"جزيء واحد بدلًا من اثنين": تونغكات علي تُنتج نموذجًا أوليًا لدواء مزدوج المفعول لعلاج النقرس

توصل العلماء إلى ابتكارٍ نادر لعلاج النقرس: جزيء واحد يُخفّض مستويات حمض اليوريك ويُخفّف التهاب المفاصل. لم يبدأ الباحثون من الصفر، بل كانت نقطة البداية مُكوّنًا طبيعيًا من نبات يوريكوما لونجيفوليا (المعروف أيضًا باسم "تونغكات علي"). بعد الفحص الظاهري وتحسين البنية على مراحل متعددة، قام الفريق بتصنيع 64 مشتقًا، واستخرجوا المُرشّح رقم 32، الذي أظهر فعاليةً في النماذج ما قبل السريرية تُضاهي أفضل الأدوية، ولكن بمستوى سلامة أفضل. نُشر المقال في مجلة Nature Communications في 12 أغسطس/آب 2025.

خلفية الدراسة

عالميًا، قُدِّر أن النقرس أصاب حوالي 56 مليون شخص عام 2020؛ وقد ازداد انتشاره وتكرار حدوثه في العقود الأخيرة. يُعدّ هذا المرض أكثر شيوعًا لدى الرجال وكبار السن، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بالأمراض الأيضية المصاحبة.

• علم الأحياء الرئيسي: NLRP3 ← IL-1β. تُحفَّز هذه النوبة بواسطة بلورات حمض اليوريك أحادي الصوديوم في المفصل: فهي تُنشِّط جسيم الالتهاب NLRP3، مما يؤدي إلى إطلاق IL-1β والتهاب شديد في الخلايا المتعادلة. لذلك، يُعد NLRP3 أحد الأهداف الرئيسية المضادة للالتهابات في مرض النقرس.
• يوجد حاليًا خطان للعلاج. (1) خفض حمض اليوريك على المدى الطويل: مثبطات أوكسيديز الزانثين (ألوبيورينول، فيبوكسوستات) ومثبطات حمض اليوريك (مثبطات URAT1، إلخ). (2) تخفيف النوبات: مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، الكولشيسين، GCS؛ توصي الأكاديمية الأمريكية للسرطان (ACR-2020) بـ "العلاج حسب الهدف" <6 ملغ/ديسيلتر. ولكن غالبًا ما يلزم تناول عدة أدوية في آن واحد.
• أهمية مُحفِّزات حمض اليوريك. يُعاد امتصاص معظم حمض اليوريك بعد الترشيح الكبيبي في الأنبوب القريب، وذلك بشكل رئيسي عبر ناقلي URAT1 وGLUT9؛ كما يشارك في ذلك ناقلا OAT4 وABCG2. يؤدي حصار هذه المسارات إلى زيادة إفراز حمض اليوريك.
• قيود الأدوية الحالية. أظهر دواء ليسينوراد المُحفِّز لمُحفِّز حمض اليوريك آثارًا جانبية كلوية مرتبطة بالجرعة؛ وقد سُحِب الدواء في نهاية المطاف من أسواق الولايات المتحدة (2019) والاتحاد الأوروبي (2020). بالنسبة للفيبوكسوستات، وبعد ظهور علامات تحذيرية في دراسات سابقة، لم تُظهر تجربة FAST الأحدث أي زيادة في معدل الوفيات الإجمالي مقارنةً بدواء ألوبيورينول - ولا يزال الجدل حول ملف السلامة قائمًا.
• منطق "هدفين في جزيء واحد". الحل الأمثل هو استخدام عامل يخفض حمض اليوريك (عبر URAT1/GLUT9/OAT4) ويخفف الالتهاب (عبر NLRP3). هذا قد يقلل من تعدد الأدوية وتفاعلاتها. حتى الآن، كانت هذه الأدوية المرشحة لتعدد الأدوية نادرة.
• لماذا يوريكوما لونجيفوليا (تونغكات علي)؟ يُعرف هذا النبات بنشاطه الدوائي المتنوع؛ ففي علاج النقرس، وُصف بأنه يُخفّض حمض اليوريك لدى الحيوانات، ويُثبّط نقل حمض اليوريك (URAT1) بواسطة مكوناته الفردية - وهو مصدر جيد للهياكل الطبيعية للتصميم.
• ما يضيفه العمل الحالي. أخذ الباحثون في مجلة Nature Communications (١٢ أغسطس ٢٠٢٥) حمض بيتا-كاربولين-١-بروبيونيك من نبات E. longifolia وأنتجوا ٦٤ مشتقًا من خلال الفحص الظاهري/التحسين الهيكلي. أظهر المركب المرشح الرئيسي، وهو المركب ٣٢، انخفاضًا في حمض اليوريك لدى الفئران (مشابهًا للفيبوكسوستات، وأفضل من ليسينوراد/بنزبرومارون) وتثبيطًا للالتهاب المعتمد على NLRP3 في نموذج التهاب المفاصل الحاد - أي "الآلية المزدوجة" المطلوبة تمامًا.

ماذا فعلوا؟

استخدم الباحثون حمض بيتا-كاربولين-1-بروبيونيك من نبات E. longifolia وصمموا سلسلة من المشتقات ذات حامل دوائي مزدوج: يصيب في آنٍ واحد ناقلات حمض اليوريك في الكلى (لتسريع إفرازه) وجسيم الالتهاب NLRP3 (محفز رئيسي للالتهاب في النقرس). ونتيجةً لذلك، أصبح المركب 32 الرائد: فهو يثبط إعادة امتصاص حمض اليوريك من خلال URAT1 وGLUT9 وOAT4 (أي أنه يعمل كمحفز قوي لحمض اليوريك)، ويمنع في الوقت نفسه تنشيط NLRP3، مما يقلل من إطلاق IL-1β، الوسيط الرئيسي للنوبة المؤلمة.

النتائج في النماذج

• في نماذج الفئران لفرط حمض البوليك، نجح المرشح في خفض حمض البوليك بشكل مماثل لفيبوكسوستات وأفضل بشكل ملحوظ من ليسينوراد وبنزبرومارون؛ ومع ذلك، في الاختبارات على الأهداف الفردية، كان IC₅₀ لـ URAT1 لـ "32" نصف مثيله في ليسينوراد (3.81 مقابل 6.88 ميكرومولار).
• في نموذج الفئران المصابة بالتهاب المفاصل النقرسي الحاد، نجح الدواء في تقليل الالتهاب الناجم عن NLRP3.
• السلامة: نتائج سلبية لاختبارات سمية القلب hERG، وتوافر حيوي فموي لدى الجرذان بنسبة 53% تقريبًا، وتحمل جرعات أعلى من 1000 ملغم/كغم لدى الفئران، وعدم حدوث أي تلف في الأعضاء عند تناول جرعات عالية لفترات طويلة. وهذا أفضل من الأدوية الضابطة المعروفة بتأثيراتها الجانبية.

لماذا هذا مهم؟

ينقسم علاج النقرس اليوم عادة إلى اتجاهين:

1. - تخفيض حمض البوليك على المدى الطويل (مثبطات أوكسيديز الزانثين مثل ألوبيورينول أو فيبوكسوستات، ومثبطات حمض البوليك مثل مثبطات URAT1).
2. تخفيف النوبات (مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، الكولشيسين، الستيرويدات).

لكن للأدوية التقليدية سلبياتها: فيبوكسوستات وألوبورينول لهما آثار جانبية، وهما ضعيفان في النوبات الحادة؛ أما ليسينوراد، فقد وُجّهت إليه تحذيرات بشأن سميته الكلوية، ولذلك سُحب في نهاية المطاف من بعض الأسواق. لذا، فإن جزيئًا واحدًا يزيل حمض اليوريك ويمنع مسار NLRP3 الالتهابي في آنٍ واحد، يُعدّ وسيلةً محتملةً للحد من تعدد الأدوية، وتفاعلات الأدوية، والسمية.

سياق صغير: ما هي هذه الأهداف؟

• URAT1/GLUT9/OAT4 هي بروتينات النقل الرئيسية المسؤولة عن إعادة امتصاص حمض البوليك في الكلى؛ ويؤدي حصارها إلى زيادة إفراز حمض اليوريك.
• إن إنفلماسوم NLRP3 هو "عقدة إشارات" داخل الخلايا، وعندما تتعرض لبلورات حمض اليوريك أحادي الصوديوم، فإنها تؤدي إلى سلسلة من الالتهابات وإطلاق IL-1β؛ وهذا ما يجعل نوبة النقرس عنيفة للغاية.

القيود وما هو التالي

من المهم التأكيد على أن جميع النتائج لا تزال في مرحلة ما قبل السريرية (على الفئران والجرذان). لم تُختبر بعد قابلية تحمل الدواء وفعاليته لدى البشر في المراحل الأولى والثالثة من التجارب السريرية، بما في ذلك تقييم تأثيره على الكلى ومخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية لدى المرضى المصابين بأمراض مصاحبة، وهو أمر شائع في النقرس. ومع ذلك، يُرسي هذا العمل استراتيجية جديدة - وهي تصميم منطقي لتعدد الأدوية استنادًا إلى الهياكل العظمية الطبيعية - ويضيف مرشحًا واعدًا لمزيد من التطوير إلى "مجموعة الأبحاث".

المصدر: Nature Communications، 12 أغسطس 2025: اكتشاف عوامل مضادة للنقرس متعددة الأهداف من نبات Eurycoma longifolia Jack من خلال الفحص الظاهري والتحسين البنيوي.