تصلب الجلد وتلف الكلى - الأسباب

لم تُدرَس أسباب تصلب الجلد بشكل كافٍ. حاليًا، تُولى أهمية كبيرة للعوامل البيئية في تطور المرض. يبدو أن العوامل الخارجية والداخلية غير المواتية (الالتهابات، التبريد، الأدوية، المواد الكيميائية الصناعية والمنزلية، الاهتزاز، الإجهاد، اضطرابات الغدد الصماء) تلعب دورًا مُحفِّزًا في تطور المرض لدى الأفراد ذوي الاستعداد الوراثي. وقد تأكَّد هذا الأخير من خلال الكشف عن بعض مستضدات التوافق النسيجي: HLA A9، B8، B35، DR1، DR3، C4A، وغيرها - لدى مرضى تصلب الجلد.

تشمل مسببات تصلب الجلد ثلاثة عوامل رئيسية: ضعف المناعة، واضطراب الدورة الدموية الدقيقة، والتليف. يُعد التراكم المفرط للمصفوفة خارج الخلوية الغنية بالكولاجين في الجلد والأعضاء الداخلية في تصلب الجلد الجهازي المرحلة النهائية من عملية مسببة للأمراض معقدة تجمع بين آليات المناعة والأوعية الدموية والتليف. ويضمن تفاعل هذه الآليات السيتوكينات وعوامل النمو ووسائط أخرى تنتجها الخلايا الليمفاوية والوحيدات والصفائح الدموية والخلايا البطانية والأرومات الليفية. في السنوات الأخيرة، ثبت دور الاضطرابات المناعية في تطور تلف الأوعية الدموية والتليف في تصلب الجلد الجهازي.

• خلل المناعة. لدى المرضى المصابين بأشكال سريرية مختلفة من تصلب الجلد الجهازي، تُكتشف أجسام مضادة ذاتية متنوعة بتواتر مرتفع، بما في ذلك أجسام مضادة محددة - تكوين الأوعية الدموية، ومضاد التوبوإيزوميراز (المعروف سابقًا باسم aHm-Scl-70)، ومضاد بوليميراز الحمض النووي الريبوزي (RNA)، بالإضافة إلى ANCA، ومضادات البطانة، وغيرها. تشير الارتباطات المكتشفة بين الأجسام المضادة الذاتية الخاصة بتصلب الجلد الجهازي، والمظاهر السريرية، والعلامات الجينية للمرض، إلى أن حمل بعض مستضدات HLA يرتبط بتخليق أجسام مضادة مختلفة وتكوين أنواع فرعية مختلفة من المرض. وبالتالي، وُجد أن الأجسام المضادة الذاتية لبوليميراز الحمض النووي الريبوزي في الشكل الجلدي المنتشر من تصلب الجلد الجهازي يمكن أن ترتبط بتواتر مرتفع لتلف الكلى وتوقعات سلبية، كما أن ANCA أكثر شيوعًا لدى مرضى الفشل الكلوي المزمن.
• اضطرابات الدورة الدموية الدقيقة. تلعب اضطرابات الدورة الدموية الدقيقة دورًا هامًا في التسبب بتصلب الجلد الجهازي. وهي تنشأ عن تلف بطانة الشرايين الصغيرة، مما يؤدي إلى تشنج الأوعية الدموية، وتنشيط الصفائح الدموية، وتخثر الدم داخل الأوعية، وتكاثر خلايا البطانة العضلية. والنتيجة النهائية لهذه العمليات هي تضيق الأوعية الدموية ونقص تروية الأنسجة. يمكن أن يكون سبب تنشيط الخلايا البطانية تلفًا مناعيًا (السيتوكينات، والأجسام المضادة) وتأثير عوامل غير مناعية (البروتيازات المنتشرة، والبروتينات الدهنية المؤكسدة، إلخ).
• خلل في التليف. تسبق التشوهات الوعائية التليف. استجابةً للإصابة، تُطلق الخلايا البطانية وسطاء قد يُنشّطون الخلايا الليفية المحيطة بالأوعية الدموية. تُنتج الخلايا الليفية لدى مرضى التصلب الجهازي كميات زائدة من الفيبرونيكتين والبروتيوغليكان، وخاصةً الكولاجين من النوعين الأول والثالث، مما يؤدي إلى التليف. تُطلق الصفائح الدموية المُنشّطة في مواقع إصابة الخلايا البطانية عوامل نمو تُعزز التليف. وبالتالي، فإن التليف المفرط في التصلب الجهازي ليس اضطرابًا أوليًا، بل هو نتيجة للتأثيرات المُشتركة للسيتوكينات والوسطاء الأخرى على الخلايا البطانية الشريانية والخلايا الليفية العضلية. يزداد التليف بسبب نقص تروية الأنسجة الناتج عن إصابة الخلايا البطانية، والتخثر داخل الأوعية الدموية، وتشنج الأوعية الدموية. التغيرات البنيوية في الدورة الدموية الدقيقة في التصلب الجلدي الجهازي هي أساس مظاهر الأعضاء: آفات الجلد والقلب والرئتين والجهاز الهضمي والكلى، والتي تحدد في معظم الحالات تشخيص المرض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

الشكل المرضي للتصلب الجلدي الجهازي

أساس أمراض الكلى في تصلب الجلد الجهازي هو تلف الشرايين الكلوية متوسطة وصغيرة الحجم. وتختلف التغيرات المورفولوجية تبعًا لشدة الآفة الوعائية وشدتها.

في اعتلال الكلية الحاد الناتج عن تصلب الجلد، يُلاحظ حجم الكلى الطبيعي وسطحها الأملس بالعين المجردة. أما في حالة الفشل الكلوي الحاد الناتج عن تلف مزمن، فقد يكون سطح الكلى حبيبيًا، مع بقع نزفية واحتشاءات متعددة. مجهريًا، يُكتشف نوعان من تلف الأوعية الدموية الحاد:

• الوذمة، وتورم الغشاء المخاطي وانتشار الخلايا الحميمة، وخاصة في الشرايين بين الفصيصات، وإلى حد أقل، الشرايين المقوسة؛
• نخر فيبريني في الشرايين الصغيرة، بما في ذلك الواردة والصادرة، وكذلك الشعيرات الدموية الكبيبية، لا يمكن تمييزه عن التغيرات التي تحدث في ارتفاع ضغط الدم الخبيث.

نتيجةً لكلا النوعين من الضرر، يضيق تجويف الوعاء المصاب بشكل ملحوظ، ويساهم في ذلك أيضًا تراكم كريات الدم الحمراء وتفتتها، مما يعكس عمليات اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري. يؤدي التضييق الحاد في الأوعية إلى نقص تروية الأنسجة المروية. تتمثل التغيرات الوعائية المزمنة في تليف مرن في بطانة الشرايين، وسماكة ليفية في الغشاء البريتوني، وتصلب الشرايين.

في حالة اعتلال الكلية الحاد الشديد الناتج عن تصلب الجلد، لا تقتصر التغيرات على الأوعية الدموية فحسب، بل تشمل أيضًا الكبيبات. يُلاحظ تكوّن خثرات فيبرينية في جوف الكبيبة أو في تجويف الشعيرات الدموية، بؤريًا أو منتشرًا، بالإضافة إلى انحلال الأوعية الدموية، وفرط تنسج خلايا JGA.

تتمثل التغيرات المزمنة في الكبيبات في تصلب الكبيبات، على غرار ما لوحظ في الأمراض التي تحدث مع تخثر الدم داخل الأوعية الدموية ونقص تروية الكبيبات - متلازمة انحلال الدم اليوريمية وارتفاع ضغط الدم الشرياني الخبيث.

إلى جانب التغيرات الوعائية والكبيبية في تصلب الجلد الجهازي، تُلاحظ أيضًا تغيرات في النسيج الخلالي الأنبوبي. في الحالات الشديدة من اعتلال الكلية الحاد الناتج عن تصلب الجلد، تحدث احتشاءات قشرية مع نخر في أنسجة الكلية، وفي الحالات الأخف، احتشاءات في مجموعات صغيرة من الأنابيب. أما التلف الأنبوبي الخلالي المزمن فيتمثل في ضمور الأنابيب، والتليف، وتسلل الخلايا الليمفاوية في النسيج الخلالي.

المتغيرات السريرية والتسبب في تلف الكلى في تصلب الجلد الجهازي

اعتلال الكلية التصلبي هو مرض وعائي يصيب الكلى، وينتج عن تلف انسدادي في الأوعية الدموية داخل الكلى، مما يؤدي إلى نقص تروية الأعضاء، ويتجلى في ارتفاع ضغط الدم الشرياني واختلال وظائف الكلى بدرجات متفاوتة. هناك نوعان من تلف الكلى في تصلب الجلد الجهازي: الحاد والمزمن.

• اعتلال الكلية التصلبي الحاد (مرادف - تصلب الكلية الحقيقي، أزمة الكلى التصلبية) هو الفشل الكلوي الحاد الذي يتطور لدى المرضى المصابين بالتصلب الجلدي الجهازي في غياب أسباب أخرى لاعتلال الكلية ويحدث في معظم الحالات مع ارتفاع ضغط الدم الشرياني الشديد، وأحيانا الخبيث.
• اعتلال الكلية التصلبي المزمن هو مرضٌ خفيف الأعراض، يعتمد على انخفاض تدفق الدم الكلوي، يليه انخفاض في مستوى السائل الكلوي. في المراحل المبكرة من المرض، يُحدد ذلك من خلال تصفية الكرياتينين الذاتية (اختبار ريبيرغ) أو طرق النظائر. وكقاعدة عامة، يترافق انخفاض مستوى السائل الكلوي مع بيلة بروتينية خفيفة أو معتدلة، وارتفاع ضغط الدم الشرياني، وغالبًا ما تُلاحظ العلامات الأولية للفشل الكلوي المزمن.

في مسببات كلا النوعين من اعتلال الكلية التصلبي الجلدي، تلعب الاضطرابات الوعائية، سواءً البنيوية أو الوظيفية، دورًا رئيسيًا. تُلاحظ باستمرار لدى مرضى تصلب الكلية التصلبي الجلدي الحقيقي، حتى في غياب ارتفاع ضغط الدم الشرياني الشديد، تغيرات حادة مرضية (تورم مخاطي في بطانة الشرايين، نخر فيبريني للشرايين الصغيرة، تخثر كبيبات داخل الشعيرات الدموية، احتشاءات كلوية)، وهي ذات طبيعة منتشرة بشكل واضح. في بعض الحالات، يمكن اكتشاف تغيرات حادة بؤرية لدى مرضى الفشل الكلوي المتوسط، أو ارتفاع ضغط الدم الشرياني، أو بيلة بروتينية. تُعدّ التغيرات المزمنة، مثل تصلب الشرايين الباطني، وتصلب الشرايين، وتصلب الكبيبات، وضمور الأنابيب، والتليف الخلالي، سمةً مميزةً لمرضى اعتلال الكلية التصلبي الجلدي البطيء التقدم، والذي يتجلى سريريًا بفشل كلوي مستقر، وبيلة بروتينية معتدلة مع أو بدون ارتفاع ضغط الدم الشرياني. ويمكن ملاحظة تغيرات مماثلة لدى المرضى الذين أصيبوا باعتلال الكلية التصلبي الجلدي الحاد، والذين لم تتعافى وظائف الكلى تمامًا بعده.

بالإضافة إلى التغيرات الهيكلية التي تؤدي إلى تضيق تجويف الأوعية الدموية، يُسهم تشنج الشرايين الكلوية الصغيرة أيضًا في الإصابة بنقص تروية الكلى، مما يزيد من اضطرابات تدفق الدم داخل الكلى. في مرضى اعتلال الكلية المتصلّب الجلدي، يُعتبر تضيق الأوعية الدموية الوظيفي داخل الأعضاء معادلًا كلويًا موضعيًا لمتلازمة رينود المعممة. آلية هذه الظاهرة غير مفهومة تمامًا، ولكن ظهور متلازمة رينود الكلوية عند التعرض للبرد، والذي أثبتته العديد من الدراسات، يشير إلى دور مهم للجهاز العصبي الودي.

يُعد تنشيط RAAS ذا أهمية كبيرة في نشأة أمراض الكلى في تصلب الجلد الجهازي. تُلاحظ زيادة مستويات الرينين في البلازما لدى مرضى تصلب الجلد الحقيقي في بداية العملية، وكذلك في ارتفاع ضغط الدم الشرياني المعتدل في حالة اعتلال الكلية المزمن بتصلب الجلد. تؤكد هذه الحقيقة، إلى جانب التأثير الإيجابي الواضح لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في تصلب الجلد الجهازي، فرضية مشاركة RAAS في اضطراب تدفق الدم الكلوي. يمكن تمثيل آلية هذا التأثير على النحو التالي. يُفرض تضيق الأوعية الدموية الوظيفي للأوعية الكلوية على تغيراتها الهيكلية، مما يؤدي إلى ضعف التروية الكلوية. يصاحب نقص تروية JGA الناتج زيادة إفراز الرينين، وتكوين فائض من الأنجيوتنسين II، والذي بدوره يسبب تضيق الأوعية الكلوية العام والموضعي، مما يؤدي إلى تفاقم الاضطرابات الموجودة. وبالتالي، فإن تنشيط RAAS في اعتلال الكلية التصلبي هو ظاهرة ثانوية، ولكنها، مع ذلك، تساهم بشكل مهم في تشكيل حلقة مفرغة من تضيق الأوعية الدموية وتلف الأوعية الدموية الكامنة وراء أمراض الكلى.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]