يتتبع العلماء التغيرات الفيزيائية المبكرة في الخلايا المسببة للسرطان

عند تشخيص السرطان، تحدث بالفعل العديد من الأحداث على المستويين الخلوي والجزيئي دون أن تُلاحظ. ورغم تصنيف السرطان إلى مراحل مبكرة ومتأخرة لأغراض سريرية، إلا أن الورم في مراحله المبكرة يكون نتيجةً لتغيرات سابقة عديدة في الجسم لم تكن قابلة للاكتشاف.

والآن، تمكن العلماء في كلية الطب بجامعة ييل (YSM) وزملاؤهم من اكتساب نظرة تفصيلية لبعض هذه التغيرات المبكرة، باستخدام مجهر قوي عالي الدقة لتتبع التغيرات الجسدية الأولى المسببة للسرطان في خلايا جلد الفئران.

بدراسة فئران تحمل طفرةً تُحفّز السرطان في بصيلات شعرها، وجد العلماء أن العلامات الأولى لتكوّن السرطان تظهر في وقت ومكان مُحدّدين خلال نموّ بصيلات شعر الفئران. بل وجدوا أيضًا أنه يُمكن تثبيط هذه التغيرات ما قبل السرطانية باستخدام أدوية تُعرف باسم مُثبّطات MEK.

كان الفريق بقيادة الدكتور تيانتشي شين، وهو باحث مشارك في قسم علم الوراثة في YSM، وضم الدكتورة فالنتينا جريكو، أستاذة علم الوراثة في YSM وعضو في مركز ييل للسرطان ومركز ييل للخلايا الجذعية، والدكتور سيرجي ريجوت، أستاذ مشارك في علم الأحياء الجزيئي وعلم الوراثة في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز.

ونشرت نتائج أبحاثهم في مجلة Nature Cell Biology.

أجرى العلماء دراسة على فئران مصابة بسرطان الخلايا الحرشفية الجلدية، وهو ثاني أكثر أنواع سرطان الجلد شيوعًا لدى البشر. عُدِّلت هذه الفئران وراثيًا بطفرة مُعزِّزة للسرطان في جين KRAS، وهو أحد أكثر الجينات المسرطنة تحورًا في سرطانات البشر. كما وُجدت طفرات KRAS في سرطانات الرئة والبنكرياس والقولون والمستقيم.

شملت التغيرات المبكرة التي درسها العلماء نمو نتوء صغير غير طبيعي في بصيلات الشعر، وهو ما يُصنف كتشوهات ما قبل سرطانية. وصرح شين، المؤلف الرئيسي للدراسة، قائلاً: "إن فهم هذه الأحداث المبكرة قد يساعدنا في تطوير أساليب لمنع تكوّن السرطان في نهاية المطاف".

وعلى الرغم من أن دراستهم تركز على سرطان الجلد، يعتقد الباحثون أن المبادئ التي اكتشفوها يمكن تطبيقها على العديد من أنواع السرطان الأخرى الناجمة عن طفرات KRAS لأن الجينات والبروتينات الرئيسية المشاركة في هذه العمليات هي نفسها في جميع الأورام.

أكثر من مجرد تكاثر الخلايا: في كل من البشر والفئران، تنمو بصيلات الشعر باستمرار، متخلصةً من الشعر القديم ومُكوّنةً شعرًا جديدًا. تلعب الخلايا الجذعية، القادرة على التطور إلى أنواع مختلفة من الخلايا، دورًا كبيرًا في عملية التجديد هذه. أظهرت دراسات سابقة أن طفرات جين KRAS تؤدي إلى زيادة تكاثر الخلايا الجذعية في بصيلات الشعر، ويُعتقد أن هذه الزيادة الكبيرة في الخلايا الجذعية مسؤولة عن اضطراب الأنسجة ما قبل السرطاني.

يُحفز بروتين KrasG12D تشوهات نسيجية مكانية زمانية محددة أثناء تجديد بصيلات الشعر.
أ. رسم تخطيطي للنهج الجيني لتحفيز بروتين KrasG12D في الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر باستخدام نظام Cre–LoxP (TAM) القابل للتحريض بواسطة عقار تاموكسيفين.
ب. رسم تخطيطي يوضح توقيت تحفيز بروتين KrasG12D وإعادة تصويره بالنسبة لمراحل دورة نمو الشعر.
ج. صور تمثيلية لبصيلات شعر خاملة ونامية من النوع البري تحتوي على مُرسِل tdTomato (Magenta) القابل للتحريض بواسطة عقار Cre بعد التحفيز.
د. صور تمثيلية لبصيلات شعر المجموعة الضابطة وبصيلات شعر KrasG12D في مراحل مختلفة من دورة نمو الشعر. يُشار إلى تشوه الأنسجة على شكل درنات في غمد الجذر الخارجي (ORS) بالخط المنقط الأحمر.
هـ. نسبة بصيلات شعر KrasG12D مع تشوه الأنسجة في مراحل مختلفة من نمو بصيلات الشعر.
و. نسبة تشوهات الأنسجة التي تشغل الأجزاء العلوية والسفلية والمنتفخة من غشاء الظهارة الفموية (ORS) لبصيلات شعر KrasG12D الفردية.
المصدر: مجلة Nature Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y

لاختبار هذه الفكرة، استخدم الفريق شكلاً مُعدّلاً هندسياً خصيصاً من جين KRAS المُتحوّر، يُمكن تنشيطه في أوقات مُحددة في خلايا الجلد لبصيلات شعر الحيوانات. استخدم شين وزملاؤه تقنية مجهرية تُعرف باسم التصوير الحيوي، والتي تُتيح التقاط صور عالية الدقة للخلايا داخل الجسم الحي، ووسْم الخلايا الجذعية الفردية وتتبعها في الحيوانات.

عندما تم تنشيط طفرة KRAS، بدأت جميع الخلايا الجذعية في الانتشار بشكل أسرع، لكن النتوء السرطاني السابق تشكل فقط في مكان محدد واحد في بصيلات الشعر وفي مرحلة واحدة من النمو، مما يعني أن الزيادة الإجمالية في أعداد الخلايا لم تكن على الأرجح القصة كاملة.

أدى تنشيط طفرة KRAS في بصيلات الشعر إلى انتشار الخلايا الجذعية بسرعة أكبر، وتغيير أنماط هجرتها والانقسام في اتجاهات مختلفة مقارنة بالخلايا التي لا تحتوي على الطفرة المسببة للسرطان.

تؤثر هذه الطفرة على بروتين يُعرف باسم ERK. تمكّن شين من مراقبة نشاط ERK آنيًا في خلايا جذعية فردية لدى حيوانات حية، ووجد تغييرًا محددًا في نشاط هذا البروتين ناتجًا عن طفرة KRAS. كما تمكّن الباحثون من إيقاف تكوّن الكتلة السرطانية السابقة باستخدام مثبط MEK، الذي يمنع نشاط ERK.

وقد أوقف الدواء تأثير الطفرة على هجرة الخلايا واتجاهها، ولكن ليس على تكاثر الخلايا الجذعية بشكل عام، وهذا يعني أن تشكل الحالة السرطانية السابقة يتم دفعه بواسطة هذين التغييرين الأولين، وليس زيادة تكاثر الخلايا.

التغيرات السابقة للسرطان في سياقها: يُعدّ تتبّع آثار الطفرات السرطانية آنيًا في الكائن الحيّ السبيل الوحيد الذي مكّن الباحثين من كشف هذه المبادئ. ويكمن أهمية هذا الأمر في أن السرطانات لا تتشكل في فراغ، بل تعتمد بشكل كبير على بيئتها المحيطة لتنمو وتحافظ على نفسها. كما احتاج العلماء إلى تتبّع سلوك الخلايا الفردية، بالإضافة إلى الجزيئات داخلها.

قال جريكو: "إن النهج الذي اتبعناه لفهم هذه الأحداث المُسرطنة يتمحور في الواقع حول الربط بين مختلف المقاييس". وأضاف: "لقد أتاحت لنا البنية والمنهجيات التي استخدمها الدكتور شين والدكتور ريغوت الوصول إلى العناصر الجزيئية، وربطها بالمستوى الخلوي والنسيجي، مما منحنا فهمًا دقيقًا لهذه الأحداث يصعب تحقيقه خارج نطاق الكائن الحي".

يسعى الباحثون الآن إلى متابعة العملية على مدى فترة زمنية أطول لمعرفة ما يحدث بعد تشكّل الانتفاخ الأولي. كما يسعون إلى دراسة أحداث مسرطنة أخرى، مثل الالتهاب، لمعرفة ما إذا كانت المبادئ التي اكتشفوها تنطبق في سياقات أخرى.