حاملو البكتيريا الإشريكية القولونية المنتجة للكوليباكتين معرضون لخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم بنسبة ثلاثة أضعاف

نُشرت دراسة أجراها أطباء أورام وأطباء جهاز هضمي يابانيون في مجلة eGastroenterology: بحث الباحثون عن بكتيريا الإشريكية القولونية الحاملة لجزيرة pks والمُنتجة للسموم الجينية كوليباكتين في عينات السلائل لدى الأشخاص المصابين بداء السلائل الغدي العائلي (FAP). وتبين أن وجود هذه البكتيريا في السلائل لدى المرضى الذين شُخِّصوا سابقًا بسرطان القولون والمستقيم كان أكثر شيوعًا بثلاث مرات منه لدى المرضى الذين ليس لديهم تاريخ إصابة بالسرطان. وهذا يدعم فكرة أن الكائنات الدقيقة الفردية في الميكروبيوم يمكن أن تُسرِّع من تسرطن القولون المعرض للعوامل الوراثية.

خلفية الدراسة

داء السلائل الغدي العائلي (FAP) هو متلازمة وراثية ناتجة عن طفرات في جين APC، حيث يمتلئ القولون بالأورام الغدية، ويكون خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم (CRC) مرتفعًا للغاية في سن مبكرة. حتى مع المراقبة التنظيرية الفعالة والوقاية الدوائية، تتطور حالة بعض المرضى بسرعة، مما يدفع إلى البحث عن عوامل مسرِّعة إضافية للتسرطن، بما في ذلك مكونات ميكروبيوم الأمعاء.

لطالما اعتُبر الكوليبكتين أحد هذه العوامل المُرشحة، وهو سمٌّ جينيٌّ لسلالات الإشريكية القولونية الحاملة لجزيرة pks. في النماذج والسلاسل السريرية، يُسبب هذا السم تلفًا في الحمض النووي، وتأخرًا مميزًا في دورة الخلية، ويُشكل علامةً طفريةً مميزةً SBS88/ID18 في ظهارة القولون؛ وفي بعض المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم المتفرق، يُميز وجود هذه العلامة نوعًا فرعيًا جزيئيًا مُحددًا من الورم. هذا يجعل الإشريكية القولونية الحاملة لـ pks عاملًا مُحتملًا لخطر الإصابة، خاصةً عندما تكون الخلفية الجينية مُهيأة بالفعل لنمو الورم.

مع ذلك، كانت البيانات المتعلقة بالمتلازمات الوراثية مجزأة: فقد ركزت معظم الدراسات على حالات سرطان القولون والمستقيم المتفرقة بدلاً من الحالات ما قبل السرطانية مثل داء السلائل العائلي العائلي (FAP)؛ وكثيراً ما استخدمت عينات براز أو أنسجة "مختلطة"، مما صعّب ربط البكتيريا تحديداً بالسلائل؛ ونادراً ما قُيّمت بالتوازي علامات تلف الحمض النووي (مثل γ-H2AX) والالتهاب في الأنسجة للاقتراب من الآلية. لذلك، يبقى السؤال مطروحاً حول ما إذا كانت الإشريكية القولونية الموجبة لـ pks أكثر شيوعاً في السلائل لدى مرضى داء السلائل العائلي العائلي، وما إذا كانت مرتبطة بخصائص سريرية لخطر الإصابة بالسرطان أعلى.

تناولت دراسة جديدة في مجلة eGastroenterology هذه الفجوة: ففي مجموعة من مرضى FAP، معظمهم لم يخضعوا لجراحة قولون ومستقيم سابقة، بحث الباحثون عن بكتيريا الإشريكية القولونية pks+ في السلائل، وربطوا وجودها بتاريخ سرطان القولون والمستقيم وعلامات الأنسجة لتلف الحمض النووي/الالتهاب. يسمح لنا هذا التصميم بتقييم ليس فقط انتشار عامل خطر مفترض، بل أيضًا بصمته البيولوجية في هدف التسرطن نفسه - أورام القولون الغدية في FAP.

السياق: لماذا الكوليبكتين وFAP

وُجدت الإشريكية القولونية المنتجة للكوليباكتين (pks+ E. coli ) لدى حوالي 67% من مرضى سرطان القولون والمستقيم المتقطع وحوالي 21% من الأصحاء. وفي التجارب، يُسبب هذا السم تلفًا في الحمض النووي (γ-H2AX)، وتوقفًا لدورة الخلية، ويُسرّع من تكوّن الورم. في حالة FAP، وهي حالة وراثية مرتبطة بطفرة في جين APC، تمتلئ الأمعاء بالأورام الغدية، وأي "إضافة" تُفاقم الخطر تُعدّ بالغة الأهمية. لا تُجري الدراسة الجديدة دراسات بعد استئصال الأمعاء، بل لدى المرضى الذين لديهم قولون محفوظ - أي في البيئة الأكثر "طبيعية" للميكروبات.

كيف تم ذلك

من يناير 2018 إلى أغسطس 2019، جُمعت عينات من الزوائد اللحمية والأغشية المخاطية من 75 مريضًا مصابًا بـ FAP أثناء التنظير الداخلي، وفُحصت للكشف عن بكتيريا الإشريكية القولونية المقاومة لـ pks. بالتوازي مع ذلك، قُيّمت العوامل السريرية، وأُجريت فحوصات مناعية نسيجية للكشف عن تلف الحمض النووي (γ-H2AX) وعلامات الالتهاب (IL-6، IL-1β). قورن المرضى الذين لم يخضعوا لجراحة القولون والمستقيم بشكل منفصل لاستبعاد آثار الجراحة على ميكروبات الأمعاء.

النتائج الرئيسية

لدى المرضى غير الخاضعين لجراحة FAP، كان وجود بكتيريا الإشريكية القولونية الموجبة لـ pks في السلائل أكثر شيوعًا بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين سبق لهم الإصابة بسرطان القولون: نسبة الأرجحية 3.25 (فاصل الثقة 95%: 1.34-7.91). في السلائل التي تحتوي على بكتيريا موجبة لـ pks، كان γ-H2AX (علامة على تلف الحمض النووي) أكثر تصبغًا، وميل IL-6 إلى الزيادة؛ بينما لم يتغير IL-1β بشكل ملحوظ. لدى المدخنين، كانت بكتيريا الإشريكية القولونية الموجبة لـ pks أكثر شيوعًا، بينما لم يُظهر الجنس والعمر وتعاطي الكحول ارتباطًا ذا دلالة إحصائية. تجدر الإشارة إلى أنه لدى المرضى بعد جراحة القولون، لم تُكتشف بكتيريا موجبة لـ pks في السلائل - وهو مؤشر غير مباشر على مدى تأثير العملية الجراحية على "المجال" الميكروبي.

ما هو المهم أن نتذكره (في خطوتين)

• هناك صلة، لكن السببية لم تُثبت: الدراسة ارتباطية ومُصممة لتوليد فرضية. هناك حاجة إلى مجموعات كبيرة متعددة المراكز وملاحظات طولية.
• إن المؤشرات الحيوية لـ"بصمة" الكوليبكتين واضحة: فقد زاد مستوى γ-H2AX والإشارة الالتهابية (IL-6) في السلائل pks+ - ومن الناحية الميكانيكية، يتناسب هذا مع صورة عدم الاستقرار الجينومي الناجم عن الكوليبكتين.

لماذا هذا مهم للمرضى الذين يعانون من خطر وراثي

FAP حالة نادرة ولكنها خطيرة: تظهر الأورام الغدية بالعشرات والمئات، ويكون خطر الإصابة بالسرطان مرتفعًا بالفعل في سن مبكرة. إذا كان جزء من هذا الخطر "مُغذّى" ببكتيريا معينة، تظهر وسائل جديدة للوقاية. في الدراسة، يؤكد الباحثون أن بكتيريا الإشريكية القولونية pks+ لم ترتبط بـ "كثافة" السلائل (شدة FAP) - أي أنه من المرجح أننا نتحدث عن مُسرّع نوعي للتسرطن، وليس مجرد "تابع" لأورام غدية متعددة.

ماذا يمكن أن يعني هذا عمليًا (افتراضيًا في الوقت الحالي)

• فحص المخاطر الميكروبية: البحث عن البكتيريا القولونية pks+ في الخزعات/البراز كجزء من مراقبة المرضى المصابين بـ FAP.
• الوقاية الموضعية من ميكروبات الأمعاء: استهداف الكوليبكتين (البكتيريا، والمضادات الحيوية الانتقائية، والبروبيوتيك/ما بعد الحيوي) - فقط بعد التجارب السريرية.
• علامات الاستجابة: مراقبة γ-H2AX وIL-6 كمؤشرات للإجهاد الناجم عن الميكروبات أثناء التدخلات.
• العوامل السلوكية: يبدو أن الإقلاع عن التدخين له أهمية خاصة نظرًا لارتفاع معدل الإصابة بمتلازمة باركنسون بين المدخنين.

القيود التي ذكرها المؤلفون أنفسهم بصراحة

تحدُّ عينة صغيرة ومركز واحد من القدرة الإحصائية؛ ولا تُؤخذ جميع عوامل نمط الحياة (مثل النظام الغذائي) في الاعتبار؛ ويُحتمل اختيار السلائل بشكل متحيز؛ ولم يُجرَ التحقق الجيني لبعض المرضى بسبب القيود القانونية. ويشير المؤلفون بشكل منفصل إلى ضرورة تأكيد النتائج على مجموعات خارجية، والبحث عن "بصمة" الكوليبكتين في الملف الطفري (SBS88)، مما يُساعد على الانتقال من الارتباط إلى استنتاجات أكثر ثقة حول مساهمة السم.

ماذا بعد؟

الخطوة المنطقية التالية هي إجراء دراسات متعددة المراكز قبل/بعد التدخلات (استئصال السليلة، وتطهير الميكروبات)، ودمج اختبار الميكروبيوم مع العلامات السريرية والجزيئية، واختبار ما إذا كان القضاء على الإشريكية القولونية الموجبة لـ pks يقلل من خطر الإصابة بالسرطان لدى الأشخاص المصابين بـ FAP. إذا تأكدت هذه الفرضية، فسيكون لدينا مثال نادر على كيفية استهداف عامل ميكروبي محدد للوقاية من السرطان في متلازمة وراثية.

المصدر: إيشيكاوا إتش، أوكي آر، موتوه إم، وآخرون. مساهمة الإشريكية القولونية المنتجة للكوليباكتين في تسرطن القولون. أمراض الجهاز الهضمي الإلكترونية. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177