اكتشاف هدف لتحييد البروتينات السامة في مرض باركنسون

تمكن باحثون من جامعة برشلونة المستقلة (UAB) من تحديد موقع في التجمعات المبكرة لبروتين ألفا سينيوكلين يمكن استهدافه لمنعه من التحول إلى ألياف أميلويد سامة تتراكم في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض باركنسون.

وقد نُشر هذا الاكتشاف مؤخرًا في مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية في دراسة تعمل على تعميق فهم الخصائص البنيوية لهذه التجمعات الأولية، أو الأوليغومرات، وتفتح الباب أمام تطوير استراتيجيات علاجية جديدة لتعطيلها.

وأجرى الدراسة العلماء سلفادور فينتورا، وجيمي سانتوس، وجوردي بوجولس، وإيرانتزو بالهاريس من معهد التكنولوجيا الحيوية والطب الحيوي وقسم الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية.

يُعد تراكم ألفا-ساينيوكلين سمةً مميزةً لمرض باركنسون وغيره من اعتلالات السينيوكلين. وهي عملية ديناميكية يتجمع فيها البروتين ذاتيًا لتكوين أوليغومرات تتطور في النهاية إلى لييفات أميلويد سامة تتراكم في دماغ المريض.

تلعب أوليغومرات ألفا-ساينوكلين دورًا رئيسيًا في تطور المرض وتقدمه، ولذلك تُعدّ أهدافًا علاجية وتشخيصية واعدة، خاصةً في المراحل المبكرة منه. إلا أن طبيعتها العابرة وحركتها العالية تُعيق دراسة بنيتها وتُعقّد تطوير العلاجات التي تهدف إلى تثبيطها.

في دراسة سابقة، وجد الباحثون أن جزيئًا صغيرًا، وهو الببتيد البكتيري PSMα3، يثبط تراكم ألفا-ساينيوكلين عن طريق الارتباط بالأوليغومرات، مما يمنع التليف، ويكبح السمية العصبية. في هذه الدراسة، حددوا مكان وكيفية وتوقيت حدوث هذا الارتباط في الأوليغومرات، محددين بذلك منطقة رئيسية لعملية التحول الهيكلي المرتبطة بتطور مرض باركنسون.

لقد حددنا تسلسلًا هيكليًا ضروريًا لتحويل الأوليغومرات إلى لييفات، مما يفتح مجالًا جديدًا لتطوير جزيئات تستهدف الأوليغومرات. باستخدام هذا المجال، يمكننا تصميم جزيئات جديدة تحاكي خصائص PSMα3 بألفة وفعالية أكبر بكثير، كما يوضح فينتورا، مدير مجموعة أبحاث طي البروتين وأمراض التكوين في IBB ومنسق الدراسة.

بدمج التحليلات البنيوية والفيزيائية الحيوية والكيميائية الحيوية، وجد الباحثون أن PSMα3 يعمل عن طريق الارتباط بأحد طرفي ألفا-ساينيوكلين (الطرف الأميني)، الذي ينظم عملية تحويل الأوليغومرات إلى لييفات. عند الارتباط، يغطي الببتيد منطقتين صغيرتين متجاورتين من البروتين، P1 وP2، واللتين ثبت أنهما حاسمتان لهذا التحول المرضي.

يقول فينتورا: "هذه المنطقة هي هدف علاجي مثالي لأنه لا يتم التعرف عليها بواسطة الببتيدات إلا عندما تكون جزءًا من الأوليغومرات، مما يسمح لنا باستهداف التجمعات دون التأثير على الشكل الأحادي الوظيفي للألفا سينيوكلين، وهو أمر ضروري لوظيفة المخ الطبيعية".

للدراسة أيضًا آثارٌ على فهم الآليات الجزيئية للشكل الوراثي من مرض باركنسون بشكل أفضل. هذا الشكل، الذي يصيب عادةً الأشخاص في سنٍّ أصغر، غالبًا ما يرتبط بطفراتٍ تقع في المنطقة P2 من ألفا-ساينيوكلين، مثل طفرة G51D، التي تُسبب أحد أكثر أشكال المرض عدوانية.

أظهر الباحثون أن طفرة G51D في المنطقة الحرجة المحددة تُسبب تقلبات تكوينية تُبطئ تحويل الأوليغومرات إلى لييفات. يؤدي هذا التباطؤ إلى تراكم الأوليغومرات السامة طويلة العمر، والتي تُعالجها المرافقات الجزيئية بشكل غير فعال في محاولة تفكيكها.

يقول فينتورا: "قد يؤدي اكتشافنا إلى تطوير ببتيدات محددة قادرة على استهداف هذه الأشكال المتحولة من ألفا-ساينيوكلين، وبالتالي إلى نهج علاجي مُخصص لمن يعانون من الشكل الوراثي لمرض باركنسون. ونحن نعمل بالفعل على تطوير هذه الجزيئات".