الداء النشواني وتلف الكلى - الأعراض

في الممارسة السريرية، يُعدّ النوعان AA وAL من داء النشواني الجهازي الأكثر أهمية، حيث يُصيبان العديد من الأعضاء في العملية المرضية، ولكنهما غالبًا ما يظهران بأعراض تلف عضو واحد. يُلاحظ النوعان AA وAL من داء النشواني لدى الرجال أكثر بنسبة 1.8 مرة من النساء. يتميز داء النشواني الثانوي ببداية مبكرة مقارنةً بداء النشواني الأولي (يبلغ متوسط عمر المرضى حوالي 40 و65 عامًا على التوالي). أعراض داء النشواني الكلوي AL أكثر تنوعًا: فبالإضافة إلى المظاهر السريرية العديدة الشائعة للنوع AA، توجد علامات مميزة فقط للنوع AL (فرفرية حول الحجاج، ضخامة اللسان، وتضخم كاذب عضلي آخر). من ناحية أخرى، من الممكن أيضًا ظهور مظاهر سريرية فردية لداء النشواني الأولي مع ATTR (اعتلال الأعصاب المتعدد، متلازمة النفق الرسغي) وداء النشواني Abeta ₂ M (متلازمة النفق الرسغي).

يُعد تلف الكلى العلامة السريرية الرئيسية لداء النشواني من النوعين AA وAL. في النوع AA، تُشارك الكلى في العملية المرضية لدى جميع المرضى تقريبًا، بينما يكون معدل اعتلال الكلية في النوع AL مرتفعًا أيضًا، ويقترب من 80%. يُلاحظ تلف الكلى أيضًا في النوع ATTR من داء النشواني، ومع ذلك، فإن العديد من مرضى اعتلال الأعصاب النشواني العائلي، مع وجود علامات مورفولوجية لتلف الكلى النشواني، لا تظهر عليهم أعراض داء النشواني الكلوي.

بالفحص المجهري، تكون الكلى في داء النشواني متضخمة، بيضاء اللون، ذات سطح أملس، والحدود بين القشرة والنخاع غير واضحة. في حوالي 10% من الحالات، تُلاحظ كلى منكمشة ذات سطح غير مستوٍ بسبب ضمور بؤري في القشرة، والذي يُفترض أنه مرتبط بتغيرات نقص التروية الناتجة عن تصلب الشرايين و/أو ترسب الأميلويد في الأوعية الدموية.

في النوعين AA وAL من داء النشواني الكلوي، يتركز الأميلويد بشكل رئيسي في الكبيبات، ولكن في 10% من مرضى داء النشواني الأولي وفي نسبة كبيرة من مرضى اعتلال الأعصاب الوراثي، تُلاحظ الرواسب خارج الكبيبات فقط. في المرحلة المبكرة من اعتلال الكلية النشواني، توجد رواسب أميلويد بؤرية في المِسانْغيوم في منطقة القطب الكبيبي، ولكن مع تقدم المرض، تنتشر على طول الحزمة الشعرية إلى المحيط. في هذه الحالة، لا يحدث تكاثر لخلايا المِسانْغيوم، ويبقى الغشاء القاعدي الكبيبي سليمًا. يؤدي التراكم التدريجي للأميلويد إلى تسلل غير متساوٍ لجدار الشعيرات الدموية، أولًا على طول السطح البطاني للغشاء القاعدي الكبيبي، وفي المراحل اللاحقة - في الحيز تحت الظهاري، ويغطي الحزمة الشعرية بأكملها تدريجيًا. مع تراكم الأميلويد في الكبيبات، تُلاحظ تغيرات في الغشاء القاعدي، حيث يبدو نادرًا أو غائبًا تمامًا في مناطق رواسب الأميلويد الكبيرة. في الحالات المتقدمة، يتعطل التركيب الطبيعي للكبيبة بسبب اختفاء الحد الفاصل بين كتل الأميلويد والغشاء القاعدي للكبيبات. في المرحلة النهائية، يُمكن استبدال الكبيبات بالأميلويد بالكامل.

وُجد أنه عند ملامسة الخلايا الكبيبية للرواسب النشوية تحت الظهارية، تتسع نتوءاتها المعنقة، وفي بعض المناطق، تنفصل عن الغشاء القاعدي مع انكشافه. ترتبط هذه التغيرات بشدة البيلة البروتينية. كما تُسند للخلايا الكبيبية دورٌ رئيسي في عمليات إصلاح الكبيبات في داء النشواني الكلوي. خلال مرحلة الإصلاح، التي تستمر لعدة سنوات، تتعافى الخلايا الكبيبية تدريجيًا وتبدأ في تخليق مادة الغشاء القاعدي، مما يُشكل طبقة غشائية جديدة، ويصاحب ذلك انخفاض في البيلة البروتينية وتحسّن في وظائف الكلى.

يترسب الأميلويد أيضًا في هياكل كلوية أخرى: في الغشاء القاعدي للأنابيب (خاصة البعيدة وحلقة هنلي)، والنسيج الخلالي، وجدران الأوعية الدموية.

عادةً ما تظهر أعراض داء النشواني الكلوي على شكل بيلة بروتينية معزولة، وتتميز بمسار تدريجي لدى معظم المرضى (80%) المصابين بالنوع AA، مع تغيرات متتالية في المراحل: بروتينية، كلوية، وفشل كلوي مزمن. أما في النوع AL من داء النشواني، فيكون تحديد مرحلة اعتلال الكلية النشواني أقل وضوحًا.

تشمل خصائص داء النشواني الكلوي ندرة ظهور البول الدموي وبيلة الكريات البيضاء (رواسب بولية "نادرة")، بالإضافة إلى ارتفاع ضغط الدم الشرياني، والذي يُلاحظ حتى في حالات الفشل الكلوي المزمن لدى 20% فقط من مرضى داء النشواني من النوع AA، ونادرًا ما يُلاحظ لدى مرضى داء النشواني من النوع AL. تستمر متلازمة الكلى وكبر حجم الكلى حتى أثناء تطور الفشل الكلوي المزمن.

لا ترتبط كمية البروتين في البول بشدة ترسبات الأميلويد في الكلى (مع تلف وعائي في الغالب، قد يكون البروتين في البول ضئيلاً)، ويعتمد على درجة تلف الخلايا الكبيبية. يُكتشف أقصى فقدان للبروتين من خلال مناطق الغشاء القاعدي المشبعة بالأميلويد والتي تفتقر إلى طبقة ظهارية.

ترتبط وظيفة الكلى في داء النشواني بشدة تلف الأنابيب الخلالية المؤدي إلى التليف الخلالي. تشير هذه البيانات إلى وجود صلة مشتركة بين بعض آليات تطور اعتلال الكلية النشواني والفشل الكلوي المزمن من خلال تطور التليف الخلالي الأنبوبي. قد يُسهم ارتفاع ضغط الدم الشرياني، الذي يُفاقم تلف الكبيبات بسبب نقص التروية، في تطور الفشل الكلوي لدى مرضى داء النشواني.

في معظم المرضى، يُشخَّص داء النشواني الكلوي فقط في مرحلة المتلازمة الكلوية، وفي 33% منهم، حتى في مرحلة لاحقة، في مرحلة الفشل الكلوي المزمن. في حالات نادرة، قد يتجلى اعتلال الكلية النشواني على شكل متلازمة كلوية حادة وبيلة دموية كبيرة، مما يزيد من تعقيد التشخيص. كما وُصفت متلازمة فانكوني وخثار الوريد الكلوي.

يُلاحظ تلف القلب لدى الغالبية العظمى من مرضى داء النشواني من النوع AL، ولدى بعض مرضى داء النشواني من النوع ATTR؛ أما تلف القلب فليس نموذجيًا لداء النشواني من النوع AA. نتيجةً لاستبدال عضلة القلب بكتل نشوانية، يتطور اعتلال عضلة القلب التقييدي.

سريريًا، يُكتشف تضخم القلب، وأصوات القلب مكتومة، ويتطور قصور القلب مبكرًا (يظهر لدى 22% من المرضى عند بداية المرض)، ويتطور بسرعة، ويؤدي إلى الوفاة لدى حوالي 50% من المرضى، إلى جانب عدم انتظام ضربات القلب. من سمات قصور القلب في داء النشواني الأولي المرتبط بمتلازمة فرط الدهنيات الأرومية عدم القدرة على الاستجابة للعلاج.

تتنوع اضطرابات النظم والتوصيل في داء النشواني من النوع AL، وتشمل: الرجفان الأذيني، وتسرع القلب فوق البطيني، ومتلازمة الإثارة البطينية المبكرة، وحصارات مختلفة، ومتلازمة الجيب الأنفي المريض. قد يُصاب 6% من المرضى باحتشاء عضلة القلب نتيجة ترسب الأميلويد في الشرايين التاجية. تُحاكي ترسبات الأميلويد في هياكل الصمامات صورة عيب الصمام.

العرض الرئيسي لداء النشواني القلبي في تخطيط كهربية القلب هو انخفاض جهد أسنان مركب QRS. وقد وُصف نوع مشابه لحالة احتشاء عضلة القلب في تخطيط كهربية القلب.

يُعتبر تخطيط صدى القلب الطريقة الأنسب لتشخيص اعتلال عضلة القلب النشواني، إذ يُمكّن من تشخيص سماكة متناظرة لجدران البطينين، وتمدد الأذينين، وسماكة الصمامات مع ارتجاع الدم، والانصباب في تجويف التامور، وعلامات خلل الانبساط في عضلة القلب. ولتشخيص داء النشواني القلبي، يُمكن أيضًا إجراء تصوير عضلة القلب بالتصوير الومضاني باستخدام نظير التكنيشيوم المُلوّن بالبيروفوسفات، ولكنه لا يُقارن بتخطيط صدى القلب.

من الأعراض الخطيرة ذات الدلالة التشخيصية في داء النشواني من النوع AL انخفاض ضغط الدم الشرياني الانتصابي، والذي يُلاحظ لدى 11% من المرضى عند التشخيص. عادةً ما يرتبط هذا العرض بتلف الجهاز العصبي اللاإرادي، وفي الحالات الشديدة يصاحبه إغماء. يحدث انخفاض ضغط الدم الشرياني أيضًا لدى مرضى داء النشواني من النوع AA، ولكنه في هذه الحالة يرتبط غالبًا بقصور الغدة الكظرية بسبب ترسب الأميلويد في الغدد الكظرية.

يحدث تأثر الجهاز التنفسي لدى حوالي 50% من مرضى داء النشواني الأولي، و10-14% من مرضى داء النشواني الثانوي. في معظم الحالات، يكون الداء بدون أعراض أو مصحوبًا بأعراض سريرية قليلة. في داء النشواني AL، قد تكون بحة الصوت أو تغيرًا في نبرة الصوت نتيجة ترسب الأميلويد في الحبال الصوتية، والذي يسبق ظهوره في الجهاز التنفسي البعيد، من العلامات المبكرة للمرض. في الرئتين، يترسب الأميلويد بشكل رئيسي في الحواجز السنخية (مما يؤدي إلى ضيق التنفس والسعال) وجدران الأوعية الدموية. كما وُصفت حالات انخماص الرئة وارتشاح رئوي. الصورة الشعاعية غير محددة؛ والوفاة الناجمة عن فشل تنفسي تدريجي نادرة.

يُلاحظ تلف الجهاز الهضمي في 70% من حالات داء النشواني. وفي 25% من مرضى داء النشواني الأولي، يُلاحظ تلف المريء الناتج عن تراكم الأميلويد، والذي يتجلى بشكل رئيسي في عسر البلع، والذي قد يكون أحد الأعراض المبكرة للمرض.

تشمل أضرار المعدة والأمعاء تقرحاتٍ وثقوبًا في جدرانها مع احتمال حدوث نزيف، بالإضافة إلى انسدادٍ أمام البواب أو انسدادٍ معويٍّ ميكانيكيٍّ نتيجة ترسب كتلٍ أميلويدية. في المرضى الذين يعانون من تلفٍ رئيسيٍّ في القولون، قد تظهر أعراضٌ سريريةٌ تُحاكي التهاب القولون التقرحي.

من المظاهر المعدية المعوية الشائعة لداء النشواني من النوع AL، والذي يُلاحظ لدى حوالي 25% من المرضى، الإسهال الحركي الشديد المصحوب بسوء امتصاص ثانوي. ويعود سبب الإسهال الشديد في هذه الحالة، إلى جانب ارتشاح جدار الأمعاء، بما في ذلك الزغابات، مع الأميلويد لدى مرضى داء النشواني من النوع AL، إلى خلل وظيفي لاإرادي (نباتي)، حيث تتطور متلازمة سوء الامتصاص الحقيقية لدى حوالي 4-5% من المرضى. أما في داء النشواني من النوع AA، فمن المحتمل أيضًا حدوث إسهال شديد؛ وقد يكون أحيانًا العرض السريري الوحيد لداء النشواني.

يُلاحظ تلف الكبد في أنواع AA وAL من داء النشواني في ما يقرب من 100٪ من الحالات، مع تضخم الكبد وزيادة 3 إلى 4 أضعاف في y-glutamyl transpeptidase والفوسفاتيز القلوية عادةً. يُلاحظ تلف الكبد الشديد مع تضخم الكبد الواضح وعلامات واسعة النطاق للركود الصفراوي الشديد بشكل أقل تكرارًا (في 15-25٪ من المرضى)؛ وهو أكثر شيوعًا في داء النشواني AL. في الوقت نفسه، على الرغم من تضخم الكبد الواضح، عادةً ما تظل وظائف الكبد سليمة. من العلامات النادرة لداء النشواني الكبدي ارتفاع ضغط الدم داخل الكبد، والذي يقترن باليرقان الواضح والركود الصفراوي وفشل الكبد ويشير إلى تلف متقدم مع خطر النزيف المريئي والغيبوبة الكبدية. تم وصف نزيف داخل الكبد التلقائي الشديد في بعض متغيرات داء النشواني العائلي ALys.

يحدث تضخم الطحال الناتج عن آفات الأميلويد لدى معظم المرضى، وعادةً ما يكون مصحوبًا بتضخم الكبد. قد يصاحب تضخم الطحال قصورٌ وظيفيٌّ في الطحال، مما يؤدي إلى كثرة الصفيحات. ومن المظاهر النادرة لداء الطحال النشواني تمزقه التلقائي.

يُلاحظ تلف الجهاز العصبي، المتمثل بأعراض اعتلال الأعصاب المحيطية وخلل في الجهاز العصبي اللاإرادي، لدى 17% من مرضى داء النشواني من النوع AL، ولدى مرضى اعتلال الأعصاب النشواني العائلي بأنواعه المختلفة (ATTR، AApoAl، إلخ). تتشابه الصورة السريرية للاعتلال العصبي في جميع أنواع داء النشواني تقريبًا، إذ إنه ناتج عن عمليات متشابهة، أبرزها تنكس غمد الميالين العصبي، بالإضافة إلى ضغط جذوع الأعصاب بواسطة رواسب النشواني، ونقص التروية الناتج عن رواسب النشواني في جدران الأوعية الدموية.

في معظم الحالات، يتطور اعتلال الأعصاب الطرفية المتماثلة بتقدم مطرد. عند بداية تلف الجهاز العصبي، تُلاحظ اضطرابات حسية بشكل رئيسي، أبرزها حساسية الألم ودرجة الحرارة، ثم حساسية الاهتزاز والوضعية، ثم تنضم إليها اضطرابات حركية. الأعراض المبكرة لاعتلال الأعصاب هي التنميل أو خدر الألم. تتأثر الأطراف السفلية أكثر من الأطراف العلوية بهذه العملية المرضية.

غالبًا ما تتجلى الاختلالات اللاإرادية في شكل انخفاض ضغط الدم الشرياني الانتصابي (انظر أعلاه)، وفي بعض الأحيان الإغماء، والإسهال، وخلل في المثانة، والعجز الجنسي.

في ٢٠٪ من مرضى داء النشواني من النوع AL، وفي معظم مرضى داء النشواني الناتج عن غسيل الكلى، وفي بعض مرضى ATTR، تُكتشف متلازمة النفق الرسغي، الناتجة عن ضغط العصب المتوسط بواسطة الأميلويد المترسب في أربطة الرسغ. سريريًا، تتجلى هذه المتلازمة بألم شديد وتنميل في أصابع اليد الأولى والثالثة مع ضمور تدريجي لعضلات الرضفة. تشمل سمات متلازمة النفق الرسغي في داء النشواني الناتج عن غسيل الكلى ظهورها بشكل رئيسي في اليد حيث يتشكل الناسور، بالإضافة إلى زيادة الألم أثناء إجراء غسيل الكلى، ربما نتيجة لتطور ظاهرة السرقة التي يسببها الناسور، والتي تؤدي إلى نقص تروية العصب المتوسط.

تُلاحظ آفات جلدية لدى ما يقرب من 40% من مرضى داء النشواني الأولي، وفي حالات نادرة لدى مرضى النوع AA. وتتميز هذه الآفات بمجموعة متنوعة من المظاهر، وأكثرها شيوعًا هو النزيف حول محجر العين (العلامة المميزة لداء النشواني AL)، والذي يحدث عند أدنى توتر. كما وُصفت حطاطات، ولويحات، وعقيدات، وطفح جلدي حويصلي. وغالبًا ما يُلاحظ تصلب الجلد، المشابه لتصلب الجلد. ومن الأشكال النادرة لآفات الجلد في داء النشواني AL اضطرابات التصبغ (من زيادة ملحوظة إلى مهق كلي)، والثعلبة، والاضطرابات التغذوية.

يُعد تلف الجهاز العضلي الهيكلي شائعًا لدى مرضى داء النشواني الناتج عن غسيل الكلى، ونادرًا ما يحدث لدى مرضى النوع AL (باستثناء التغيرات العظمية في المايلوما). في هذه الحالة، تتشابه طبيعة ترسب الأميلويد في الأنسجة: يترسب الأميلويد في العظام، والغضاريف المفصلية، والغشاء الزليلي، والأربطة، والعضلات.

في داء النشواني الناتج عن غسيل الكلى، تشمل الأعراض الثلاثية الأكثر شيوعًا: التهاب المفصل الكتفي العضدي، ومتلازمة النفق الرسغي، وتلف أغلفة أوتار عضلات ثني اليد، مما يؤدي إلى تقلصات ثني الأصابع. بالإضافة إلى ذلك، يُعدّ ظهور آفات عظمية كيسية بسبب ترسب النشواني من السمات المميزة. ومن السمات الشائعة أيضًا تكيسات النشواني في عظام الرسغ ورؤوس العظام الأنبوبية. ومع مرور الوقت، يزداد حجم هذه الترسبات، مما يُسبب كسورًا مرضية.

من الأعراض الشائعة لداء النشواني الكلوي هو أيضًا اعتلال الفقار المدمر نتيجة لآفات النشواني في الأقراص الفقرية، وخاصة في العمود الفقري العنقي.

تُلاحظ رواسب الأميلويد في العضلات بشكل أكثر شيوعًا في داء الأميلويد الأولي. تتجلى هذه الرواسب على شكل تضخم كاذب أو ضمور في العضلات، مما يعيق الحركة، ويصاحبه ألم عضلي.

ضخامة اللسان هي عرضٌ مميزٌ لداء النشواني من النوع AL، يُلاحظ لدى حوالي 20% من المرضى، وغالبًا ما يترافق مع تضخمٍ كاذبٍ في مجموعاتٍ أخرى من العضلات المخططة، وينتج عن ارتشاحٍ واضحٍ للعضلات بالأميلويد. في الحالات الشديدة، لا تُعقّد ضخامة اللسان عملية الأكل والتحدث فحسب، بل تُؤدي أيضًا إلى انسداد مجرى الهواء. لا تتطور هذه الحالة في داء النشواني من النوع AA.

من بين اضطرابات الأعضاء الأخرى في داء النشواني، تلف الغدة الدرقية مع تطور قصور الغدة الدرقية السريري (داء النشواني من النوع AL)، والغدد الكظرية مع ظهور أعراض قصورها (أكثر شيوعًا في داء النشواني من النوع AA)، والغدد الخارجية الإفراز، مما يؤدي إلى تطور متلازمة الجفاف، وتضخم العقد اللمفاوية. نادرًا ما يحدث تلف في العينين (كما هو موضح في داء النشواني من النوعين AL وATTR).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]