البنكرياس ↔ الحُصين: تم العثور على "بندول" المزاج الليلي والنهاري

وصف باحثون حلقة تغذية راجعة جديدة بين البنكرياس والحُصين، تُنظّم التغيرات اليومية في السلوك المرتبطة بالاكتئاب والهوس. لدى الأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب، أظهرت جزر البنكرياس المُستحثة متعددة القدرات (iPSCs) خللًا في إفراز الأنسولين مرتبطًا بزيادة التعبير عن جين RORβ. كما أدى تعزيز RORβ اصطناعيًا في خلايا بيتا في الفئران إلى استجابات "اكتئابية" خلال النهار واستجابات "شبيهة بالهوس" ليلًا، من خلال تغيرات في الأنسولين ونشاط الخلايا العصبية في الحُصين. يقترح الباحثون نموذجًا "بنكرياس - حُصين" يعمل فيه الأيض والساعة اليومية معًا للتأثير على السلوك. نُشرت الدراسة في مجلة Nature Neuroscience.

خلفية

في الاضطراب ثنائي القطب، تُعد الاضطرابات الأيضية شائعة جدًا، مثل مقاومة الأنسولين، وداء السكري، وتقلبات الشهية ووزن الجسم. في الوقت نفسه، يتميز الاضطراب ثنائي القطب بتقلبات يومية في النوم والطاقة والمزاج. العلاقة واضحة، ولكن الآلية التي تربط مباشرة بين الأيض ونشاط الدماغ ظلت غائبة لفترة طويلة.

• يؤثر الأنسولين على الدماغ. توجد مستقبلات الأنسولين في الحُصين؛ ويمكن للهرمون أن يُغيّر استثارة الخلايا العصبية ومرونة التشابك العصبي. ومع ذلك، لم يتضح بعد ما إذا كان إيقاع إفراز الأنسولين من البنكرياس نفسه قادرًا على "ضخ" المزاج على طول دورة يومية.
• لا يقتصر دور الحُصين على الذاكرة فحسب، بل إنه يشارك أيضًا في تنظيم المشاعر والتوتر. وقد رُبطت اختلالات نشاط شبكته بحالات الاكتئاب والهوس، إلا أن مصدر "الدافع الأيضي" المحيطي لهذه التحولات لم يكن واضحًا.
• الساعة البيولوجية وعامل النسخ RORβ. تُنسّق جينات الساعة البيولوجية الإيقاعات في الأنسجة. RORβ هو عامل نسخ "ساعة بيولوجية"، ولا يزال دوره في خلايا بيتا البنكرياسية وتأثيره المحتمل على السلوك عبر الأنسولين مجهولين إلى حد كبير.
• الفجوة الرئيسية. غير موضحة:
  1. أن وجود خلل في خلايا بيتا (وليس فقط في المخ) يمكن أن يسبب تحولات في السلوك العاطفي بين الليل والنهار؛
  2. أن هناك حلقة تغذية مرتدة بين البنكرياس والحُصين (البنكرياس → الأنسولين → الحُصين → الاستجابة → إفراز الأنسولين اللاحق).

فكرة العمل

• لاختبار ما إذا كانت نسبة المرضى الذين يعانون من الاضطراب ثنائي القطب لديهم أدلة خلوية على إفراز الأنسولين المعيب (على جزر iPSC).
• لنمذجة تعزيز انتقائي لـ RORβ في خلايا β في الفئران لمعرفة ما إذا كان هذا سيؤدي إلى تحولات يومية متوقعة في الأنسولين، وتغيير استثارة الحُصين، ويؤدي إلى أنماط سلوكية تشبه الاكتئاب/الهوس.
• لاختبار فكرة وجود دائرة ثنائية الاتجاه "البنكرياس ↔ الحُصين" التي يمكن أن تفسر التقلبات المزاجية اليومية في الاضطراب ثنائي القطب.

وبعبارة أخرى، يسد المؤلفون الفجوة بين الملاحظات السريرية (الأمراض المصاحبة الأيضية واضطرابات الساعة البيولوجية في الاضطراب ثنائي القطب) وآلية محددة حيث تتمكن إيقاعات الأنسولين من البنكرياس من إعادة هيكلة نشاط الحُصين، وبالتالي السلوك.

ماذا فعلوا بالضبط؟

• وفي نماذج الخلايا (جزر iPSC) من المرضى الذين يعانون من الاضطراب الثنائي القطب، تم العثور على نقص الأنسولين وارتباطه بزيادة RORβ.
• في الفئران، أدى الارتفاع الموضعي في RORβ في خلايا بيتا خلال النهار إلى تقليل إطلاق الأنسولين → فرط نشاط الحُصين والسلوك الشبيه بالاكتئاب؛ كان لهذا التحول تأثير متأخر في الليل - زاد الأنسولين، وهدأت الخلايا العصبية في الحُصين، وظهرت ردود فعل شبيهة بالهوس.
• النتيجة هي حلقة ثنائية الاتجاه: يضبط البنكرياس الحُصين من خلال الأنسولين، وتغير حالة الحُصين إفراز الأنسولين اللاحق، مما يؤدي إلى انعكاس السلوك ليلاً ونهاراً.

لماذا هذا مهم؟

لطالما لوحظت العلاقة بين الطب النفسي والتمثيل الغذائي: فمقاومة الأنسولين وداء السكري أكثر شيوعًا في الاضطراب ثنائي القطب، كما أن اضطرابات الساعة البيولوجية تُعد أحد "أوجه" المرض. تشير الدراسة الجديدة إلى وجود صلة آلية - بين هرمون الأنسولين والساعة البيولوجية التي تُزامن المحيط والدماغ. وهذا يُساعد في تفسير سبب شعور بعض المرضى بـ"تقلبات" مزاجية تبعًا للوقت من اليوم.

كيف يتناسب هذا مع علم الأحياء المعروف؟

• الأنسولين والذاكرة. توجد مستقبلات الأنسولين في الحُصين، وتُشارك إشارات الأنسولين في اللدونة وترميز الذاكرة. تؤثر الاضطرابات الأيضية على دوائر الحُصين والإدراك.
• العوامل اليومية والمزاج. رُبط عدد من عوامل النسخ "الساعة" بالفعل بالتقلبات اليومية في المشاعر؛ وكون الدائرة تتضمن أيضًا هرمونًا محيطيًا يُعزز الصورة العامة.
• نتائج موازية: قامت نماذج ذات صلة بالتلاعب بإفراز الأنسولين (على سبيل المثال، عن طريق Syt7) ووجدت تقلبات مماثلة بين الليل والنهار في السلوك العاطفي - وهو دعم غير مباشر لـ "رافعة التمثيل الغذائي" للمزاج.

ماذا لا يعني ذلك

• هذه دراسة ما قبل سريرية: نماذج خلوية وفئران. من السابق لأوانه الحديث عن "علاج الاضطراب ثنائي القطب بالأنسولين" أو "مثبطات/منشطات RORβ" لدى البشر. يلزم تأكيد ذلك لدى المرضى: هل تعاني المجموعات الفرعية من الاضطراب ثنائي القطب من اضطرابات مستقرة في إيقاع الأنسولين ترتبط بنشاط الحُصين وتقلبات المزاج اليومية؟

التأثيرات العملية المحتملة (إذا صمدت الفرضية أمام التدقيق)

• توقيت العلاج. راعِ وقت اليوم عند وصف الأدوية والتدخلات السلوكية؛ وعدّل نمط النوم والضوء والتغذية كجزء من العلاج.
• الفحص الأيضي في الاضطراب ثنائي القطب: مقاومة الأنسولين واضطرابات الأكل/النوم هي أهداف محتملة لتثبيت التأثير.

خاتمة

تُقدم ورقة بحثية نُشرت في مجلة "نيتشر نيوروساينس" فكرة جريئة: يُشكّل الأنسولين من البنكرياس والخلايا العصبية في الحُصين حلقة تغذية راجعة تُغيّر المزاج كل ساعة. إذا ثبتت هذه الدائرة لدى البشر، فقد تُفسّر بعض الاضطرابات الأيضية المصاحبة للاضطراب ثنائي القطب، وتُشير إلى مجالات تطبيق جديدة، بدءًا من توقيت العلاج وصولًا إلى الأهداف في محور الأيض والدماغ.