يخفض الحمض النووي الريبي المتداخل بأمان وفعالية مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية في الدم

أظهرت تجربة سريرية أجراها باحثون في مستشفى ماونت سيناي أن العلاج التجريبي الذي يثبط جينًا مشاركًا في استقلاب البروتين الدهني، وهو الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA)، يعمل على خفض مستويات أنواع مختلفة من الكوليسترول والدهون الثلاثية بشكل كبير لدى الأشخاص المصابين بفرط شحميات الدم المختلط، وهي حالة تتراكم فيها الدهون في الدم.

بالإضافة إلى تعزيز نتائج السلامة والفعالية الأولية في التجارب السريرية، وجد باحثو مستشفى ماونت سيناي أن علاج تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) المسمى زوداسيران قد يكون خيارًا واعدًا لخفض مستويات عدد من البروتينات الدهنية المسببة لتصلب الشرايين بشكل ملحوظ، مع الحاجة إلى جرعات أقل تكرارًا من العلاجات التقليدية. عُرضت النتائج كتجربة سريرية في مراحلها الأخيرة خلال المؤتمر الأوروبي لتصلب الشرايين في ليون، فرنسا، ونُشرت بالتزامن في مجلة نيو إنجلاند الطبية.

يستهدف دواء زوداسيران (شركة أروهيد للأدوية) جينًا محددًا يُعبَّر عنه في خلايا الكبد يُعرف باسم البروتين الشبيه بالأنجيوبويتين 3 (ANGPTL3)، والذي يلعب دورًا في تنظيم مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، والكوليسترول غير عالي الكثافة (وهو مقياس لجميع الكوليسترول "الضار" في الدم، بما في ذلك LDL)، والدهون الثلاثية. وقد أشارت دراسات مختلفة إلى أن هذه المركبات تزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية.

قال الدكتور روبرت روزنسون، أستاذ الطب (أمراض القلب) في كلية إيكان للطب في مستشفى ماونت سيناي ومدير الدهون والتمثيل الغذائي في نظام صحة ماونت سيناي، والمؤلف الرئيسي للدراسة: "تمثل دراستنا واحدة من التجارب الأولى لمثبط ANGPTL3 RNA مع مزايا إسكات الجينات على المدى الطويل والجرعات غير المتكررة".

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من ارتفاع نسبة الدهون في الدم وارتفاع مستمر في مستويات الكوليسترول الضار LDL والكوليسترول غير HDL، قد يعمل زوداسيران على توسيع خيارات خفض الكوليسترول "الضار" إلى ما هو أبعد من العلاجات التقليدية مثل الستاتينات، مما قد يؤدي إلى نتائج أكثر ملاءمة للمرضى.

يتميز فرط شحميات الدم المختلط بتراكم الدهون في الدم، وهو غالبًا ما يكون وراثيًا. قد يعاني المصابون بهذه الحالة من زيادة الوزن، ويكونون أكثر عرضة للإصابة بمرحلة ما قبل السكري أو داء السكري.

في تجربة عالمية من المرحلة 2ب (المعروفة باسم ARCHES-2) أجريت على 204 مريضًا يعانون من فرط شحميات الدم المختلط والذين تلقوا زوداسيران (50 و100 و200 مجم) والعلاج القياسي بما في ذلك الستاتينات، لاحظ الباحثون انخفاضًا كبيرًا في جميع معايير الدهون.

شمل ذلك انخفاضًا في الدهون الثلاثية بنسبة 54-74% مقارنةً بالعلاج الوهمي، وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) بنسبة 20%، وكوليسترول البروتين الدهني غير عالي الكثافة (HDL) بنسبة 36%، وكوليسترول البروتين الدهني المتبقي بنسبة 73-82%. يقيس الكولسترول المتبقي كمية جزيئات البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDL) المتبقية. ويُقاس بإضافة HDL وLDL وطرح هذا المجموع من إجمالي الكولسترول لدى الفرد.

يُعدّ خفض الكوليسترول المتبقي أمرًا بالغ الأهمية، إذ قد يحتوي على نسبة كوليسترول في كل جزيء تصل إلى أربعة أضعاف نسبة الكوليسترول في البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL). إضافةً إلى ذلك، أظهرت دراسات سابقة وجود صلة بين ارتفاع مستويات الكوليسترول المتبقي وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

افترض الباحثون في جبل سيناء، استنادًا إلى دراسات جينية سابقة، أن حجم الانخفاض في الكوليسترول المتبقي الذي شوهد مع تناول زوداسيران في دراستهم يمكن أن يترجم إلى انخفاض بنسبة 20٪ في الأحداث القلبية الكبرى المتكررة.

ووجدت دراسة ARCHES-2 أيضًا أن زوداسيران كان فعالًا في تقليل البروتين الدهني B، وهو بروتين نقل الدهون في الجسم والذي يرتبط بمستويات عالية بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

"على عكس الفايبرات وزيت السمك، يعمل زوداسيران على خفض مستوى البروتين الدهني ب وبالتالي قد يكون علاجًا محتملًا أكثر فعالية في تقليل خطر الإصابة بالأحداث القلبية الوعائية"، كما يشير الدكتور روسينسون.

تعتمد نتائج هذه الدراسة على المرضى الذين يعانون من فرط شحميات الدم المختلط على الجهود السابقة لتعديل ANGPTL3 باستخدام evinacumab، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة بشري بالكامل ضد بروتين ANGPTL3 والذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل (HoFH).

ويؤكد الدكتور روسينسون قائلاً: "نعتقد أنه بناءً على هذه النتائج الواعدة، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد إمكانات زوداسيران، وهو دواء قيد البحث، في تقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى مجموعة واسعة من المرضى من خلال علاج واحد يستهدف جميع أجزاء البروتين الدهني".