الحد من ارتفاع درجة حرارة الدوبامين: تجربة دواء جديد للفصام

في مجلة Neuropsychopharmacology ، تبيّن أن دواء إيفناميد التجريبي، وهو مانع انتقائي لقنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد، يُهدئ الحُصين، ويُعيد النشاط المفرط لخلايا الدوبامين إلى طبيعته، ويُصحّح جزئيًا الاختلالات السلوكية في نموذج النمو العصبي للفصام لدى الجرذان (نموذج MAM). كانت حقنة واحدة بمقدار 3 ملغ/كغ كافية لتقليل "ارتفاع درجة حرارة" الخلايا الهرمية في الحُصين البطني (vHipp)، وإعادة عدد خلايا الدوبامين النشطة تلقائيًا في المنطقة التغميطية البطنية (VTA) إلى وضعها الطبيعي، وتحسين التعرّف على الأشياء الجديدة؛ كما اختفى لدى الذكور أيضًا عجز الشم الاجتماعي. وقد أحدث الحقن الموضعي لإيفناميد مباشرةً في الحُصين البطني نفس التأثير "المضاد للدوبامين"، وهو ما يُشير إلى آلية عمل الحُصين. ويقترح المؤلفون بعناية أن مثل هذا العلاج قد يؤثر على الأعراض الإيجابية والسلبية والإدراكية لأنه يضرب "العقدة العليا" في السلسلة، وليس فقط مستقبلات D2.

خلفية الدراسة

• ما المشكلة ؟ لا يقتصر الفصام على الأوهام والهلوسة (أعراض إيجابية)، بل يشمل أيضًا أعراضًا سلبية (مثل اللامبالاة، وضعف النطق)، واضطرابات معرفية (مثل الذاكرة والانتباه). تعمل الأدوية التقليدية على حجب مستقبلات D2، وعادةً ما تُثبّط الأعراض الإيجابية بشكل أفضل. تأثيرها على الأعراض السلبية والإدراك ضئيل، ولا تُجدي نفعًا مع جميع المرضى.
• نظرة حديثة على السلسلة التنازلية. هناك أدلة متزايدة على أن الحصين البطني (vHipp) في مرض الفصام يعمل بسرعة فائقة. هذا النشاط المفرط عبر العقد القاعدية يُهزّ خلايا الدوبامين في المنطقة البطنية، ما يؤدي إلى ظهور أعراض. بتهدئة الحصين، يُمكنك تطبيع الدوبامين والسلوك.
• لماذا قنوات الصوديوم؟ يُدعم فرط استثارة الخلايا العصبية الهرمية، من بين أمور أخرى، بالتيارات عبر قنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد (VGSC). الأدوية التي تُهدئها بشكل انتقائي تُقلل من التفريغ المفرط والإفراز المرضي للغلوتامات - دون التأثير على مستقبلات D2.
• ما هو الإيفاناميد؟ دواء مرشح يُعدّل خلايا VGSC بشكل انتقائي، ويُخفّض مستوى الضوضاء في الدوائر المُثيرة. تكمن الفكرة في خفض مستوى الصوت في الحُصين، بحيث يعود نظام الدوبامين (المُنخفض) إلى وضعه الطبيعي. يُدرَس هذا الدواء سريريًا كعلاج مُكمّل لمضادات الذهان؛ وهذه دراسة قبل سريرية على الحيوانات.
• لماذا تم اختيار نموذج MAM ؟ هذا نموذجٌ للنمو العصبي لمرض الفصام لدى الفئران، حيث يُظهر النسل البالغ باستمرار ما يلي:
  1. فرط نشاط في هيب،
  2. فرط الدوبامين (زيادة نشاط الخلايا العصبية الدوبامينية بشكل تلقائي في منطقة البطن البطني)،
  3. ضعف الذاكرة والسلوك الاجتماعي.
     أي أن النموذج يُعيد إنتاج الروابط الرئيسية "الحُصين ← الدوبامين ← السلوك" بشكل جيد.
• السؤال الرئيسي في هذا العمل هو: إذا قللنا بشكل خاص من فرط استثارة الحُصين باستخدام الداسيناميد، فهل سيكون من الممكن:
  1. تطبيع نشاط الدوبامين في منطقة البطن،
  2. تحسين الذاكرة/السلوك الاجتماعي،
  3. أظهر أن نقطة التطبيق هي على وجه التحديد vHipp (عن طريق الحقن الموضعي)؟
• لماذا يُعد هذا ضروريًا عمليًا ؟ إذا نجح هذا النهج مع البشر، فقد يُكمّل الأنظمة العلاجية القياسية ويُحسّن تغطية الأعراض السلبية والإدراكية، حيث يُعدّ حصار D2 تقليديًا "نقطة ضعف".

ماذا فعلوا؟

• تم استخدام نموذج MAM المعتمد للفصام: تم حقن الفئران الحوامل بمادة ميثيلازوكسي ميثانول (MAM) في اليوم السابع عشر؛ أظهر النسل البالغ السمات المرضية الرئيسية: فرط نشاط الحُصين البطني → فرط الدوبامين في منطقة البطن البطني، والضعف الإدراكي والاجتماعي.
• تم تسجيل وظائف الكهرباء الفيزيولوجية في VTA و vHipp عند الذكور والإناث البالغين، وتم اختبار التعرف الجديد على الأشياء والنهج الاجتماعي، وتمت مقارنة الإعطاء الجهازي للدازيناميد (3 مجم / كجم، ip) مع الحقن الموضعي في vHipp (1 ميكرومولار).

النتائج الرئيسية

• عاد الدوبامين إلى مستواه الطبيعي. عادةً ما تمتلك فئران MAM خلايا عصبية دوبامينية نشطة تلقائيًا "إضافية" في المنطقة البطنية السقيفية؛ وقد خفّض الدازيناميد هذا العدد إلى قيم مسيطرة لدى كلا الجنسين. كان للحقن الموضعي في vHipp التأثير نفسه، مما يشير إلى أن "نقطة التطبيق" تقع بالفعل في الحُصين.
• بردت منطقة الحُصين. في حيوانات MAM، يُطلق vHipp إشارات أكثر تواترًا؛ إذ خفّض الدواء معدل إطلاق الإشارات في الخلايا العصبية الهرمية.
• الذاكرة والتواصل الاجتماعي. أعاد دواء دايزيناميد الجهازي القدرة على التعرّف على الآخرين لدى الذكور والإناث؛ بينما كانت العجز الاجتماعي واضحًا لدى الذكور، ثم اختفى بعد العلاج.

لماذا هذا مهم؟

• الفصام أكثر من مجرد أعراض "إيجابية". تُخمد مضادات الذهان التقليدية الأوهام/الهلوسة غالبًا عبر حصار مستقبلات D2؛ بينما غالبًا ما تبقى الأعراض السلبية والإدراكية. وقد اكتسبت فكرة "التهدئة من الأعلى إلى الأسفل" المتمثلة في تهدئة الحُصين، الذي يُهزّ نظام الدوبامين، زخمًا كبيرًا لسنوات. ويُناسب داغيناميد، بصفته مُعدّلًا لقناة الصوديوم ومُخفّضًا لإطلاق الغلوتامات، هذا المنطق تمامًا.
• دقة التأثير. إن حقيقة أن الحقن الموضعي في vHipp يُعيد الدوبامين إلى وضعه الطبيعي في المنطقة البطنية البطنية تُعدّ حجة قوية: فالدواء يعمل على مستوى الدائرة، وليس "بشكل عام في الدماغ". وهذا إنجاز مهم في تطوير أدوية تستهدف فرط استثارة الحُصين باعتباره "المفتاح العلوي" للذهان.

ما هو هذا الدواء وأين يوجد في العيادة؟

• داجيناميد هو مانع انتقائي لقنوات الصوديوم (VGSC)، يُقلل من فرط الاستثارة والإفراز غير الطبيعي للغلوتامات؛ وهو يُجنّب D2 وغيره من أهداف الجهاز العصبي المركزي الرئيسية. في التجارب السريرية المبكرة، كإضافة لمضادات الذهان، أظهر داجيناميد مؤشرات فعالية، وكان تحمّله جيدًا لدى المرضى الذين يعانون من استجابة/مقاومة غير كافية؛ وتُجرى حاليًا تجربة من المرحلة الثالثة (ENIGMA-TRS). ملاحظة هامة: هذه المقالة هي دراسة ما قبل سريرية على القوارض، وليست دليلًا على فائدتها السريرية.

ملعقة من الواقعية

• هذا نموذج، وليس مرضًا يصيب البشر: فالتأثيرات على الذاكرة/السلوك الاجتماعي لدى الجرذان لا تضمن النتائج السريرية. تُعدّ التجارب العشوائية المُحكومة ضرورية عندما تكون النتائج النهائية الرئيسية هي الأعراض السلبية والإدراكية، بالإضافة إلى السلامة على المدى الطويل.
• في النموذج، تم الحفاظ على الاختلافات بين الجنسين جزئيًا (كان العيب الاجتماعي موجودًا لدى الذكور) - في العيادة، من الممكن أيضًا وجود اختلافات حسب الجنس والمرحلة ونوع الدورة.

ماذا بعد؟

يقترح الباحثون اختبار الدايغيناميد في تصميمات تستهدف الأعراض الإدراكية/السلبية، والتحقق من صحة فرضية الحُصين ← الدوبامين لدى البشر باستخدام التصوير العصبي وعلم وظائف الأعصاب (التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي/تخطيط كهربية الدماغ، والعلامات الحيوية لفرط الاستثارة في تخطيط كهربية الدماغ). بالتوازي مع ذلك، تُجرى دراسة العلامات الحيوية الانتقائية: من "يعيش" أكثر على محور vHipp ← VTA، ويمكنه الاستفادة من هذه الآلية.

خاتمة

في نموذج الفصام لدى القوارض، يُخفِّف الداجيناميد ارتفاع حرارة الحُصين الذي يُبقي نظام الدوبامين "مُفعَّلاً"، ويُحسِّن السلوك. هذا يُعزِّز فكرة أنه لتمديد تأثير العلاج إلى ما هو أبعد من الأعراض الإيجابية، من الأفضل التركيز على مناطق أعلى في الدائرة العصبية، وليس فقط على مستقبلات D2. الآن، حان وقت التجارب السريرية.