدى المرضى الذين لم يتناولوا حمض الأسيتيل الساليسيليك في معدل حدوث مضاعفات قرحة المعدة بين مجموعتي سيليبريكس (0.44%) ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية (1.27%، قيمة الاحتمال = 0.04)، وكذلك في معدل حدوث القرح المصحوبة بأعراض ومضاعفاتها (1.4% و2.91% على التوالي، قيمة الاحتمال = 0.02). مع ذلك، كان معدل حدوث الآثار الجانبية على الجهاز القلبي الوعائي في مجموعتي السيليكوكسيب ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية متماثلًا بغض النظر عن تناول حمض الأسيتيل الساليسيليك. ووفقًا لدراسة CLASS، يتميز السيليكوكسيب بجرعات أعلى من الجرعة العلاجية بانخفاض معدل حدوث قرح الجهاز الهضمي العلوي المصحوبة بأعراض، مقارنةً بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية بجرعات قياسية. وقد أدى العلاج المصاحب بجرعات منخفضة من الأسبرين إلى تدهور تحمل السيليكوكسيب لدى مرضى هشاشة العظام والتهاب المفاصل الروماتويدي.

بما أن السيليكوكسيب لا يثبط إنزيم COX-1 للصفائح الدموية، وبالتالي، على عكس مضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية، لا يؤثر على تراكم الصفائح الدموية، فقد نوقشت على نطاق واسع مؤخرًا مسألة احتمال زيادة معدل حدوث المضاعفات القلبية الوعائية الناتجة عن فرط تخثر الدم (احتشاء عضلة القلب، السكتة الدماغية)، والتي سبق وصفها لدى المرضى الذين يتناولون مثبطًا آخر لإنزيم COX-2، وهو روفيكوكسيب. ومع ذلك، لم يكشف تحليل قاعدة بيانات تضم أكثر من 13,000 مريض عولجوا بالسيليكوكسيب، ونتائج دراسة CLASS للمرضى المصابين بهشاشة العظام والتهاب المفاصل الروماتويدي، عن زيادة في معدل حدوث هذه المضاعفات.

هدفت دراسة عشوائية أخرى مزدوجة التعمية، مضبوطة بدواء وهمي، إلى مقارنة فعالية وتحمل سيليكوكسيب بجرعة 200 ملغ/يوم وديكلوفيناك بجرعة 150 ملغ/يوم لدى 600 مريض مصاب بهشاشة العظام في الركبة. كانت ديناميكيات معايير الفعالية الأولية (VAS وWOMAC) خلال 6 أسابيع من العلاج بسيليكوكسيب وديكلوفيناك أكثر وضوحًا منها في مجموعة الدواء الوهمي. في الوقت نفسه، لم يُعثر على أي فرق ذي دلالة إحصائية في الفعالية بين متلقي سيليبريكس وديكلوفيناك. لوحظت آثار جانبية لدى 51% من المرضى (50% في مجموعة الدواء الوهمي، و50% في مجموعة السيليكوكسيب، و54% في مجموعة الديكلوفيناك).

لوحظ حدوث وذمة محيطية وانتفاخ البطن وآلام عضلية بشكل أكثر تكرارًا في مجموعتي السيليكوكسيب والديكلوفيناك مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي. كما لوحظت آثار جانبية أخرى بشكل متساوٍ لدى المرضى الذين تناولوا السيليكوكسيب والدواء الوهمي. سُجِّلت آثار جانبية على الجهاز الهضمي لدى المرضى الذين تناولوا الديكلوفيناك بشكل أكثر تكرارًا مقارنةً بمجموعتي السيليكوكسيب والدواء الوهمي (25% و19% و18% على التوالي)، بما في ذلك عسر الهضم والإسهال وآلام البطن والغثيان والإمساك. بالإضافة إلى ذلك، لوحظت في مجموعة الديكلوفيناك زيادة ذات دلالة إحصائية في مستوى إنزيمات الكبد الناقلة للأمين، والكرياتينين في المصل، وانخفاض في تركيز الهيموغلوبين مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي. ولم تُرصد هذه الظواهر في مجموعة السيليكوكسيب. ويمكن الاستنتاج أن فعالية السيليكوكسيب بجرعة 200 ملغ/يوم في تقليل أعراض التهاب مفاصل الركبة تعادل فعالية الديكلوفيناك بجرعة 150 ملغ/يوم، إلا أن السيليكوكسيب يتفوق على الأخير من حيث السلامة والتحمل.

تتطلب نتائج الدراسات الحديثة التي تشير إلى مشاركة COX-2 في النمو الطبيعي للكلى خلال مرحلة التكوين الجنيني والحفاظ على توازن الكهارل دراسةً أكثر تعمقًا للآثار الجانبية الكلوية والقلبية والأوعية الدموية لسيليكوكسيب. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على بيانات حول انخفاض التأثير الخافض لضغط الدم لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) بواسطة مثبط COX-2 محدد آخر، وهو روفيكوكسيب، وارتفاع ضغط الدم المرتبط بالجرعة وتطور الوذمة الطرفية. لذلك، تُعد بيانات أ. ويلتون وآخرون (2000)، الذين حللوا نتائج 50 تجربة سريرية شملت أكثر من 13,000 مريض، تناول حوالي 5,000 منهم سيليكوكسيب لمدة عامين على الأقل، ذات أهمية خاصة.

كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي الوذمة الطرفية (2.1%) وارتفاع ضغط الدم الشرياني (0.8%)، إلا أن تطورها لم يعتمد على جرعة العلاج ومدته. بشكل عام، لم يختلف معدل حدوث الوذمة الطرفية لدى المرضى الذين يتلقون سيليكوكسيب عن معدل حدوثها لدى أولئك الذين يتلقون العلاج الوهمي، وكان أقل منه لدى من يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية. لم يؤدِّ تطور الوذمة إلى زيادة في وزن الجسم أو ارتفاع في ضغط الدم، سواءً في المجموعة ككل أو لدى المرضى الذين لديهم عوامل خطر لهذه المضاعفات، على سبيل المثال، لدى الأفراد الذين يتلقون العلاج بمدرات البول. لم تُلاحظ أي تفاعلات دوائية سلبية بين سيليكوكسيب وحاصرات مستقبلات بيتا الأدرينالية، وحاصرات قنوات الكالسيوم، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، ومدرات البول. تُقدم جميع هذه البيانات دليلاً قاطعًا على أن سيليكوكسيب لا يتمتع بملف سلامة معدي معوي إيجابي فحسب، بل إنه جيد التحمل أيضًا لدى المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة الكلوية وأمراض القلب والأوعية الدموية الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. وعليه، فإن تطور الآثار الجانبية الكلوية والقلبية والأوعية الدموية ليس خاصية محددة لمثبطات COX-2 ومن المرجح أن يكون مرتبطًا بالخصائص الفريدة للروفيكوكسيب أو مستقلباته.

أظهر التحليل الأولي مزايا دوائية واقتصادية لسيليكوكسيب مقارنةً بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية لدى المرضى المعرضين لخطر الإصابة بمضاعفات معوية حادة ناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، مع مراعاة تكاليف الوقاية منها (استخدام ميزوبروستول أو أوميبرازول). على سبيل المثال، لدى المرضى المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي دون خطر الإصابة باعتلال المعدة الناتج عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، تبلغ نسبة حدوث هذه المضاعفات 0.4%. وإذا افترضنا أن سيليكوكسيب يقلل من حدوث هذه المضاعفات بنسبة 50%، فإن الوقاية من إحدى المضاعفات ستُلاحظ لدى مريض واحد فقط من كل 500 مريض. في الوقت نفسه، لدى المرضى المسنين المعرضين لخطر الإصابة بمضاعفات ناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بنسبة 5%، فإن العلاج بسيليكوكسيب يمكن أن يمنع حدوثها لدى مريض واحد من كل 40 مريضًا. وقد شكل هذا أساسًا لإدراج مثبطات COX-2 (وخاصةً سيليكوكسيب) ضمن معايير علاج هشاشة العظام في الولايات المتحدة الأمريكية (ACR، 2000).

هدف دراستنا هو تحسين جودة العلاج على أساس إدراج مثبط COX-2 سيليكوكسيب في مجمع العلاج الدوائي لمرض هشاشة العظام ودراسة تأثيره على نوعية حياة المرضى.

فُحص خمسة عشر مريضًا مصابًا بهشاشة العظام، تتراوح أعمارهم بين 49 و65 عامًا؛ وكان متوسط مدة المرض 5 سنوات + 2.3 سنة. وكان وجود تلف في مفصل الركبة معيارًا إلزاميًا للإدراج. شُخِّصت المرحلة الثانية من المرض بالأشعة السينية لدى 10 مرضى مصابين بهشاشة العظام، والمرحلة الثالثة لدى 5 مرضى. كانت فترة التوقف عن تناول مضادات الالتهاب غير الستيرويدية 7 أيام على الأقل قبل بدء الدراسة. تلقى مرضى هشاشة العظام سيليكوكسيب بجرعة 200 ملغ يوميًا لمدة 3 أشهر.

لتحديد فعالية العلاج لدى مرضى الفصال العظمي، تم تقييم مؤشر ليكوين، والألم وفقًا لمقياس تقييم الألم البصري (VAS)، ونجاح العلاج وفقًا لرأي المريض والطبيب. خضع جميع مرضى الفصال العظمي لفحص بالموجات فوق الصوتية لمفاصل الركبة قبل وبعد دورة العلاج باستخدام جهاز SONOLINE Omnia (Siemens) المزود بمستشعر خطي 7.5L70 (تردد 7.5 ميجاهرتز) في وضع "أورثو" في المستويين الطولي والعرضي. خلال الفحص بالموجات فوق الصوتية، أُجري تقييم شامل لحالة كبسولة المفصل وغشائها الزليلي، بالإضافة إلى السائل الزليلي، والغضروف الزجاجي، والمشاش العظمي، والأنسجة المحيطة بالمفصل.

تم تقييم جودة الحياة باستخدام استبيان SF-36.

لدى مرضى هشاشة العظام، وبعد العلاج بالسيليكوكسيب، انخفضت شدة الألم وفقًا لمقياس VAS بنسبة 54%، ومؤشر Lequesne بنسبة 51%. قيّم المرضى فعالية العلاج بالسيليكوكسيب بأنها جيدة جدًا وجيدة (9 و6 أشخاص على التوالي).

وفقًا لتحليل مقاييس SF-36، فإن تأثير المرض على الحالة النفسية والوظائف الجسدية والصحة النفسية للمرضى ضئيل. وقد لوحظت استجابات إيجابية كثيرة للعلاج.

تم تقييم تحمّل العلاج بأنه جيد وجيد جدًا من قِبل كلٍّ من الطبيب والمرضى. لوحظ غثيان لدى مريض واحد، وألم في منطقة الشرسوف والمراق الأيمن لدى مريضين، وتراجع في حدة البصر لدى مريض واحد (لم تُرصد أي تغيرات موضوعية أثناء فحص طبيب العيون).

اختفت جميع الأعراض الجانبية من تلقاء نفسها ولم تستدعي التوقف عن تناول الدواء أو تقليل الجرعة.

في 85% من المرضى المصابين بهشاشة العظام، سمح نظام العلاج المقترح بتخفيف الألم بشكل كامل، ولم يتم الكشف عن التهاب الغشاء المفصلي الذي تم ملاحظته سابقًا (وفقًا للفحص السريري والموجات فوق الصوتية) في أي من المرضى.

تحت تأثير العلاج المعقد، تحسنت بشكل ملحوظ معظم مؤشرات جودة الحياة لدى المرضى، وخاصة النشاط اليومي والحالة العاطفية.

يُعدّ روفيكوكسيب ممثلاً آخر لمجموعة الكوكسيبات. وقد أثبتت سلسلة من الدراسات السريرية فعالية روفيكوكسيب لدى مرضى هشاشة العظام (بجرعة 12.5 ملغ/يوم و25 ملغ/يوم)، والتهاب المفاصل الروماتويدي (25 ملغ/يوم)، ومتلازمة آلام أسفل الظهر (25 ملغ/يوم). ووفقًا لدراسة مقارنة عشوائية مزدوجة التعمية، مُحكمة بالدواء الوهمي، بين سيليكوكسيب بجرعة 200 ملغ/يوم (63 مريضًا مصابًا بالتهاب مفاصل الركبة) وروفيكوكسيب بجرعة 25 ملغ/يوم (59 مريضًا مصابًا بالتهاب مفاصل الركبة)، لم تُلاحظ بعد 6 أسابيع من العلاج أي فروق ذات دلالة إحصائية في الديناميكيات الإيجابية لمعايير الفعالية الرئيسية بين سيليكوكسيب وروفيكوكسيب (قيمة الاحتمال> 0.55)، بينما كانت التغيرات في المؤشرات أعلى بكثير منها في مجموعة الدواء الوهمي (قيمة الاحتمال> 0.05). كان معدل حدوث الأحداث العكسية متشابهًا في مجموعتي السيليكوكسيب والروفيكوكسيب، ولكن المجموعة الأولى كان بها عدد أقل بكثير من الأحداث العكسية في الجهاز الهضمي، مما يشير إلى أن السيليكوكسيب كان أكثر تحملاً من الروفيكوكسيب في الجرعات المدروسة.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]