"الصيام ليس هو نفسه للجميع": كيف يُعيد الصيام لمدة 48 ساعة هيكلة الجهاز المناعي بشكل مختلف لدى الأشخاص النحيفين والسمناء

هل يُمكن لصيامٍ قصير أن يُحوّل الجهاز المناعي إلى وضعٍ أقلّ التهابًا؟ أجرى باحثون من جامعة كولومبيا البريطانية في أوكاناغان، وجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، وجامعة ستانفورد تجربةً مُحكمة: خضع 32 بالغًا (16 منهم يعانون من السمنة و16 غير بدينين، مُقسّمين بالتساوي بين الرجال والنساء) لصيامٍ لمدة 48 ساعة مع قياساتٍ مُتكررةٍ لعملية الأيض، والكيتونات، ووظيفة الخلايا التائية. النتيجة: لدى الأشخاص الذين يُعانون من السمنة مُحفّزٌ أضعف للكيتوزية، وتحويلٌ أضعف للخلايا التائية إلى دهون كوقود، وتغيّرٌ أقلّ في توازن الإشارات المُضادة للالتهابات إلى المُحفّزة لها - أي أن "إعادة ضبط" المناعة الأيضية تكون باهتة.

خلفية الدراسة

أصبح الصيام المتقطع، سواءً كان صيامًا أم صومًا متقطعًا، استراتيجية شائعة في السنوات الأخيرة لإعادة ضبط عملية الأيض وتقليل الالتهاب. لهذا النهج جانب بيولوجي: فعندما تُعاني الطاقة من نقص، يتحول الجسم من الجلوكوز إلى الأحماض الدهنية والكيتونات (وخاصةً بيتا هيدروكسي بيوتيرات، BHB). الكيتونات ليست وقودًا للدماغ والعضلات فحسب، بل هي أيضًا جزيئات إشارات: إذ يمكنها كبح سلاسل الالتهابات (مثلًا، عبر NLRP3) وتغيير العلامات فوق الجينية في الخلايا المناعية (إضافة بيتا هيدروكسي بيوتيل لليسينات، Kbhb). على المستوى السريري، يرتبط هذا بتهدئة الالتهابات منخفضة المستوى وتحسين حساسية الأنسولين.

مع ذلك، تختلف الاستجابة للصيام من شخص لآخر. تتميز السمنة بجمود أيضي: انتقال صعب من الكربوهيدرات إلى الدهون في ظل نقص السعرات الحرارية. هذا "التصلب" في الأيض لا يؤثر فقط على الكبد والعضلات، بل يؤثر أيضًا على الخلايا المناعية. لكي تغير الخلايا الليمفاوية التائية وظيفتها (من مُحفِّزة للالتهابات إلى مُنظِّمة لها) أو لتتحمل الظروف المُرهِقة، يجب عليها تغيير مسارات الطاقة - زيادة أكسدة الأحماض الدهنية، وتكيُّف الميتوكوندريا. إذا كان هذا التغيير "مُحكمًا"، فقد تكون الاستجابة المُضادة للالتهابات للصيام أضعف.

هناك أيضًا سياق مناعي. غالبًا ما تصاحب السمنة تحول نحو الأنماط الظاهرية المؤيدة للالتهابات (مثل Th17/Tc17 والسيتوكينات مثل IL-17) وزيادة في الكيموكينات (MCP-1)، التي تجذب الخلايا الوحيدة إلى الأنسجة. نظريًا، يُفترض أن تُضعف حالة الكيتوزية والإشارات المرتبطة بها هذه الخلفية. ولكن إذا ارتفع مستوى BHB بشكل معتدل أثناء الصيام، وتفاقمت مشتقاته (بما في ذلك Kbhb)، فإن إشارة "كبح" المناعة ستكون أضعف - ومن هنا تأتي الفرضية القائلة بأن الصيام قصير المدى لدى الأشخاص المصابين بالسمنة سيوفر فائدة مناعية أيضية أقل.

أخيرًا، ثمة تحدٍّ منهجيّ: فمعظم البيانات عبارة عن مجموعات سكانية مختلطة، وملاحظات قصيرة، وعلامات بديلة، مما يُصعّب فهم ما يتغير تحديدًا - الأيض الجهازي، وميتوكوندريا الخلايا التائية، وأنماط السيتوكينات - وكيف يختلف هذا باختلاف النمط الظاهري (الوزن الطبيعي مقابل السمنة، والجنس، والعمر). هناك حاجة إلى بروتوكولات آلية مُتحكّم بها مع فترات صيام ثابتة، وقياسات متكررة للكيتونات، وقياس تنفس الخلايا المناعية، ولوحات السيتوكينات، وذلك لفصل الآثار العامة للصيام عن الاختلافات الخاصة بالنمط الظاهري، ولتحديد من يستفيد من هذا النهج وكيف.

ما الذي تم فحصه بالضبط؟

• التصميم: 48 ساعة بدون سعرات حرارية؛ زيارات وعينات دم في البداية، و24 و48 ساعة.
• العلامات الجهازية: معدل التنفس (RER)، الأحماض الدهنية الحرة، بيتا هيدروكسي بيوتيرات (BHB)، مركبات BHB-الأحماض الأمينية، الجلوكوز، الأنسولين، اللبتين.
• المستوى الخلوي:
  • التنفس الميتوكوندريا للخلايا التائية (بما في ذلك نسبة الأوكسفوس "الدهني")؛
  • أنواع فرعية من الخلايا التائية (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg)؛
  • التعبير عن CD4/CD8 وإفراز IFN-γ وIL-17؛
  • السيتوكينات البلازمية (MCP-1، GDF-15، IL-8، IL-6، IL-10، TNF-α، IL-1RA، FGF-21).

النتائج الرئيسية

• تتضاءل الكيتوزية لدى مرضى السمنة. كانت الزيادات في BHB، ومقترناته من الأحماض الأمينية، وتفاعل بيتا هيدروكسي بيوتيل الليسين (Kbhb) أضعف لدى مجموعة السمنة، على الرغم من حدوث تحول مماثل نحو أكسدة الدهون على مستوى الجسم.
• لا يتحول الجميع إلى الدهون كخلايا تائية. لدى الأشخاص النحيفين، زادت الخلايا التائية حصتها من التنفس التأكسدي للدهون، ولكن ليس لدى الأشخاص البدناء.
• يكون الملف الالتهابي أكثر استقرارًا. في دم الأشخاص المصابين بالسمنة، توجد نسبة أعلى من Th17 وإفراز أعلى من IL-17 (وخاصةً Tc17 السام للخلايا)، ويكون التحول من السيتوكينات المضادة للالتهابات إلى السيتوكينات المؤيدة لها أثناء الصيام أقل.
• أرقام للتذكر:
  • انخفض MCP-1 في جميع الأشخاص (≈-27% في الأشخاص النحيفين و≈-22% في الأشخاص المصابين بالسمنة) ولكنه ظل أعلى في الأشخاص المصابين بالسمنة.
  • GDF-15 +38% بعد الصيام في الأشخاص النحيفين، ولا يوجد تغيير في الأشخاص البدينين.
  • IL-8 ↑ بنسبة 7% في الأشخاص النحيفين و ↓ بنسبة 13% في الأشخاص البدينين.

ماذا يعني ذلك

عادةً ما يُحوّل الصيام الجسم إلى الدهون والكيتونات، مع تهدئة الجهاز المناعي في الوقت نفسه. لكن في حالات السمنة، يكون هذا الثنائي أقل فعالية: إذ تنخفض مستويات الكيتونات، ولا تُفعّل الخلايا التائية نمط "الدهون" بالقدر نفسه، وهو ما يرتبط عادةً بانخفاض الالتهاب. لذا، فإن الصيام القصير ليس علاجًا شاملًا للالتهاب: إذ تعتمد الاستجابة على النمط الظاهري الكامن.

القليل من الميكانيكا - لماذا توجد الكيتونات هنا؟

• لا يعد BHB مجرد "وقود" فحسب، بل هو أيضًا جزيء إشارات: يمكنه قمع الشلالات الالتهابية (على سبيل المثال، NLRP3) وإعادة توصيل علم الوراثة من خلال التعديلات مثل Kbhb.
• إذا كان نمو BHB ومشتقاته أضعف، فإن "الإشارة لنزع سلاح" الجهاز المناعي تأتي بهدوء أكبر - وهو تفسير منطقي لملف التهابي أكثر استمرارًا في السمنة على خلفية الصيام.

حيث لا تزال "إيجابيات" المنشور مرئية

• انخفاض MCP-1 - في جميع المجموعات، أي انخفاض كيمياء الخلايا الوحيدة.
• إن التحول النظامي نحو الوقود الدهني (وفقًا لـ RER) يحدث أيضًا للجميع.
• بالنسبة لبعض السيتوكينات (على سبيل المثال، GDF-15)، يظهر الأشخاص النحيفون استجابة واضحة، والتي قد تكون علامة على التكيف مع ضغوط الطاقة.

الاستنتاجات العملية

• الصيام هو نفس الأداة لجميع أنواع الجسم: في حالة السمنة، قد يكون المكسب المناعي الأيضي أكثر تواضعا.
• اجمع بين هذه العوامل بحكمة: إن ممارسة الرياضة، والنوم، ونقص السعرات الحرارية، وجودة النظام الغذائي كلها عوامل تعمل على تحسين المرونة الأيضية ومن المرجح أن تعزز الاستجابة المناعية للصيام.
• السياق الطبي مهم: الصيام لمدة 48 ساعة هو بروتوكول بحثي؛ وينبغي مناقشة أي قيود طويلة الأمد مع الطبيب فقط، خاصةً إذا كنت تعاني من داء السكري، أو أمراض القلب التاجية، أو تتناول أدوية. (دراسة مسجلة: NCT05886738).

كيف أجريت الدراسة

• المشاركون: 32 شخصًا (16 في كل مجموعة مع مؤشر كتلة الجسم الطبيعي والسمنة؛ 8/8).
• البروتوكول: وجبة إفطار قياسية → القياسات → صيام لمدة 24 ساعة → القياسات → صيام لمدة 48 ساعة → القياسات.
• الطريقة: قياس السعرات الحرارية غير المباشرة؛ مطيافية الكتلة المترافقة مع BHB؛ مناعة Kbhb (PBMC)؛ قياس التنفس عالي الدقة للخلايا التائية؛ قياس التدفق الخلوي الفرعي؛ لوحة متعددة السيتوكينات.

قيود

• إن حجم العينة وتنسيق الـ 48 ساعة هما عمل ميكانيكي، وليس نتائج سريرية.
• كانت المجموعة البدينة أكبر سناً في المتوسط؛ وقد أخذ المؤلفون هذا في الاعتبار إحصائياً، ولكن من الممكن أن يكون هناك تداخل متبقٍ.
• هناك حاجة إلى إجراء بحوث حول كيفية تغيير البروتوكولات (المدة، والتغذية بين الحلقات، وممارسة الرياضة) لتحقيق التوازن في الاستجابة لدى الأشخاص المصابين بالسمنة.

تعليق المؤلفين

يؤكد الباحثون أن الصيام لمدة 48 ساعة في عملهم هو اختبار إجهاد ميكانيكي، وليس بروتوكول علاج. كان الهدف هو فهم مدى سرعة ومدى تحول الخلايا المناعية إلى نمط "الدهون الكيتونية"، ولماذا تكون هذه الاستجابة ضعيفة لدى الأشخاص المصابين بالسمنة. استنتاج الباحثين واضح: الصيام ليس تحولًا التهابيًا شاملًا؛ فالنمط الظاهري الأولي (السمنة/الطبيعي) يحدد بقوة مدى التحول المناعي الأيضي.

على وجه التحديد، لاحظ الفريق أن المشاركين المصابين بالسمنة أظهروا زيادات أضعف في بيتا هيدروكسي بوتيرات ومشتقاته، وزيادات أضعف في أكسدة الأحماض الدهنية في الخلايا التائية، وتغيرات أقل وضوحًا في مستويات السيتوكينات. يتوافق هذا مع مفهوم عدم المرونة الأيضية، ويشير إلى سبب اختلاف تأثيرات أنظمة الصيام المتشابهة سريريًا لدى أشخاص مختلفين.

ماذا يعني هذا في الممارسة العملية - وفقا للمؤلفين:

• التخصيص بدلاً من "مقاس واحد يناسب الجميع": قد يلزم تصميم بروتوكولات الصيام وفقًا للنمط الظاهري (السمنة والعمر والجنس) ودمجها مع العوامل التي تزيد من المرونة الأيضية (النوم وممارسة الرياضة وجودة النظام الغذائي).
• إن المؤشرات الحيوية أكثر أهمية من النظرية: فمن المنطقي مراقبة الكيتونات وديناميكيات العلامات الالتهابية والمؤشرات الوظيفية للخلايا التائية بشكل موضوعي، بدلاً من الاعتماد على الشعور بأن "الصيام قد بدأ".
• من دون الرومانسية الطبية: الصيام طويل الأمد ليس حلاً سحريًا ولا بديلاً عن العلاج؛ ففي بعض الناس، قد يكون التحول المتوقع في مكافحة الالتهابات متواضعًا.

الاتجاهات التي يطلق عليها المؤلفون الخطوات التالية هي:

• تحقق من مدة/تكرار القيود والتركيبات (على سبيل المثال، ممارسة الرياضة قبل أو أثناء الصيام) التي تعزز الحالة الكيتونية و"تعيد برمجة" التمثيل الغذائي المناعي خاصة في السمنة.
• لتقييم دور العلامات فوق الجينية (β-هيدروكسي بيوتيل) باعتبارها "ذاكرة" للإجهاد النشط وارتباطها بالانخفاض المستدام في الالتهاب.
• توسيع التصميم ليشمل عينات أكبر وأكثر تنوعًا، بما في ذلك الأشخاص الذين يعانون من أمراض مشتركة، لفهم من وفي أي ظروف يوفر الصيام فوائد عملية وذات معنى.

خاتمة

يُحفّز الصيام حالةً أيضيةً تُعرف باسم "نمط الكيتونات الدهنية" لدى معظم الناس، ويمكن أن يُخفّف الالتهاب. لكن في حالات السمنة، تكون هذه الاستجابة ضعيفة: انخفاض الكيتونات ومشتقاتها الإشارية، واستجابة أقل مرونة للخلايا التائية للميتوكوندريا، ونمط التهابي أكثر استمرارية. هذا يعني أن استراتيجية "الصيام لعلاج الالتهاب" تتطلب تخصيصًا، مع مراعاة الأيض المناعي الأساسي، وربما الدعم من خلال ممارسة الرياضة والنوم والنظام الغذائي.

المصدر: نيودورف هـ. وآخرون. استجابة مناعية استقلابية متغيرة للصيام لدى البشر المصابين بالسمنة. iScience 28(7):112872، 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872