برامج ميكروبات الأم تتطور عقدة الإجهاد في النسل المستقبلي

أظهرت دراسة نُشرت في مجلة "الهرمونات والسلوك" أن ميكروبات الأمعاء تُحدد معايير نمو النواة البطينية في منطقة ما تحت المهاد (PVN)، وهي مركز رئيسي للاستجابة للتوتر. أظهرت الفئران التي رُبّيت بدون ميكروبات (خالية من الجراثيم، GF) عددًا أقل من الخلايا في النواة البطينية في كلٍّ من فترة الولادة والبلوغ، دون تغيير في حجم النواة (أي أن كثافة الخلايا هي التي تتناقص). وأظهرت التغذية المتقاطعة أن هذا التأثير مُبرمج حتى قبل الولادة، من خلال ميكروبات الأم.

خلفية

ما هي النواة البطينية المحيطة بالوطاء (PVN) وما أهميتها؟
تُعدّ النواة البطينية المحيطة بالوطاء (PVN) مركزًا رئيسيًا لنظام الإجهاد: تُحفّز عصبونات CRH فيها محور الوطاء-النخامية-الكظرية (HPA)، وتؤثر على السلوك والدافعية وتوازن الماء والملح واستقلاب الطاقة. لذلك، فإن أي تغيرات في التركيب الخلوي للنواة البطينية المحيطة بالوطاء قد تُغيّر من تفاعلها مع الإجهاد والتوازن الداخلي.

الميكروبات ومحور الإجهاد: بيانات كلاسيكية.
حتى في التجارب "التقليدية"، تبيّن أن استجابة محور الوطاء والنخامية النسائي للإجهاد لدى الفئران التي رُبّيت بدون جراثيم (خالية من الجراثيم، GF)، كانت مفرطة التفاعل؛ إذ يُعيد استعمار البكتيريا "الصديقة" (مثل بكتيريا البيفيدوباكتيريوم) هذا النمط الظاهري إلى طبيعته جزئيًا. وكان هذا أول دليل مباشر على أن الميكروبات المعوية "تُضبط" الجهاز العصبي الصماوي عند الإجهاد.

اكتُشف لاحقًا أن التأثير يبدأ قبل الولادة: إذ يُعطّل نقص ميكروبات الأم
لدى الإناث الحوامل (بسبب المضادات الحيوية/عامل التصفية) التعبير عن جينات تكوين المحور العصبي في الجنين وتكوين مسارات المهاد القشري؛ ومن المرجح أن تكون هذه الوسطاء نواتج أيضية مُعدّلة ميكروبيًا تُرسل إشارات إلى الدماغ النامي. وقد وُثّق هذا في أبحاثٍ بمستوى مجلة Nature.

"صندوق التروس" العصبي المناعي:
الخلايا الدبقية الصغيرة. تُحفّز ميكروبات الأمعاء نضوج الخلايا الدبقية الصغيرة ووظائفها، وهي البستاني الرئيسي للدماغ النامي، الذي يُنظّم موت الخلايا المبرمج/التقليم المشبكي والاستجابات الالتهابية. في غياب الميكروبات، تكون الخلايا الدبقية الصغيرة غير ناضجة ووظيفتها معيبة؛ لذا، فإنّ استعادة المجتمع الميكروبي يُنقذ النمط الظاهري جزئيًا. يُوفّر هذا آليةً تُمكّن الميكروبات الطرفية من إعادة توصيل الدوائر العصبية.

لماذا هذا التركيز على العقدة البطينية المحيطية الآن؟
تُعدّ العقدة البطينية المحيطية قمة العقدة الوطائية المحيطية، وهي أيضًا عقدة حساسة للعوامل المسببة للتوتر المبكر والإشارات الغذائية. وقد ظهرت أدلة على أن نشاط الخلايا العصبية PVN^CRH لا يُحفّز استجابة الكورتيزول فحسب، بل يؤثر أيضًا على السلوك والدافع؛ لذلك، قد تُؤثّر التغيرات في بنية الخلايا البطينية المحيطية على قدرة الجسم على التحمّل للتوتر على المدى الطويل.

ما كان مفقودًا قبل العمل الحالي:
كان من المعروف أن (أ) ميكروبيوتا الدم تُدير محور HPA، و(ب) ميكروبيوتا الأم تُبرمج مسارات النمو العصبي. ولكن كانت هناك فجوة: هل يوجد أثر تشريحي لهذا تحديدًا في PVN - هل يتغير عدد/كثافة الخلايا، ومتى تُفتح "نافذة الحساسية" (قبل الولادة أم بعدها)؟ يُسد البحث في مجلة الهرمونات والسلوك هذه الفجوة: في غياب ميكروبيوتا الدم، ينخفض عدد خلايا PVN لدى الفئران لدى حديثي الولادة والبالغين دون تغيير حجم النواة، ويُظهر التغذية المتبادلة أن البرمجة تبدأ قبل الولادة.

إذا كانت ميكروبات الأم تُحدد كثافة خلايا PVN في الرحم، فقد تؤثر مُعدّلات الميكروبات (النظام الغذائي للأم، والمضادات الحيوية، والالتهابات، والبروبيوتيك/ما بعد الحيوي) على "ضبط" محور الإجهاد لدى النسل. سيتطلب المزيد من العمل: تحديد أنماط
PVN أحادية الخلية (أي الخلايا العصبية - CRH/AVP/OT - تتأثر)، واختبارات وظيفة HPA والأنماط الظاهرية السلوكية لدى البالغين، واختبار دور مستقلبات محددة (مثل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة) كجزيئات إشارة بين الأمعاء والدماغ النامي.

كيف تم اختبار ذلك؟

قام المؤلفون بمقارنة نسل الفئران الطبيعية (المستعمرة) (CC) والفئران العقيمة (GF)، واستخدموا أيضًا التغذية المتبادلة فورًا بعد الولادة:

• CC → CC (التحكم)،
• GF → GF (الأمهات العقيمة والجراء العقيمة)،
• GF → CC (جراء معقمة تم زرعها في أمهات طبيعيات).

في اليوم السابع من العمر، كان لدى فئران GF → GF وGF → CC عدد خلايا أقل في PVN مقارنةً بفئران CC → CC، مع بقاء حجم PVN كما هو - ومن ثم انخفاض كثافة الخلايا. وأكدت التجربة الثانية في فئران GF البالغة أيضًا انخفاضًا في عدد الخلايا في PVN (مع بقاء الحجم كما هو). هناك استنتاجان: 1) زيادة موت الخلايا في حديثي الولادة GF تترك علامة دائمة؛ 2) بما أن عملية الزرع للأمهات "الميكروبات" في يوم الولادة لم تصحح النقص، فإن ميكروبات الأم تحدد مسار النمو بالفعل في الرحم. ولوحظ أيضًا أن حالة ميكروبات الأم والجنس تؤثران على الحجم الكلي لمقدمة الدماغ (أكبر في فئران GF؛ وأكبر في الإناث)، دون أي تفاعل للعوامل.

لماذا هذا مهم؟

الشبكة البطانية المحيطية (PVN) هي بنية عقدية تُنشّط محور الاستجابة للإجهاد (HPA)، وتُشارك في تنظيم الوظائف اللاإرادية، وتوازن الماء والملح، والتغذية. إذا كانت ميكروبات الأم تُغيّر عدد الخلايا العصبية في الشبكة البطانية المحيطية قبل الولادة، فإن هذا يُضيف رابطًا تشريحيًا مباشرًا إلى سلسلة "الميكروبات-الدماغ" المتنامية، ويُساعد في تفسير سبب التأثير الكبير للعوامل المبكرة (التغذية، والمضادات الحيوية، والولادة) على مقاومة الإجهاد والسلوك في مراحل لاحقة من الحياة. تتوافق هذه النتيجة منطقيًا مع الملاحظات السابقة حول تأثير ميكروبات الأم على موت الخلايا العصبية والخلايا الدبقية الصغيرة في الفترة المحيطة بالولادة.

ما لا يثبته هذا (القيود)

• هذا نموذج فأر: نقله إلى البشر يتطلب الحذر.
• لا يشير التغيير في "عدد الخلايا" بشكل مباشر إلى الخلايا العصبية المتأثرة (على سبيل المثال، خلايا CRH في PVN) أو كيفية تغير الوظيفة (هرمونات التوتر، السلوك).
• لا تزال الآلية مفتوحة: هل هذه مستقلبات ميكروبية (أحماض دهنية قصيرة السلسلة، إلخ)، أم إشارات مناعية، أم تفاعلات مع الخلايا الدبقية؟ هناك حاجة لتجارب مُستهدفة. (تشير المراجعات إلى كلا المسارين).

ماذا بعد؟

• نسخ PVN أحادية الخلية بعد التلاعب بالميكروبيوتا (بما في ذلك إنقاذ المستقلبات الانتقائية) والاختبارات الوظيفية لمحور HPA.
• اختبار مدى اقتصار "نافذة الحساسية" على فترة ما داخل الرحم وفترة ما بعد الولادة المبكرة.
• العلاقة بين التغيرات التشريحية والأنماط السلوكية لدى البالغين (الاستجابة للتوتر، التغذية، النوم) - وما إذا كان من الممكن "إصلاحها" لاحقًا.

المصدر: الهرمونات والسلوك، النشر الإلكتروني ٢١ أبريل ٢٠٢٥؛ الطبعة يونيو ٢٠٢٥ (المجلد ١٧٢، المقالة ١٠٥٧٤٢). المؤلفون: واي سي ميليغان وآخرون، معهد علوم الأعصاب بجامعة ولاية جورجيا. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742