الأسباب الوراثية للإجهاض التلقائي

فيما يتعلق باستخدام أساليب البحث الجيني، ظهرت فرصٌ هامة لتوسيع نطاق الأفكار حول نشأة حالات الإجهاض التلقائي. يبدأ فقدان الأمشاج لحظة الإباضة. ووفقًا لـ Weathersbee PS (1980)، لا يمكن زرع 10-15% من البويضات المخصبة. ووفقًا لـ Wilcox et al. (1988)، تبلغ نسبة حالات فقدان الحمل قبل السريرية 22%. تشير هذه البيانات إلى أن فقدان الحمل قبل السريرية هو نوع من أدوات الانتقاء الطبيعي، بالإضافة إلى حالات فقدان الحمل المبكرة المتفرقة. وقد أثبتت العديد من الدراسات ارتفاع معدل حدوث تشوهات كروموسومية لدى الجنين في حالات الإجهاض التلقائي. ويُعتقد أن التشوهات الكروموسومية هي السبب الرئيسي لهذه الحالة المرضية.

وفقًا لبويه وآخرون (1975)، اكتُشفت تشوهات كروموسومية في 50-65% من حالات الإجهاض أثناء الفحص الخلوي الوراثي. ووفقًا لفرينش ف. وبيرمان ج. (1972)، من بين 1000 حالة حمل سُجِّلت ابتداءً من الأسبوع الخامس، انتهى 227 منها بالإجهاض التلقائي بحلول الأسبوع الثامن والعشرين، وكلما قصرت فترة الحمل، زادت وتيرة الإجهاض. اكتُشفت تشوهات كروموسومية في 30.5% من حالات الإجهاض، حيث كانت 49.8% منها مصابة بتثلث الصبغي، وغالبًا ما يكون تثلث الصبغي 16، و23.7% مصابة بأحادية الصبغي X، و17.4% مصابة بتعدد الصبغيات. ويُعتقد أن تثلث الصبغي في كروموسومات أخرى شائع أيضًا، ولكنه مميت في المراحل المبكرة جدًا من النمو، أكثر من الحالات السريرية، ولم تُدرج في الدراسات. يختلف النمط الظاهري للإجهاض بشكل كبير - من انعدام الجنين أو "الكيس الجنيني الفارغ" إلى موت الجنين داخل الرحم.

تبلغ الخسائر الإنجابية الإجمالية عند البشر حوالي 50% من عدد حالات الحمل، حيث تلعب الطفرات الكروموسومية والجينية دورًا مهيمنًا في نشأة الخسائر.

مع ارتفاع مستوى تكوّن الأجنة المشوهة كروموسوميًا في البداية، يحدث الانتقاء الطبيعي، بهدف القضاء على حاملي الطفرات الكروموسومية. في البشر، يتم القضاء على أكثر من 95% من الطفرات في الرحم، ولا يبقى على قيد الحياة سوى نسبة ضئيلة من الأجنة والمواليد المصابين بتشوهات كروموسومية حتى فترة ما حول الولادة.

أظهرت العديد من الدراسات الاستشرافية التي أُجريت على مجموعات سكانية كبيرة وجود تشوهات كروموسومية لدى مولود واحد من كل 200 مولود جديد. ومع إجراء فحص أكثر تفصيلاً، يرتفع هذا الرقم، حيث تُكتشف هذه التشوهات لدى مولود واحد فقط من كل ثلاثة مواليد أثناء الفحص السريري.

لا يعتمد خلل الكروموسومات البشرية على شدة عملية الطفرة فحسب، بل يعتمد أيضًا على فعالية الانتقاء الطبيعي. فمع التقدم في السن، يضعف الانتقاء الطبيعي، وبالتالي تزداد احتمالية حدوث تشوهات نمائية لدى الآباء الأكبر سنًا.

في معظم الحالات، يظهر خلل الكروموسومات نتيجة لطفرة جديدة في الخلايا الجرثومية للآباء الذين لديهم مجموعة كروموسومية طبيعية، نتيجة لاضطراب الانقسام المنصف، أو في الخلايا الجرثومية نتيجة لاضطراب الانقسام الفتيلي.

إن التأثير المميت للطفرة التي تحدث بعد الزرع يؤدي إلى توقف نمو الجنين، مما يؤدي إلى الإجهاض.

يموت حوالي 30% من الزيجوتات بسبب التأثير المميت للطفرة. يمكن أن تنجم اضطرابات الانقسام المنصف عن عوامل عديدة تؤثر على النمط النووي للجنين: العدوى، والإشعاع، والمخاطر الكيميائية، والأدوية، واختلال التوازن الهرموني، وشيخوخة الأمشاج، وعيوب في الجينات التي تتحكم في الانقسام المنصف والانقسام المتساوي، وغيرها.

في الأسباب الكروموسومية للإجهاض المعتاد، وفي كثير من الأحيان بين الانقطاعات العفوية المتفرقة، يتم تحديد مثل هذه الأشكال من إعادة ترتيب الكروموسومات التي لا تنشأ من جديد، ولكنها موروثة من الوالدين، أي يمكن تحديدها من خلال الاضطرابات الوراثية.

عند النساء اللاتي يعانين من الإجهاض المعتاد، تحدث تشوهات هيكلية كبيرة في النمط النووي بنسبة 10 مرات أكثر من السكان وتمثل 2.4٪.

أكثر التشوهات الكروموسومية شيوعًا هي التثلث الصبغي، والأحادي الصبغي، والثلاثي الصبغي، والرباعي الصبغي. عادةً ما يحدث الثلاثي والرباعي الصبغي (تعدد الصبغيات) نتيجة إخصاب حيوانين منويين أو أكثر، أو بسبب اضطراب في قذف الأجسام القطبية أثناء الانقسام المنصف. يحتوي الجنين على مجموعة إضافية أحادية الصيغة الصبغية من الكروموسومات (69 XXY، 69 XYY، إلخ). يُعد تعدد الصبغيات مرضًا فادحًا، وغالبًا ما يؤدي إلى إنهاء الحمل.

التثلث الصبغي أو أحادي الصبغي هو نتيجة عدم انفصال الكروموسومات أثناء تكوين الأمشاج. مع أحادي الصبغي 45 X0، تنتهي 98% من حالات الحمل بالإجهاض، و2% فقط بالولادة مع ظهور متلازمة تيرنر لدى الطفل. هذه الشذوذات غالبًا ما تكون قاتلة للجنين البشري، ويرتبط بقاء الجنين على قيد الحياة بمتلازمة الفسيفساء.

السبب الخلوي الوراثي الأكثر شيوعًا للإجهاض المتكرر هو الانتقال المتبادل لأجزاء الكروموسومات. حاملو الكروموسومات الشاذة (متغايرو الزيجوت في حالات الانتقال، والانقلاب، والفسيفساء) يكونون طبيعيين ظاهريًا، لكن لديهم انخفاضًا في القدرة الإنجابية. أكثر أنواع الانحراف الكروموسومي شيوعًا هو الانتقال - وهو تغيرات هيكلية في الكروموسومات، حيث يتم تضمين جزء كروموسومي في مكان آخر من نفس الكروموسوم أو نقله إلى كروموسوم آخر، أو يحدث تبادل للأجزاء بين كروموسومات متماثلة أو غير متماثلة (انتقال متوازن). يتراوح معدل الانتقال لدى الأزواج الذين يعانون من الإجهاض بين 2% و10%، أي أعلى بكثير من المعدل لدى السكان - 0.2%.

يمكن أن تنتقل الترجمات المتوازنة من جيل إلى جيل عن طريق حاملين طبيعيين ظاهريًا، مما يساهم في حدوث الإجهاض التلقائي، أو العقم، أو ولادة أطفال يعانون من تشوهات النمو.

مع وجود حالتي إجهاض تلقائي في التاريخ المرضي، يعاني 7% من الأزواج من تغيرات كروموسومية وبنيوية. وأكثرها شيوعًا هو الانتقال المتبادل - عندما يتغير مكان جزء من أحد الكروموسومات مع جزء من كروموسوم غير متماثل. نتيجة للانقسام المنصف، قد يكون هناك عدد غير متوازن من الكروموسومات في الأمشاج (التضاعف أو النقص)، ونتيجة لهذا الخلل إما أن يحدث إجهاض أو ولادة جنين مصاب بتشوهات نمو. يعتمد خطر فقدان الحمل على خصوصية الكروموسوم وحجم موقع الانتقال وجنس الوالدين المصابين بالانتقال وما إلى ذلك. وفقًا لغاردنر ر. وآخرون (1996)، إذا كان هذا الخلل موجودًا في أحد الوالدين، فإن فرصة حدوث إجهاض في حمل لاحق تتراوح بين 25 و50%.

السبب الرئيسي للإجهاض المتكرر هو الانتقال المتبادل، ويتطلب تشخيصه تحليل أجزاء الكروموسومات. خلال فحص 819 فردًا من عائلات تعاني من الإجهاض المتكرر، تم تحديد 83 خللًا كروموسوميًا، كان أكثرها شيوعًا الانتقالات الروبرتسونية (23)، والانتقالات المتبادلة (27)، والانقلابات حول المركز (3)، والكروموسومات الجنسية الفسيفسائية (10).

بالإضافة إلى انتقال الكروموسومات، يُلاحظ نوع آخر من شذوذ الكروموسومات لدى الأزواج، وهو الانقلابات. الانقلاب هو إعادة ترتيب هيكلي داخل الكروموسوم، مصحوبًا بانقلاب كروموسوم أو قطعة كروموتيد بزاوية 180 درجة. أكثر أنواع الانقلابات شيوعًا هو الكروموسوم التاسع. لا توجد وجهة نظر متفق عليها بشكل عام حول أهمية الانقلابات في إنهاء الحمل. يعتبرها بعض الباحثين متغيرًا طبيعيًا.

وُجد أن الأزواج الذين يعانون من اضطرابات في الجهاز التناسلي يعانون من اضطرابات مثل "الفسيفساء" أو تغيرات "طفيفة" في مورفولوجيا الكروموسومات، أو حتى "المتغيرات الكروموسومية". يجمعهم حاليًا مفهوم "تعدد الأشكال". أظهرت كاريتنيكوفا ن. أ. (1980) أن معدل حدوث المتغيرات الكروموسومية لدى الأزواج الذين يعانون من الإجهاض المتكرر يبلغ 21.7% في المتوسط، أي أعلى بكثير من المعدل السائد في المجتمع. ليس بالضرورة أن تتضمن شذوذات النمط النووي دائمًا انتهاكات جسيمة. إن وجود المتغيرات C من الكروماتين غير المتجانس، والأذرع القصيرة للكروموسومات غير المركزية، والانقباضات الثانوية على الكروموسومات 1 و9 و16، والمناطق التابعة للكروموسوم S والخيوط الفرعية h للكروموسومات غير المركزية، وحجم الكروموسوم Y لدى الوالدين، كلها عوامل تساهم في زيادة خطر إعادة ترتيب الكروموسومات، مما يزيد من معدل حدوث الاضطرابات الإنجابية والتشوهات النمائية.

لا يوجد إجماع حول أهمية تعدد أشكال الكروموسومات في الخسائر الإنجابية، إلا أن دراسة أكثر تفصيلاً للأفراد الذين يحملون "متغيرات كروموسومية" أظهرت أن معدل الإجهاض والإملاص وولادة أطفال يعانون من تشوهات نمائية أعلى بكثير منه في المجتمع. وكما أظهرت دراساتنا، فإن هناك عددًا كبيرًا من الأزواج الذين يحملون "متغيرات النمط النووي" في حالات الإجهاض في الحمل المبكر.

عند انتقالها من حاملين سليمين ظاهريًا ومتوازنين وراثيًا، نادرًا ما تحدث المتغيرات الكروموسومية، ولكنها تؤدي حتمًا إلى تكوين إعادة ترتيب كروموسومي في عملية تكوين الأمشاج، مما يؤدي إلى اختلال التوازن الجيني في الجنين وزيادة خطر إنجاب أطفال غير طبيعيين. ينبغي اعتبار المتغيرات الكروموسومية الطفيفة عبئًا كروموسوميًا قد يكون مسؤولًا عن الإجهاض.

ويبدو أنه مع فك شفرة الجينوم البشري سيكون من الممكن تحديد أهمية هذه الأشكال البسيطة من اضطرابات النمط النووي لدى البشر.

إذا كان لدى الزوجين تاريخ من أكثر من إجهاضين تلقائيين، فإن الاستشارة الطبية الوراثية ضرورية، والتي تشمل دراسة أنسابية مع الاهتمام بالتاريخ العائلي لكلا الزوجين، بما في ذلك في هذا التحليل ليس فقط حالات الإجهاض، ولكن أيضًا جميع حالات ولادة جنين ميت، وتأخر النمو داخل الرحم، والتشوهات الخلقية، والتخلف العقلي، والعقم.

ثانياً، من الضروري إجراء الفحص الجيني للزوجين والاستشارة، والتي تشمل:

1. توضيح ما تم العثور عليه في الزوجين (علم الأنساب + علم الوراثة الخلوية)؛
2. تقييم درجة الخطر لحدوث حالات إجهاض لاحقة أو ولادة طفل يعاني من تشوهات في النمو؛
3. توضيح الحاجة إلى التشخيص قبل الولادة في حالات الحمل اللاحقة؛ وإمكانية التبرع بالبويضة أو الحيوان المنوي إذا تم اكتشاف مرض خطير لدى الزوجين؛ واحتمالات عدم إنجاب طفل في هذه العائلة، وما إلى ذلك.

ثالثا، إذا أمكن، إجراء الاختبارات الجينية الخلوية لحالات الإجهاض، وجميع حالات ولادة جنين ميت، ووفيات الأطفال حديثي الولادة.

ربما، إلى حين فك شفرة الجينوم البشري بالكامل، يصعب تصور تأثير تقصير أو إطالة أذرع الكروموسومات على الجينوم. ولكن في عملية الانقسام المنصف، عندما تتباعد الكروموسومات، وفي وقت لاحق خلال عملية تكوين جينوم شخص جديد، يمكن لهذه التغيرات الصغيرة وغير الواضحة أن تلعب دورها السلبي. لم نلاحظ نسبة عالية كهذه من تشوهات النمط النووي، حتى في شكل "متغير" عن القاعدة، لدى المرضى الذين يعانون من حالات فقدان حمل متأخرة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]