تصلب الشرايين - الأسباب وعوامل الخطر

السمة المميزة لتصلب الشرايين هي لويحة تصلب الشرايين التي تحتوي على دهون (كوليسترول وفوسفوليبيدات داخل وخارج الخلايا)، وخلايا التهابية (مثل الخلايا البلعمية والخلايا التائية)، وخلايا عضلية ملساء، ونسيج ضام (مثل الكولاجين، والجليكوز أمينوغليكان، والألياف المرنة)، وجلطات، ورواسب الكالسيوم. تُعتبر جميع مراحل تصلب الشرايين، من تكوين اللويحات ونموها إلى المضاعفات، استجابة التهابية للإصابة. ويُعتقد أن تلف الخلايا البطانية يلعب دورًا رئيسيًا.

يؤثر تصلب الشرايين بشكل تفضيلي على مناطق معينة من الشرايين. يؤدي تدفق الدم غير الصفحي، أو المضطرب (مثلاً، عند نقاط التفرع في الشجرة الشريانية) إلى خلل وظيفي في الخلايا البطانية، ويمنع إنتاج أكسيد النيتريك، وهو عامل موسّع للأوعية الدموية ومضاد للالتهابات. كما يحفز هذا التدفق الدموي الخلايا البطانية على إنتاج جزيئات الالتصاق، التي تجذب الخلايا الالتهابية وترتبط بها. عوامل خطر تصلب الشرايين (مثل: خلل شحميات الدم، داء السكري، التدخين، ارتفاع ضغط الدم)، وعوامل الإجهاد التأكسدي (مثل: الجذور الحرة الفائقة)، والأنجيوتنسين 2، والعدوى الجهازية، تمنع أيضاً إطلاق أكسيد النيتريك وتحفز إنتاج جزيئات الالتصاق، والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات، والبروتينات الانجذابية للدم، ومضيقات الأوعية الدموية؛ والآليات الدقيقة غير معروفة. نتيجةً لذلك، تلتصق الخلايا الوحيدة والخلايا التائية بالبطانة، وتهاجر إلى الفراغ تحت البطاني، وتبدأ وتديم الاستجابة الالتهابية الوعائية الموضعية. تتحول الخلايا الوحيدة في الفراغ تحت البطاني إلى خلايا بلعمية. ترتبط أيضًا دهون الدم، وخاصةً البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًا (VLDL)، بالخلايا البطانية وتتأكسد في الفراغ تحت البطاني. تتحول الدهون المؤكسدة والخلايا البلعمية المتحولة إلى خلايا رغوية مليئة بالدهون، وهو تغير تصلب الشرايين المبكر النموذجي (ما يسمى بالخطوط الدهنية). قد يكون تدهور أغشية خلايا الدم الحمراء، الذي يحدث نتيجة تمزق الأوعية الدموية والنزيف في اللويحة، مصدرًا إضافيًا مهمًا للدهون داخل اللويحة.

تُفرز الخلايا البلعمية السيتوكينات المُحفِّزة للالتهابات، والتي تُحفِّز هجرة خلايا العضلات الملساء من الوسط، مما يجذب ويحفِّز نمو الخلايا البلعمية. تُحفِّز عوامل مُختلفة تكاثر خلايا العضلات الملساء، وتُعزِّز تكوين مصفوفة كثيفة خارج الخلية. والنتيجة هي لويحة ليفية تحت البطانة ذات غطاء ليفي يتكون من خلايا عضلية ملساء داخلية مُحاطة بنسيج ضام ودهون داخل الخلايا وخارجها. تُؤدي عملية تُشبه عملية تكوين العظام إلى تكلس داخل اللويحة.

قد تكون اللويحات التصلبية الشريانية مستقرة أو غير مستقرة. تتراجع اللويحات المستقرة، أو تبقى مستقرة، أو تنمو ببطء على مدى عدة عقود حتى تُسبب تضيقًا أو انسدادًا. تميل اللويحات غير المستقرة إلى التآكل أو الكسر أو التمزق مباشرةً، مما يُسبب تخثرًا حادًا وانسدادًا واحتشاءً في وقت أبكر بكثير من التضيق. تنتج معظم الحالات السريرية عن لويحات غير مستقرة لا تُحدث تغييرات كبيرة عند تصوير الأوعية الدموية؛ وبالتالي، قد يكون تثبيت اللويحات التصلبية الشريانية وسيلةً لتقليل معدلات الاعتلال والوفيات.

تعتمد مرونة الغطاء الليفي ومقاومته للتلف على التوازن بين تكوين الكولاجين وتحلله. يحدث تمزق اللويحة نتيجة إفراز الميتالوبروتيازات، والكاثيبسينات، والكولاجينازات بواسطة الخلايا البلعمية النشطة في اللويحة. تعمل هذه الإنزيمات على تحلل الغطاء الليفي، وخاصةً عند حوافه، مما يؤدي إلى ترقق الكبسولة وتمزقها في النهاية. تساهم الخلايا التائية الموجودة في اللويحة في ذلك عن طريق إفراز السيتوكينات. تُثبط هذه الأخيرة تخليق الكولاجين وترسبه في خلايا العضلات الملساء، مما يُقوي اللويحة عادةً.

بعد تمزق اللويحة، تدخل محتوياتها إلى الدورة الدموية وتبدأ عملية تكوين الخثرة؛ كما تُحفّز الخلايا البلعمية تكوين الخثرة عن طريق إنتاج عامل النسيج، الذي يُعزز تكوين الثرومبين في الجسم الحي. بعد ذلك، يمكن أن تتطور الأحداث وفقًا لأحد السيناريوهات الخمسة التالية:

• تنظيم الخثرة واندماجها في اللويحة مما يؤدي إلى تغيير في بنية سطحها ونموها السريع؛
• النمو السريع للخثرة حتى انسداد الأوعية الدموية بالكامل، مما يؤدي إلى نقص تروية حاد في العضو المقابل؛
• تطور الانسداد بسبب الجلطة أو أجزائها؛
• امتلاء اللويحة بالدم وزيادة حجمها مع الانسداد السريع للأوعية الدموية؛
• تطور الانسداد بسبب محتويات اللويحات (بخلاف الكتل الخثارية)، مما يؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية البعيدة.

يعتمد استقرار اللويحات على العديد من العوامل، بما في ذلك تركيبها (نسبة الدهون والخلايا الالتهابية وخلايا العضلات الملساء والنسيج الضام والخثرة)، وإجهاد الجدار (تمدد الغطاء)، والحجم وموقع اللب وموضع اللويحات بالنسبة لتدفق الدم الخطي. قد يلعب النزيف داخل اللويحات دورًا مهمًا في تحويل اللويحات المستقرة إلى لويحات غير مستقرة. في الشرايين التاجية، تحتوي اللويحات غير المستقرة على نسبة عالية من الخلايا البلعمية ونواة دهنية كبيرة وغطاء ليفي رقيق؛ فهي تضيق تجويف الأوعية الدموية بنسبة أقل من 50٪ وتميل إلى التمزق فجأة. تحتوي اللويحات غير المستقرة في الشرايين السباتية على نفس التركيب ولكنها عادةً ما تسبب مشاكل عن طريق تطوير تضيق وانسداد شديد دون تمزق. تحتوي اللويحات التصلبية منخفضة الخطورة على غطاء أكثر سمكًا وتحتوي على دهون أقل؛ غالبًا ما تضيق تجويف الأوعية الدموية بأكثر من 50٪ وتؤدي إلى تطوير الذبحة الصدرية المستقرة.

بالإضافة إلى السمات التشريحية للّويحة نفسها، فإن العواقب السريرية لتمزقها تعتمد على توازن نشاط المواد المسببة للتخثر ومضادات التخثر في الدم، فضلاً عن احتمالية الإصابة بعدم انتظام ضربات القلب.

طُرحت فرضية تصلب الشرايين المعدية لتفسير الارتباط المصلي بين العدوى (مثل الكلاميديا الرئوية، والفيروس المضخم للخلايا) ومرض الشريان التاجي. تشمل الآليات المقترحة التأثيرات غير المباشرة للالتهاب المزمن في مجرى الدم، وتكوين الأجسام المضادة المتصالبة، والاستجابة الالتهابية لجدران الأوعية الدموية لمسببات الأمراض المعدية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

عوامل الخطر لتصلب الشرايين

هناك العديد من عوامل الخطر. وغالبًا ما تتزامن بعض هذه العوامل، كما هو الحال في متلازمة التمثيل الغذائي، التي تزداد شيوعًا. تشمل هذه المتلازمة السمنة، وخلل شحميات الدم المسبب لتصلب الشرايين، وارتفاع ضغط الدم، ومقاومة الأنسولين، والاستعداد للتخثر، والتفاعلات الالتهابية العامة. مقاومة الأنسولين ليست مرادفًا لمتلازمة التمثيل الغذائي، ولكنها قد تكون حلقة وصل رئيسية في مسبباتها.

عوامل الخطر لتصلب الشرايين

غير قابل للتعديل

• عمر.
• التاريخ العائلي للإصابة بتصلب الشرايين المبكر*.
• الجنس ذكر.

ثبت أنه قابل للتعديل

• تم إثبات وجود خلل في شحميات الدم (ارتفاع الكوليسترول الكلي، LDL، وانخفاض HDL).
• مرض السكري.
• تدخين.
• ارتفاع ضغط الدم الشرياني.

قابلة للتعديل، قيد الدراسة.

• العدوى الناجمة عن الكلاميديا الرئوية.
• مستويات عالية من البروتين التفاعلي سي.
• تركيز عالي من LDL.
• محتوى عالي من HDL (LP يضع علامة "ألفا").
• فرط الهوموسيستين في الدم.
• فرط الأنسولين في الدم.
• ارتفاع مستوى الدهون الثلاثية في الدم.
• تعدد أشكال جينات 5-ليبوكسيجيناز.
• بدانة.
• الحالات المسببة للتخثر (على سبيل المثال، فرط الفيبرينوجين في الدم، ومستويات عالية من مثبطات منشط البلازمينوجين).
• الفشل الكلوي.
• نمط الحياة المستقر

تصلب الشرايين المبكر هو مرض يصيب أقارب الدرجة الأولى قبل سن 55 عامًا للرجال، وقبل سن 65 عامًا للنساء. ومن غير الواضح مدى مساهمة هذه العوامل بشكل مستقل عن عوامل الخطر الأخرى المرتبطة به غالبًا (مثل داء السكري، وفرط شحميات الدم).

يساهم ارتفاع مستوى الكوليسترول الكلي (LDL أو HDL) وارتفاع ضغط الدم ومرض السكري في تطور تصلب الشرايين من خلال زيادة خلل وظائف الخلايا البطانية والالتهاب في بطانة الأوعية الدموية.

في حالة خلل شحميات الدم، تزداد كمية LDL تحت البطانة الوعائية وأكسدة هذه الدهون. تُحفز الدهون المؤكسدة تخليق جزيئات الالتصاق والسيتوكينات الالتهابية، وقد تكون لها خصائص مستضدية، مما يُحفز استجابة مناعية بوساطة T والتهاب جدار الشرايين. يحمي HDL من تطور تصلب الشرايين عن طريق النقل العكسي للكوليسترول؛ وقد يحمي أيضًا عن طريق نقل إنزيمات الجهاز المضاد للأكسدة التي تُعادل الدهون المؤكسدة. يُعد دور فرط ثلاثي جليسريد الدم في تصلب الشرايين معقدًا، ومن غير الواضح ما إذا كان له أهمية مستقلة عن اختلال شحميات الدم الأخرى.

قد يؤدي ارتفاع ضغط الدم الشرياني إلى التهاب وعائي عبر آلية مرتبطة بالأنجيوتنسين II. يُحفّز هذا الأخير الخلايا البطانية، وخلايا العضلات الملساء الوعائية، والبلعميات لإنتاج وسطاء مُحفّزين لتصلب الشرايين، بما في ذلك السيتوكينات المُحفّزة للالتهابات، وأنيونات الأكسجين الفائق، وعوامل التخثر، وعوامل النمو، ومستقبلات LDL المؤكسدة الشبيهة بالليكتين.

يؤدي داء السكري إلى تكوين نواتج تحلل الجلوكوز، مما يزيد من تخليق السيتوكينات المسببة للالتهابات في الخلايا البطانية. ويؤدي الإجهاد التأكسدي وجذور الأكسجين المتكونة في داء السكري إلى إتلاف البطانة بشكل مباشر، وتعزيز تصلب الشرايين.

يحتوي دخان السجائر على النيكوتين ومواد كيميائية أخرى سامة لبطانة الأوعية الدموية. يزيد التدخين، بما في ذلك التدخين السلبي، من تفاعل الصفائح الدموية (مما قد يُعزز تخثرها) ويزيد من فيبرينوجين البلازما والهيماتوكريت (مما يزيد من لزوجة الدم). يزيد التدخين من مستوى الكوليسترول الضار (LDL) ويُقلل من مستوى الكوليسترول الجيد (HDL)؛ كما يُسبب تضيق الأوعية الدموية، وهو أمر خطير بشكل خاص في الشرايين المُضيّقة بالفعل بسبب تصلب الشرايين. يرتفع مستوى الكوليسترول الجيد (HDL) إلى حوالي 6 إلى 8 ملغ/ديسيلتر خلال شهر واحد من الإقلاع عن التدخين.

يزيد فرط الهوموسيستين في الدم من خطر الإصابة بتصلب الشرايين، وإن لم يكن بنفس درجة عوامل الخطر المذكورة أعلاه. قد يكون السبب نقص حمض الفوليك أو خلل استقلابي وراثي. الآلية المرضية الفيزيولوجية غير معروفة، ولكنها قد تشمل إصابة مباشرة للبطانة الوعائية، وتحفيز إنتاج الخلايا الوحيدة والخلايا التائية، وامتصاص LDL بواسطة الخلايا البلعمية، وتكاثر خلايا العضلات الملساء.

البروتين الدهني (أ) هو نسخة معدلة من البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، ويحتوي على منطقة غنية بالسيستين مشابهة للبلازمينوجين. قد تُهيئ المستويات العالية منه للإصابة بتخثر الشرايين، إلا أن آلية حدوثه غير واضحة.

ارتفاع مستويات LDL، وهو سمة مميزة لمرض السكري، يُسبب تصلب الشرايين بشكل كبير. قد تشمل آلية ذلك زيادة قابلية الأكسدة وإصابة بطانة الأوعية الدموية بشكل غير محدد.

لا يُنبئ ارتفاع مستويات البروتين المتفاعل-C بدرجة تصلب الشرايين بشكل موثوق، ولكنه قد يُشير إلى احتمال الإصابة بنقص التروية. وقد يُشير إلى زيادة خطر تمزق اللويحات، أو استمرار التقرح أو الخثار، أو زيادة نشاط الخلايا الليمفاوية والبلعمية. قد يُشارك البروتين المتفاعل-C في تصلب الشرايين من خلال آليات مُتعددة، بما في ذلك ضعف تخليق أكسيد النيتريك وزيادة التأثيرات على مُستقبلات الأنجيوتنسين من النوع 1، وبروتينات الجذب الكيميائي، وجزيئات الالتصاق.

يمكن أن تؤدي العدوى بـ C. pneumoniae أو مسببات الأمراض الأخرى (على سبيل المثال، الفيروسات بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية أو Helicobacter pylori) إلى إتلاف بطانة الأوعية الدموية عن طريق العمل المباشر، أو السموم الداخلية، أو تحفيز الالتهاب الجهازي أو تحت البطاني.

يؤدي الفشل الكلوي إلى تعزيز تطور تصلب الشرايين بعدة طرق، بما في ذلك تفاقم ارتفاع ضغط الدم ومقاومة الأنسولين، وانخفاض البروتين الدهني A-1، وزيادة البروتين الدهني (أ)، والهوموسيستين، والفيبرينوجين، والبروتين المتفاعل-C.

تزيد الحالات المسببة لتخثر الدم من احتمالية الإصابة بجلطات الشرايين.

يمكن أن تؤدي تعدد أشكال 5-ليبوكسيجيناز (حذف أو إضافة الأليلات) إلى تعزيز تصلب الشرايين عن طريق زيادة تخليق الليكوترين داخل اللويحات، مما يؤدي إلى تفاعل وعائي وهجرة الخلايا البلعمية والوحيدات، وبالتالي زيادة الالتهاب تحت البطاني واختلال وظائفه.