الأوكسيتوسين ومستقبلات الأوكسيتوسين وفعالية إثارة المخاض وتحفيز المخاض

يتمثل التأثير البيولوجي الرئيسي للأوكسيتوسين في الثدييات، سواءً في الجسم الحي أو في المختبر، في تحفيز انقباض عضلات الرحم والخلايا الظهارية العضلية المحيطة بحويصلات الغدة الثديية. وحتى قبل توفر الأوكسيتوسين المُعَلَّم، وُجِد أن معدل إفراز الأوكسيتوسين الخارجي كان أعلى بكثير لدى إناث الجرذان المرضعة منه لدى الجرذان غير المرضعة، وأظهر توزيع الأوكسيتوسين ^eH- في أنسجة الجرذان غير الحوامل أن الرحم يُظهر انجذابًا عاليًا نسبيًا للأوكسيتوسين. وقد حُدِّدت مواقع ارتباط محددة للأوكسيتوسين في الرحم والغدة الثديية وأعضاء أخرى مُستهدفة لهذا الهرمون. وبالتالي، تُعَدُّ مواقع الارتباط جزءًا لا يتجزأ من أنظمة مُستقبلات الأوكسيتوسين في الرحم والغدة الثديية.

يُعتقد أنه لا يُعرف الكثير عن الطبيعة الكيميائية لمستقبل الأوكسيتوسين. ويُفترض أن الأوكسيتوسين يؤثر على الأغشية البلازمية، إذ يُغير هذا الهرمون الحالة الكهربية الفيزيولوجية لعضلة الرحم وقنوات الحليب.

عند دراسة تأثير الإستروجين على مستقبلات الأوكسيتوسين في الرحم، تبيّن أن الإستروجين يُسبب زيادة في انقباضات الرحم التلقائية ونشاط الأوكسيتوسين المُقوّي للرحم. وتبلغ حساسية الرحم لتأثير الأوكسيتوسين ذروتها مع زيادة تركيز الإستروجينات الداخلية في مرحلتي البروستروس والشبق، ويعزى ذلك على الأرجح إلى زيادة عدد مواقع مستقبلات الأوكسيتوسين في الرحم.

يستجيب رحم المرأة لهرمون الأوكسيتوسين طوال فترة الحمل. تزداد حساسية الرحم لهذا الهرمون مع تقدم الحمل، لتصل إلى ذروتها قبيل المخاض أو أثناءه. قد يكون هذا بسبب ارتفاع مستوى هرمون الإستروجين في الدم أثناء الحمل، والإشارة لبدء المخاض ليست ارتفاع مستوى الأوكسيتوسين في الدم نفسه، بل قدرة الرحم على الاستجابة لهذه الزيادة.

من الواضح أن الأدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي والكالسيوم يلعبان دورًا في آليات عمل الأوكسيتوسين. يستطيع الأوكسيتوسين زيادة إمداد أيونات ^{الكالسيوم} خارج الخلايا وتحفيز إطلاقها من مستودعاتها داخل الخلايا.

يبدو أن مصدر إمداد الكالسيوم ^يتحدد بالحالة الكهروكيميائية للرحم. على سبيل المثال، يبدو أن الكالسيوم خارج الخلايا ^يُحفز انقباض عضلة الرحم المستقطبة، بينما يُحفز ^{الكالسيوم} داخل الخلايا انقباض عضلة الرحم المستقطبة. لا تزال الآليات الدقيقة لعمل الأوكسيتوسين غير محددة.

في هذا الصدد، يُعد مستوى الأوكسيتوسين الخارجي في الدم موضع اهتمام. قارن فوكس وآخرون مستويات الأوكسيتوسين في المخاض التلقائي والمستحث بالأوكسيتوسين. لم تختلف مستويات الأوكسيتوسين في بلازما الدم في كلتا المجموعتين عند اتساع فتحة الرحم بمقدار 2 سم و4 سم. بدءًا من اتساع فتحة الرحم بمقدار 4-6 سم و7-9 سم و10 سم، لوحظت زيادة ذات دلالة إحصائية في تركيز الأوكسيتوسين في بلازما الدم في كل من المخاض التلقائي والمخاض المستحث بالأوكسيتوسين بمعدل تسريب 4-6 و7-9 و10-16 ملي وحدة/دقيقة (mU/min) على التوالي. درس أميكو وآخرون (1984) مستوى الأوكسيتوسين في بلازما الدم لدى 11 امرأة في المخاض مع مخاض ضعيف. تراوح مستوى الأوكسيتوسين الأساسي لدى هؤلاء النساء بين 0.4 و5.94 بيكوغرام/مل. أُعطيت هؤلاء النساء المخاضات الأوكسيتوسين الاصطناعي مع زيادة تدريجية في وتيرة التسريب بمقدار 1 ملي وحدة/دقيقة، مع الحفاظ على مستوى ثابت من الأوكسيتوسين في بلازما الدم بعد 40 دقيقة. وُجدت علاقة خطية بين جرعة الأوكسيتوسين المُستخلصة ومتوسط مستوى الأوكسيتوسين في بلازما الدم في الوحدات المقابلة.

إلى جانب تحديد مستوى الأوكسيتوسين في بلازما الدم، يُعدّ تحديد حساسية الرحم للأوكسيتوسين أمرًا بالغ الأهمية. يختلف هذا الأخير اختلافًا كبيرًا باختلاف المريضات، وتزداد حساسية الرحم للأوكسيتوسين تدريجيًا مع نهاية الحمل، لتصل إلى ذروتها في الحمل الكامل، وتستمر في الازدياد حتى أثناء المخاض. وهكذا، حتى مع ثبات مستوى الأوكسيتوسين نسبيًا في بلازما الدم، يزداد نشاط الرحم في سياق الحمل.

لطالما ساد الاعتقاد بأن إنزيم الأوكسيتوسيناز في دم الأم يمنع وصول الأوكسيتوسين المتداول إلى المستوى المطلوب أثناء الحمل. إلا أن هذه الفرضية لم تُؤكد. طوّر سي إن سميث في لندن اختبارًا للأوكسيتوسين، وأظهر أن حساسية الرحم للأوكسيتوسين تبلغ ذروتها يوم الولادة، وهو يوم يتزامن مع نضوج عنق الرحم، مع أنه من غير المعروف ما إذا كانت هناك علاقة بين حساسية الرحم ونضوج عنق الرحم.

تم إثبات وجود علاقة بين مستوى الستيرويد في الدم وحساسية الرحم للأوكسيتوسين. وبالتالي، يرتفع مستوى الكورتيزول والإستراديول وكبريتات ديهيدرو إيبي أندروستيرون، بينما يُقلل البروجسترون من حساسية الرحم للأوكسيتوسين. وقد ثبت أن الهرمونات الستيرويدية، وخاصةً الإستروجينات، قادرة على تغيير أيض الخلايا، ونفاذية الأغشية، ونشاط الإنزيمات، والتأثير على الجهاز الجيني للخلايا المستهدفة، وأكسدة الدهون، كونها مضادات نقص الأكسجين. ويُمكن التحول الحيوي للهرمونات الستيرويدية من السلسلة الإستروجينية في كريات الدم الحمراء عن طريق تفاعل البيروكسيديز.

مستقبلات الأوكسيتوسين. يحتوي رحم بعض أنواع الحيوانات (الجرذان والأرانب) والبشر على مستقبلات الأوكسيتوسين. على الرغم من أن الأوكسيتوسين هو أقوى وأكثر العوامل تحديدًا في تنشيط الرحم، إلا أن دوره في تنشيط الرحم لدى البشر أثناء المخاض كان موضع تساؤل لفترة طويلة، إذ لم يتمكن العديد من الباحثين من رصد ارتفاع في مستوى الأوكسيتوسين في دم النساء أثناء المخاض.

قد تؤدي الزيادة الملحوظة في عدد مستقبلات الأوكسيتوسين في عضلة الرحم إلى تنشيط الرحم دون تغيير مستوى الأوكسيتوسين في البلازما. عند بدء المخاض، يكون تركيز مستقبلات الأوكسيتوسين أعلى بكثير مما هو عليه في حالة عدم المخاض. بدءًا من اتساع فتحة عنق الرحم بمقدار 7 سم أو أكثر، وكذلك في حالة عدم وجود تأثير تحريض المخاض، تم العثور على تركيز منخفض لمستقبلات الأوكسيتوسين. تم العثور على أقل تركيز لمستقبلات الأوكسيتوسين في بداية المرحلة الثانية من المخاض. ومن المثير للاهتمام ملاحظة أن تركيزات مستقبلات الأوكسيتوسين في قاع الرحم وجسمه والجزء السفلي من الرحم لم تختلف. كان للبرزخ أو الجزء السفلي من الجزء السفلي من الرحم تركيزات أقل بكثير من مستقبلات الأوكسيتوسين، وكان تركيز عنق الرحم أقل من ذلك. يوفر التدرج المتميز الثابت في تركيز مستقبلات الأوكسيتوسين من قاع الرحم إلى عنق الرحم أساسًا جزيئيًا للتنظيم المباشر لقوى الانقباض في الرحم. يمكن تفسير الخمول النسبي للجزء السفلي من الرحم بانخفاض تركيز مستقبلات الأوكسيتوسين. في النسيج الساقط، كانت هذه المستقبلات مماثلة لعضلة الرحم من حيث الحجم وتوزيعها. وهذا أمر مثير للدهشة، لأن الساقط ليس نسيجًا انقباضيًا. ومع ذلك، فإن الساقط هو تخليق نشط للغاية للبروستاجلاندين من سلسلة E2 وF2a _، وقد ثبت أن الأوكسيتوسين يحفز تخليق البروستاجلاندين في الساقط. هذا التأثير، على الرغم من وجود أدلة قليلة، لا يزال يتوسطه على ما يبدو تركيز عالٍ من مستقبلات الأوكسيتوسين.

يُعتقد أن حساسية عضلة الرحم للأوكسيتوسين تزداد بشكل كبير عند وجود كميات صغيرة من البروستاجلاندين، وأن انقباضات عضلة الرحم المحفزة بالأوكسيتوسين تصاحبها إفراز البروستاجلاندين؛ ويُمنع هذا التأثير بواسطة مثبط إندوميثاسين لإنزيم بروستاجلاندين سينثيتاز. قد يُفسر غياب هذه الآلية عدم حساسية الرحم للأوكسيتوسين أثناء الحمل، وقد يُفسر إفراز البروستاجلاندين الحساسية العالية للأوكسيتوسين أثناء المخاض. كما قد يُفسر الزيادة الملحوظة في حساسية الرحم للأوكسيتوسين التي تحدث مع تمزق الأغشية، والتي تصاحبها إفراز موضعي للبروستاجلاندين.

على الرغم من أن الاستخدام السريري للأوكسيتوسين يجب أن يكون مفهوما جيدا الآن، إلا أن هناك العديد من السمات المميزة التي تحتاج إلى تكرارها لأنها تُنسى في بيئة ممارسة التوليد المتغيرة باستمرار.

الرحم البشري غير حساس للأوكسيتوسين بشكل كبير أثناء الحمل. يُرجَّح أن يكون هذا النقص في الحساسية ناتجًا عن وجود مشيمة سليمة، تُنتج كميات كبيرة من البروجسترون، وقد يكون ناتجًا عن انخفاض مستويات تخليق البروستاجلاندين الموضعي. نتيجةً لذلك، يُعدّ الأوكسيتوسين عديم الفائدة كعامل أساسي في إحداث الإجهاض أو علاج الحمل العنقودي أو الإجهاض الفائت. لا يُجدي "الإستروجين البادئ" نفعًا في حالات موت الجنين داخل الرحم التي تحدث بأغشية سليمة؛ إذ لا يُصبح الأوكسيتوسين فعالًا إلا بعد 3 إلى 4 أسابيع من موت الجنين، عندما تتوقف المشيمة عن العمل، أو بعد بضع السلى، الذي يُنشِّط إفراز البروستاجلاندين الموضعي. وبالمثل، لا يُجدي الأوكسيتوسين نفعًا في "إنضاج" عنق الرحم قبل تمزق الأغشية. من ناحية أخرى، قد يكون الأوكسيتوسين فعالًا في تعزيز تأثير الإرغومترين، الذي يُحفِّز انقباضات الرحم بعد الإجهاض أو الولادة. دُرِسَ تأثير الأوكسيتوسين على استقلاب الفوسفوإينوزيتيد في شريط انقباضي من عضلة الرحم البشرية المعزولة، ووُجِد أن هذا التأثير شامل ويتجلى خارج الحمل وأثناءه. يُعَدِّل نظام الفوسفوإينوزيتيد النشاط الانقباضي التلقائي لعضلة الرحم.

نيومايسين (0.5 ملي مولار)، وهو مثبط لاستقلاب الفوسفوإينوزيتيد، قلل من سعة الانقباضات العفوية والمستحثة بالأوكسيتوسين (10 وحدات دولية/مل). ومع ذلك، فإن زيادة تركيز الأوكسيتوسين (10 وحدات دولية/مل) تسبب مرة أخرى في انقباضات شريط عضلة الرحم. تطلب الأمر تركيزًا أعلى من الأوكسيتوسين (10 وحدات دولية/مل) للعمل مع شرائط من عضلة رحم غير حامل. لم يؤثر النيومايسين (0.5 ملي مولار) على تأثير منشطات بروتين كيناز سي. تسبب الجلسرين في زيادة وتيرة الانقباضات، وحفز إستر فوربول مكونًا منشطًا مطولًا. قلل ستوروسبورين، وهو مانع لبروتين كيناز سي، من سعة وتكرار كل من الانقباضات العفوية والمستحثة بالأوكسيتوسين. تم الكشف عن تأثير تنافسي للستوروسبورين وإستر فوربول على بروتين كيناز سي.

ارتفاع مستوى الكالسيوم داخل الخلايا هو أحد عواقب تحلل الفوسفوإينوزيتيد. عند سد قنوات الكالسيوم بواسطة فيراباميل (1 ميكرومولار) وانخفاض أيونات الكالسيوم في المحلول، كانت الانقباضات العفوية والمحفزة بالأوكسيتوسين تُثبط دائمًا. كما أكدت الملاحظات السريرية لتشوهات الولادة لدى النساء البكريات هذه البيانات التجريبية. وُجدت نسبة عالية من تشوهات الولادة لدى النساء البكريات اللواتي لم يُعانِ تاريخهن المرضي والولادة من مضاعفات، مما يشير إلى تغيرات في العديد من الروابط التي تُنظم انقباض الرحم. يتطلب توضيح الآليات المسببة لتطور تشوهات الولادة لدى النساء البكريات بحثًا علميًا معمقًا، يشمل أساليب هرمونية وكيميائية حيوية وكهربائية.

من خلال دراسة الميكانيكا الحيوية لانقباضات المخاض الفعالة، يعتقد أن العمل الخارجي على إعادة بناء تشوه عنق الرحم في الفترة الأولى من المخاض هو مشتق متكامل للتفاعل المتبادل بين عدد من الظواهر الوظيفية والشكلية والفسيولوجية:

• الإزالة الكاملة لحصار "تضخم الراحة" من الخلايا العضلية مع تنشيط نشاطها الانقباضي التلقائي؛
• التجانس الوظيفي للوحدات الانقباضية في عضلة الرحم، والتي تكون في اتصال ميكانيكي مباشر مع بعضها البعض؛
• الدرجة المثلى لمقاومة أنسجة عنق الرحم للتشوه؛
• تكوين تجويفين هيدروليكيين معزولين وظيفيا في الرحم أثناء الولادة؛
• ترسب وخروج الدم من الخزانات الوعائية للرحم مع تغيرات في أحجام الأقسام الوظيفية داخل تجاويف الرحم.

من المعروف أن حساسية عضلة الرحم تزداد في الأيام الأخيرة من الحمل، ويقابلها كيميائيًا زيادة في عدد مستقبلات الأوكسيتوسين. وبالتالي، يمكن افتراض أن الأوكسيتوسين يشارك في العمليات المسؤولة عن تطور المخاض، مع ملاحظة زيادة مفاجئة في مستقبلات الأوكسيتوسين في عضلة الرحم والبطانة الرحمية قبل نهاية الحمل بفترة وجيزة. باستخدام تقنية مُطورة خصيصًا لشرائح رقيقة جدًا من عضلة الرحم البشرية بمقطع عرضي يتراوح بين 2.2 و10⁻3 مم² و6.1 و10⁻3 مم²، وُجد أن أقصى سعة للانقباضات التي ^{يسببهاالأوكسيتوسين} كانت الأعلى ^{مقارنةً} بالبروستاغلاندين ^F2a ، _وأقل بقليل من تلك التي يسببها البروستاغلاندين E2.

أظهرت العديد من الدراسات التجريبية الحديثة أن الأهمية الفسيولوجية لنشاط الرحم في المراحل المبكرة غير معروفة. لذلك، وُجد تركيز عالٍ من الأوكسيتوسين في بلازما دم الأغنام في المراحل المبكرة من الحمل، وهو ما لا يؤدي إلى زيادة نشاط عضلة الرحم. ويُعزى ذلك إلى انخفاض مستوى مستقبلات الأوكسيتوسين في عضلة الرحم في هذه المراحل. فهي تُحفز انقباضات الرحم لدى الأغنام، ولها أهمية أساسية في عملية المخاض، بينما تُتوسط مستقبلات الأوكسيتوسين في بطانة الرحم لدى الأغنام الاستجابة الخلطية - إطلاق البروستاجلاندين _F2a.

يظل تركيز مستقبلات الأوكسيتوسين منخفضًا طوال فترة الحمل، ويزداد فجأةً قبل ساعات قليلة من الولادة، ويصل إلى ذروته أثناء الولادة، ثم ينخفض إلى مستويات ما قبل الولادة بعد يوم أو يومين. كما وُجد ارتباط إيجابي بين تركيز مستقبلات الأوكسيتوسين ونشاط الرحم المُقاس بوحدات مونتيفيديو. وبالتالي، يُنظّم تركيز مستقبلات الأوكسيتوسين حساسية الرحم للأوكسيتوسين. بالإضافة إلى ذلك، يكون الرحم البشري غير حساس نسبيًا للأوكسيتوسين في بداية الحمل، ولكنه يصبح شديد الحساسية له قبل الولادة مباشرةً. يتطلب الأمر زيادة جرعة الأوكسيتوسين بمقدار 50-100 ضعف لتحفيز انقباضات الرحم في الأسبوع السابع من الحمل مقارنةً بالحمل في تمام مدته.

وفقًا للتغيرات في حساسية عضلة الرحم للأوكسيتوسين، كان تركيز مستقبلات الأوكسيتوسين منخفضًا في رحم المرأة غير الحامل، ثم لوحظ ارتفاع في تركيزها بين الأسبوعين 13 و17 من الحمل، ثم زيادة قدرها 10 أضعاف بين الأسبوعين 28 و36. قبل المخاض مباشرةً، يزداد مستوى مستقبلات الأوكسيتوسين بنسبة 40%. في المراحل المبكرة من الحمل، لا يزيد تركيزها إلا بمقدار الضعفين، وخلال المخاض، يزداد عدد مستقبلات الأوكسيتوسين في عضلة الرحم بمقدار ضعفين مقارنةً بالنساء غير الحوامل.

ومن المهم أن نلاحظ أن تركيز مستقبلات الأوكسيتوسين كان أقل بشكل ملحوظ لدى النساء الحوامل اللاتي لم يكن تحريض المخاض باستخدام الأوكسيتوسين فعالاً لديهن، وكذلك في حالات الحمل بعد الموعد المحدد.

الآثار الجانبية القلبية الوعائية للأوكسيتوسين ضئيلة عند إعطائه وريديًا بجرعات كبيرة. ومع ذلك، لا يزال التسمم المائي والاعتلال الدماغي يحدثان نتيجةً لعدم إدراك أن للأوكسيتوسين تأثيرًا مضادًا لإدرار البول عند إعطائه بجرعات كبيرة، وضرورة التحكم الصارم في تناول السوائل وتوازن الكهارل عند استخدامه. يتميز التسمم المائي بالغثيان والقيء وفقدان الشهية وزيادة الوزن والخمول. من المتعارف عليه الآن أن إعطاء الأوكسيتوسين عن طريق العضل والأنف والفم غير مقبول أثناء المخاض، ويرتبط ببعض مخاطر تمزق الرحم. لا يزال تأثير البروستاجلاندين الكبير في زيادة حساسية الرحم للأوكسيتوسين غير مُدرك تمامًا في ممارسة التوليد، وقد لوحظت حالات تمزق الرحم لدى النساء اللاتي تلقين جرعات كاملة من الأوكسيتوسين بعد إعطاء البروستاجلاندين لتسريع نضج عنق الرحم واتساعه.

تم تصنيع عدد كبير جدًا من نظائر الأوكسيتوسين واختبارها تجريبيًا. لم يُظهر أي منها مزايا واضحة على الأوكسيتوسين في الممارسة السريرية.

موانع استعمال الأدوية المقوية للرحم هي:

• عدم التناسب بين حجم الجنين وحجم حوض الأم (حوض ضيق تشريحيا وسريريا)؛
• وجود ندبة على الرحم بعد العمليات الجراحية السابقة (الولادة القيصرية، استئصال العقد اللمفاوية، رأب الرحم، وما إلى ذلك)؛
• إرهاق الأم أثناء الولادة؛
• أوضاع وعروض غير صحيحة للجنين؛
• ضائقة الجنين داخل الرحم؛
• المشيمة المنزاحة الكاملة؛
• انفصال المشيمة الطبيعية والمنخفضة؛
• وجود تضيق مهبلي، وندبة بعد تمزق العجان من الدرجة الثالثة الملتئم، وتغيرات ندبية أخرى في قناة الولادة الرخوة؛
• ديستوبيا عنق الرحم، تضيق الأوعية الدموية والتغيرات الندبية؛
• عدم تحمل الحساسية للعوامل المؤكسجة.

يجب أن يبدأ إعطاء الأوكسيتوسين بجرعة 0.5-1.0 ميكرو وحدة دولية/دقيقة، وإذا لم يكشف التقييم الدقيق عن علامات فرط تحفيز أو حالة تهدد الجنين، فيمكن زيادة جرعة الدواء دوريًا بمقدار 0.5 ميكرو وحدة دولية/دقيقة مع استراحة لمدة 20-30 دقيقة. يُلاحظ التأثير لدى معظم النساء أثناء المخاض بجرعات أوكسيتوسين لا تتجاوز 8 ميكرو وحدة دولية/دقيقة.