اضطرابات القلق

من المُسلَّم به عمومًا الآن أن اضطرابات القلق هي مجموعة من الحالات النفسية المرضية المترابطة، وإن كانت مُتميزة. ويتجلى ذلك في التغييرات الطفيفة نسبيًا في التصنيف الأساسي لاضطرابات القلق التي أُجريت في المراجعة الرابعة للدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (DSM) مقارنةً بالمراجعة الثالثة له. ووفقًا للدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (DSM-W)، تُصنَّف تسع حالات على أنها "اضطرابات قلق" أساسية: اضطراب الهلع مع رهاب الخلاء أو بدونه؛ رهاب الخلاء دون اضطراب الهلع؛ رهاب مُحدد؛ رهاب اجتماعي؛ اضطراب الوسواس القهري؛ اضطراب ما بعد الصدمة؛ اضطراب الإجهاد الحاد؛ واضطراب القلق العام.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

الأسباب اضطرابات القلق

أسباب اضطرابات القلق غير معروفة تمامًا، وتلعب العوامل النفسية والجسدية دورًا فيها. يُصاب الكثير من الناس باضطرابات القلق دون وجود محفزات واضحة. قد يكون القلق استجابةً لضغوطات خارجية، مثل انتهاء علاقة جادة أو وجود خطر يهدد الحياة. بعض الأمراض الجسدية بحد ذاتها تُسبب القلق، مثل فرط نشاط الغدة الدرقية، وورم القواتم، وفرط إفراز قشر الكظر، وقصور القلب، وعدم انتظام ضربات القلب، والربو، ومرض الانسداد الرئوي المزمن. تشمل الأسباب الجسدية الأخرى تعاطي الأدوية؛ فآثار الجلوكوكورتيكويدات، والكوكايين، والأمفيتامينات، وحتى الكافيين، يُمكن أن تُحاكي اضطرابات القلق. كما يُمكن أن يُسبب الانسحاب من الكحول والمهدئات وبعض المخدرات غير المشروعة القلق.

[ 4 ]، [ 5 ]

طريقة تطور المرض

يشعر الجميع بالخوف والقلق من وقت لآخر. الخوف هو استجابة عاطفية وجسدية وسلوكية لتهديد خارجي واضح (مثل هجوم أو احتمال وقوع حادث سيارة). أما القلق فهو حالة عاطفية مزعجة من التوتر والقلق، وأسبابه ليست واضحة كأسباب الخوف.

القلق أقل ارتباطًا بالتهديد من الناحية الزمنية؛ فقد يكون استباقًا للتهديد، أو استمرارًا بعد زواله، أو حدوثًا في غياب تهديد محدد. غالبًا ما يصاحب القلق تغيرات جسدية وسلوكيات مشابهة للخوف.

يُعدّ مستوى معين من القلق تكيفيًا، إذ يسمح للشخص بالاستعداد وتحسين مستوى وظائف الجسم، مما يسمح له بتوخي المزيد من الحذر في المواقف التي قد تنطوي على خطر. ومع ذلك، عندما يتجاوز القلق مستوى معينًا، فإنه يُسبب خللًا وظيفيًا وضيقًا شديدًا. في هذه الحالة، يكون القلق غير تكيفي ويُعتبر اضطرابًا.

يحدث القلق في العديد من الأمراض النفسية والجسدية، ولكنه في بعضها يكون العرض السائد. تُعد اضطرابات القلق أكثر شيوعًا من أنواع أخرى من الأمراض النفسية. ومع ذلك، في بعض الأحيان لا يتم التعرف عليها، وبالتالي لا تُعالج. قد يؤدي القلق المزمن غير التكيفي، الذي لا يُعالج، إلى تفاقم أو إعاقة علاج عدد من الأمراض الجسدية.

في الأدبيات الطبية، يُفهم مصطلح "القلق" على أنه خوف أو قلق مفرط تجاه موقف حياتي معين. وبالتالي، تُعرّف الدرجة الشديدة من الخوف أو القلق بأنها "قلق مرضي" إذا لم تكن كافية لمستوى النمو البشري - على سبيل المثال، خوف طالب في المرحلة الثانوية من مغادرة المنزل، أو لظروف الحياة الشخصية - على سبيل المثال، خوف شخص نجح في التعامل مع الأمر من فقدان وظيفته. وقد صاحب البحث السريري على مدى الثلاثين عامًا الماضية تحسن مستمر في فهم البنية التصنيفية لاضطرابات القلق. في بداية القرن العشرين، كان فهم اضطرابات القلق غامضًا إلى حد ما، ولكن مع مرور الوقت، تم تحديد مكانة اضطرابات القلق ضمن دائرة الاضطرابات النفسية الأخرى بشكل أوضح، ويعود ذلك جزئيًا إلى تأثير البحث الدوائي.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

الأعراض اضطرابات القلق

قد ينشأ القلق فجأةً، كالذعر، أو يتزايد تدريجيًا على مدار دقائق أو ساعات أو حتى أيام. وقد يستمر من بضع ثوانٍ إلى سنوات، مع كون فترات أطول أكثر شيوعًا في اضطرابات القلق. يتراوح القلق بين شعورٍ خفيفٍ بالضيق والذعر.

قد يصاحب اضطرابات القلق الاكتئاب ويظهران في نفس الوقت، أو قد يتطور الاكتئاب أولاً ثم تظهر أعراض اضطراب القلق لاحقاً.

يُحدَّد ما إذا كان القلق شائعًا وشديدًا لدرجة أنه يُشكِّل اضطرابًا أم لا بناءً على عدد من العوامل. يُقيِّم الطبيب مدى تأثير هذه العوامل في التشخيص. يحتاج الطبيب أولًا إلى تحديد ما إذا كان القلق ناتجًا عن حالة طبية أو اضطراب تعاطي مواد، وذلك بناءً على تاريخ المريض الطبي وفحصه البدني والفحوصات المخبرية المناسبة. من الضروري أيضًا تحديد ما إذا كان القلق عرضًا لاضطراب نفسي آخر. إذا لم يُعثَر على سبب آخر للقلق، وإذا كان القلق يُسبِّب ضائقة شديدة ويُعطِّل الأداء، وإذا لم يختفِ تلقائيًا في غضون بضعة أيام، فمن المُرجَّح وجود اضطراب قلق ويتطلب العلاج.

[ 15 ]

التشخيص اضطرابات القلق

يعتمد تشخيص اضطراب القلق المحدد على الأعراض والعلامات المميزة. يساعد التاريخ العائلي لاضطرابات القلق (باستثناء اضطراب الكرب الحاد واضطراب ما بعد الصدمة) في تحديد التشخيص، إذ لدى بعض المرضى استعداد وراثي للإصابة باضطرابات القلق نفسها التي يعاني منها أقاربهم، بالإضافة إلى استعداد عام للإصابة بها. ومع ذلك، قد يُظهر بعض المرضى نفس الاضطرابات التي يُعاني منها أقاربهم من خلال آلية تبني أنماط سلوكية.

[ 16 ]

علاج او معاملة اضطرابات القلق

يجب التأكيد على أهمية تشخيص الحالات المرضية المصاحبة. على سبيل المثال، غالبًا ما يُصاب مرضى اضطراب القلق بالاكتئاب، ولن ينجح العلاج إلا إذا تم تشخيصه ومعالجته. إضافةً إلى ذلك، غالبًا ما تُعقّد اضطرابات القلق نتيجةً لتطور الاعتماد على الأدوية النفسية، الأمر الذي يتطلب نهجًا علاجيًا خاصًا. مثال آخر: في اضطراب القلق العام غير المعقد، قد تكون البنزوديازيبينات هي الدواء المُفضّل، لكنها غير فعّالة إذا اقترن اضطراب القلق العام بالاكتئاب الشديد، وهي غير مناسبة للمرضى الذين يُسيئون استخدام الأدوية النفسية.

يتطلب اختيار علاج اضطرابات القلق أيضًا مراعاة الحالة الجسدية للمريض. يجب على جميع المرضى الذين يعانون من قلق حديث النشأة الخضوع لفحص بدني شامل للكشف عن علامات أمراض جسدية أو عصبية قد تُسبب أعراض اضطرابات القلق. كما يُعدّ التاريخ الطبي الدقيق للأدوية الحالية والسابقة أمرًا بالغ الأهمية لاختيار العلاج. في حال الاشتباه في إساءة استخدام الأدوية النفسية، يلزم إجراء فحوصات مخبرية. عادةً ما لا تكون استشارة طبيب أعصاب ضرورية، ولكن في حال اكتشاف أعراض مرض عصبي، يلزم إجراء فحص عصبي شامل.

مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية

مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية فئة فريدة من الأدوية. قبل تطويرها في ثمانينيات القرن الماضي، كان البحث عن أدوية جديدة لعلاج القلق، كما هو الحال مع معظم الاضطرابات النفسية الأخرى، تجريبيًا، ويعتمد على ملاحظات سريرية عشوائية. طُوّرت الأدوية النفسية قبل أن تؤثر مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية على العديد من أنظمة النواقل العصبية. في المقابل، صُممت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية لتؤثر انتقائيًا فقط على موقع استرداد السيروتونين قبل المشبكي في نهايات الخلايا العصبية السيروتونينية. وقد حُدد هذا الاختيار مسبقًا من خلال ملاحظات تفيد بأن الأدوية الفعالة في علاج القلق والاكتئاب لها خاصية مشتركة واحدة: تثبيط استرداد السيروتونين في الدماغ.

أشارت فعالية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في علاج القلق والاكتئاب إلى الدور المهم للسيروتونين في التسبب في هذه الحالات. وقد أدى ذلك إلى تطوير نماذج جديدة للاضطرابات النفسية لدى حيوانات المختبر، وفتح آفاقًا جديدة للبحوث الجينية لدى البشر. كما حفزت فعالية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في مجموعة واسعة من الاضطرابات النفسية البحث عن أوجه التشابه والاختلاف في الأساس الكيميائي العصبي لاضطرابات القلق والاكتئاب. وفي الممارسة السريرية، اكتسبت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية شعبية واسعة نظرًا لدمجها بين الفعالية العالية في عدد من الاضطرابات النفسية وسهولة تحملها وسلامتها.

هناك خمسة أدوية تُستخدم حاليًا من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية: فلوكستين، وسيرترالين، وباروكستين، وفلوفوكسامين، وسيتالوبرام. وسُحب دواء سادس، وهو زيميليدين، بسبب الإبلاغ عن عدة حالات من متلازمة غيلان باريه عند استخدامه. يقدم هذا الفصل وصفًا عامًا للأدوية الخمسة كمجموعة واحدة، مع تسليط الضوء على الفروق الفردية بين الأدوية فقط عندما تكون ذات دلالة سريرية.

أثبتت العديد من التجارب السريرية العشوائية واسعة النطاق فعالية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) في علاج النوبات الحادة من أنواع مختلفة من اضطرابات القلق. وباستثناء اضطراب الوسواس القهري، تُعدّ مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأكثر فعالية في علاج اضطراب الهلع. وقد ثبتت فعالية فلوفوكسامين، وباروكستين، وسيرترالين، وسيتالوبرام في هذه الحالة. ورغم عدم وجود بيانات تُقارن فعالية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية المختلفة، يُمكن افتراض أنها جميعها متساوية الفعالية في علاج اضطراب الهلع. وتتعلق الاختلافات بين الأدوية بشكل رئيسي بمدة نصف فترة الإطراح (نصف فترة الإطراح) والقدرة على التفاعل مع الأدوية الأخرى. وتعتمد هذه الخاصية الأخيرة بشكل رئيسي على اختلاف تأثيرها على إنزيمات الكبد التي تُستقلب الأدوية.

لا توجد سوى منشورات قليلة حول فعالية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في اضطرابات القلق الأخرى غير اضطراب الهلع. أظهرت دراستان صغيرتان من أصل ثلاث دراسات فعالية فلوفوكسامين وسيرترالين في الرهاب الاجتماعي، بينما كانت دراسة باروكسيتين أقل دقة. أظهرت إحدى الدراسات فعالية فلوكستين في اضطراب ما بعد الصدمة، وكان فعالاً في آثار الصدمات المدنية، ولكن ليس لدى قدامى المحاربين. لا توجد منشورات حول فعالية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في اضطراب القلق العام المعزول. على الرغم من وجود أدلة على فعالية معظم مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في اضطراب الهلع، إلا أن باروكسيتين فقط هو المعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لهذا الغرض.

أثبتت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية فعاليتها في علاج الاكتئاب الشديد واضطراب المزاج البسيط، اللذين غالبًا ما يرتبطان باضطراب الهلع. علاوة على ذلك، لم تستبعد التجارب السريرية المُحكمة لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في اضطرابات القلق دائمًا المرضى الذين يعانون من أعراض عاطفية مصاحبة. لذلك، لا يزال من غير الواضح أي مجموعة من مرضى القلق تكون مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أكثر فعالية: هل هي لدى المرضى المصابين بالاكتئاب المصاحب أم غير المصابين به؟ من المعروف أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية قادرة على منع انتكاس الاكتئاب الشديد، ولكن دراسات قليلة تناولت هذه الخاصية وعلاقتها باضطرابات القلق. ومع ذلك، تُوصف مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية لمنع انتكاس اضطرابات القلق لأشهر أو سنوات في الحالات التي أثبتت فيها فعاليتها في علاج النوبات الحادة.

هناك عدد قليل من الدراسات المقارنة المباشرة حول فعالية مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) والأدوية الأخرى الفعّالة في علاج اضطرابات القلق. غالبًا ما يُفضّل الأطباء مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية على مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO)، والبنزوديازيبينات، نظرًا لآثارها الجانبية الأقل إيجابًا، ولكونها أقل عرضة للإدمان، ولا تُشكّل خطرًا كبيرًا من الجرعة الزائدة.

تُثبِّط مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية إعادة امتصاص السيروتونين في الطرف قبل المشبكي. وتؤكد العديد من الدراسات العلمية أن تأثيرها المضاد للاكتئاب يرتبط بهذه الآلية. وعلى وجه الخصوص، ثَبُتَت فعالية الأدوية التي تُثبِّط إعادة امتصاص السيروتونين في النماذج الحيوانية للاكتئاب. وكانت نتائج الدراسات على النماذج الحيوانية للقلق أكثر تباينًا، ولكن يُمكن أن يُعزى ذلك إلى عدم كفاية النموذج نفسه. على سبيل المثال، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت تجربة صراع الاقتراب والتجنب تُمثِّل نموذجًا لاضطراب الهلع.

من المُسلَّم به عمومًا أن حصار إعادة امتصاص السيروتونين هو أساس التأثير العلاجي لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، ولكن لا يزال من غير الواضح كيف تُؤدي هذه الآلية الكيميائية العصبية إلى التحسن السريري. لذلك، لا يظهر التأثير العلاجي لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، سواءً في الحيوانات التجريبية أو لدى البشر، إلا بعد عدة أيام. ويبدو أنه لا يمكن تفسيره مباشرةً بحصار إعادة الامتصاص، الذي يتطور فورًا. ويُفترض أنه مع الاستخدام طويل الأمد للدواء، يزداد تأثير الخلايا العصبية السيروتونينية لنوى الرافي على القشرة الجبهية الأمامية والهياكل الحوفية. ولكن لا يزال من غير المعروف كيف يرتبط هذا بانخفاض القلق واضطرابات الاكتئاب لدى البشر.

الميزة الرئيسية لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) مقارنةً بالأدوية الأخرى هي آثارها الجانبية الأكثر ملاءمة. من المهم بشكل خاص أن يكون لها تأثير ضئيل على الجهاز القلبي الوعائي. في المقابل، يمكن أن تسبب مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات اضطرابات في التوصيل القلبي وانخفاضًا في ضغط الدم. تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية التهيج والقلق، مما قد يؤدي إلى اضطراب النوم (خاصة إذا بدأ العلاج بجرعات عالية)، بالإضافة إلى الصداع. كما أن اضطرابات الجهاز الهضمي شائعة أيضًا: الغثيان والإمساك والإسهال وفقدان الشهية. أحد أكثر الجوانب المزعجة لاستخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية هو أنها غالبًا ما تسبب خللًا جنسيًا لدى كلا الجنسين، وخاصة انخفاض الرغبة الجنسية وفقدان النشوة الجنسية. تشمل الآثار الجانبية النادرة احتباس البول والتعرق واضطرابات الرؤية والانقطاع الحركي والدوار وزيادة التعب واضطرابات الحركة. ومثل مضادات الاكتئاب الأخرى، يمكن لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أن تثير الهوس. نظرًا لأنه لم يتم إجراء دراسات مقارنة مباشرة حول خطر الإصابة بالهوس مع استخدام مضادات الاكتئاب من فئات مختلفة عمليًا، فإنه يظل من غير الواضح ما إذا كانت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أكثر أمانًا في هذا الصدد أم لا.

لا توجد تقريبًا أي موانع مطلقة لاستخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. ومع ذلك، يجب استخدامها بحذر مع أدوية أخرى. تُثبِّط مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية نشاط مختلف إنزيمات السيتوكروم بي 450، وهي عائلة من إنزيمات الكبد التي تستقلب العديد من الأدوية. ونتيجةً لذلك، قد يصل تركيز بعض الأدوية في الدم، عند وصفها مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، إلى مستويات سامة. على سبيل المثال، يحدث هذا عند استخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات مع فلوكستين أو سيرترالين، أو الثيوفيلين أو هالوبيريدول مع فلوفوكسامين، أو الفينيتوين مع فلوكستين. ومع ذلك، يمكن استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية مع مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، ولكن بشرط المراقبة المنتظمة لتركيز الدواء ثلاثي الحلقات في الدم. في الوقت نفسه، يجب تجنب استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO) نظرًا لخطر الآثار الجانبية الخطيرة، مثل متلازمة السيروتونين. على أية حال، قبل وصف مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، يجب عليك التحقق من المنشورات ذات الصلة حول إمكانية تفاعلها مع الأدوية الأخرى التي يتناولها المريض.

لا تُسبب مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية مضاعفات خطيرة، حتى لو كانت جرعتها أعلى بخمسة أو عشرة أضعاف من الجرعة العلاجية. على الرغم من احتمالية حدوث هياج وقيء ونوبات صرع لدى البالغين، إلا أنه لم تُسجل أي حالة وفاة نتيجة جرعة زائدة من مثبط استرداد السيروتونين الانتقائي واحد فقط. في الوقت نفسه، وُصفت حالتان وفاة نتيجة استخدام جرعات عالية من الفلوكسيتين (1800 ملغ على الأقل) مع أدوية أخرى.

أزابيرون

الأزابيرون فئة من الأدوية ذات ألفة عالية لمستقبلات السيروتونين 5-HT1A الموجودة في الجسم وفي نهايات الخلايا العصبية السيروتونينية، وكذلك في التغصنات العصبية ما بعد المشبكية التي تلامس النهايات السيروتونينية. تشمل هذه المجموعة ثلاثة أدوية: بوسبيرون، وجيبيرون، وإيبسابيرون. في النماذج المخبرية للقلق لدى الحيوانات، تعمل الأزابيرون مثل البنزوديازيبينات، على الرغم من أن تأثيرها أقل وضوحًا. ويبدو أن هذا التأثير يُفسر بكونها ناهضات جزئية لمستقبلات 5-HT1A قبل المشبكية. كما ثبتت فعالية الأزابيرون في النماذج الحيوانية للاكتئاب.

بوسبيرون مرخص لعلاج اضطراب القلق العام. وكما هو الحال مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، لا يظهر تأثير بوسبيرون في اضطراب القلق العام إلا بعد عدة أيام من الاستخدام المتواصل. يُضاهي بوسبيرون فعالية البنزوديازيبينات في هذا الاضطراب، على الرغم من أنه لا يعمل بنفس سرعة مفعولها (ريكلز وآخرون، ١٩٨٨). أثبتت تجربة سريرية عشوائية فعالية بوسبيرون في علاج الاكتئاب الشديد، خاصةً عند وجود قلق شديد؛ إلا أن صحة هذه النتائج موضع شك نظرًا لكثرة من انسحبوا من الدراسة. كما أظهرت تجربة عشوائية أن بوسبيرون يُخفف القلق لدى مدمني الكحول المصابين باضطراب القلق العام المصاحب بعد إزالة السموم.

في الوقت نفسه، وعلى عكس مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، أظهرت دراسات عديدة عدم فعالية الأزابيرون في علاج اضطراب الهلع. ورغم وجود أدلة على أن الأزابيرون قد يكون فعالاً في علاج الرهاب الاجتماعي، إلا أن ذلك لم يُثبت في دراسة مُحكمة. وبالتالي، تشير البيانات المتوفرة إلى أن الأزابيرون فعال فقط في علاج اضطراب القلق العام. في الوقت نفسه، يُقارن الأزابيرون بشكل إيجابي مع البنزوديازيبينات، العامل العلاجي الرئيسي لهذا الاضطراب، في ظل غياب التحمل وخطر الإدمان.

على الرغم من أن موقع تأثير الأزابيرون معروف، إلا أن آلية تأثيره العلاجي لا تزال غير واضحة. قد يعمل الأزابيرون كمنشطات جزئية لمستقبلات السيروتونين 5-HT1A بعد المشبكية في الحُصين والقشرة الأمامية الجبهية، وكذلك في المستقبلات الذاتية قبل المشبكية على أجسام الخلايا العصبية السيروتونينية. ولأن تأثير الأزابيرون يتطور على مدار عدة أيام، فلا يبدو أنه ناتج عن تأثير مباشر على المستقبلات. تشير الدراسات على الحيوانات إلى أن التأثير المضاد للقلق لهذه الأدوية ناتج عن تأثيرها على المستقبلات قبل المشبكية، بينما يعود تأثيرها المضاد للاكتئاب إلى تأثيرها على المستقبلات بعد المشبكية.

نادرًا ما تُسبب الأزابيرونات آثارًا جانبية. والأهم من ذلك، أن استخدامها لا يُسبب تحملًا، أو إدمانًا، أو آثارًا جانبية نفسية حركية وإدراكية، كتلك المُعتادة مع البنزوديازيبينات، كما لا تحدث متلازمة الانسحاب عند التوقف عن استخدامها. وعلى عكس مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، لا تُسبب الأزابيرونات آثارًا جانبية على الجهاز القلبي الوعائي. ومع ذلك، قد يُسبب تناولها اضطرابات في الجهاز الهضمي، وصداعًا، وأحيانًا قلقًا، وتهيجًا، واضطرابات في النوم. ونادرًا ما تكون هذه الآثار الجانبية حادة لدرجة تستدعي التوقف عن تناول الدواء. هناك العديد من التقارير عن حدوث اضطرابات خارج هرمية عند تناول الأزابيرونات، ولكنها ذات طبيعة عرضية.

يجب استخدام أزابيرون بحذر مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين بسبب خطر ارتفاع ضغط الدم.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات

كما هو الحال مع معظم الأدوية الأخرى طويلة الأمد، اكتُشفت التأثيرات العلاجية لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في اضطرابات الاكتئاب والقلق بالصدفة. وقد لوحظت قدرة هذه الأدوية على تخفيف الاكتئاب في التجارب السريرية على الذهان، وجاءت آثارها الإيجابية في اضطرابات القلق نتيجة تجربة تجريبية لأدوية مختلفة في محاولة لمساعدة هؤلاء المرضى (كارلسون، ١٩٨٧).

يشير مصطلح "مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات" إلى التركيب الكيميائي العام للأدوية. تتكون جميعها من حلقتين من البنزين متصلتين بحلقة سباعية. تُقسم مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات إلى عدة مجموعات، بناءً على التركيب الكيميائي. تشمل إحدى المجموعات الأمينات الثلاثية (إيميبرامين، أميتريبتيلين، كلوميبرامين، ودوكسيبين)، بينما تشمل مجموعة أخرى الأمينات الثانوية (ديسيبرامين، نورتريبتيلين، بروتريبتيلين، وأموكسابين). الأمينان الثانويان (ديسيبرامين ونورتريبتيلين) هما مشتقان منزوع الميثيل من الأمينات الثلاثية (إيميبرامين وأميتريبتيلين، على التوالي). ولأن الأمينات الثلاثية تُستقلب جزئيًا عن طريق نزع الميثيل، فإن كلاً من الأمينات الثلاثية والثانوية تدور في دم المرضى الذين يتناولون أميتريبتيلين وإيميبرامين. كانت مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات تُعتبر سابقًا الدواء المفضل لعلاج مجموعة متنوعة من اضطرابات القلق، ولكنها الآن أقل استخدامًا. لا يعود انخفاض شعبيتها إلى انخفاض فعاليتها مقارنةً بالأدوية الأحدث، بل إلى كونها أكثر أمانًا. ولا تزال مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات تُعتبر فعالة للغاية في علاج مجموعة متنوعة من اضطرابات القلق.

تُستخدم مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات بكثرة في علاج اضطراب الهلع. بدأ تاريخ استخدامها بملاحظة سريرية، حيث أظهر المرضى الذين يتناولون مركبات ثلاثية الحلقات تراجعًا في نوبات الهلع. لاحقًا، لاحظ عدد من الباحثين فعالية هذه الأدوية في علاج اضطراب الهلع المصحوب برهاب الخلاء وغير المصحوب به. في البداية، استُخدم إيميبرامين بشكل رئيسي لعلاج نوبات الهلع، لكن دراسات مُحكمة لاحقة أثبتت أيضًا فعالية كلوميبرامين ونورتريبتيلين وأدوية أخرى في هذه المجموعة. تشير دراسة حول فعالية مثبطات استرداد السيروتونين إلى أن التأثير العلاجي يعتمد على تأثيرها على الجهاز السيروتونيني، والذي - في مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات - يكون واضحًا بشكل خاص في الكلوميبرامين. ومع ذلك، ربما يكون هذا افتراضًا مُبسطًا للغاية. يمكن لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أيضًا أن تؤثر بشكل غير مباشر على الجهاز النورأدريني. في الواقع، حقيقة أن ديسيبرامين، الذي يؤثر بشكل رئيسي على انتقال النورأدرينالية، فعال في اضطراب الهلع يؤكد أنه يمكن الحصول على تأثير علاجي في هذه الحالة من خلال العمل على كل من الأنظمة السيروتونينية والنورادرينالينية.

في دراسات كلاين الأولية، شدد على الاختلافات الدوائية بين اضطراب الهلع، الذي يستجيب لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات دون البنزوديازيبينات، واضطراب القلق العام، الذي يستجيب للبنزوديازيبينات دون مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات. ومع ذلك، فقد أُثيرت شكوك مؤخرًا حول هذا الاستنتاج، إذ أثبتت دراسة مُحكمة فعالية مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في علاج اضطراب القلق العام أيضًا. وبالتالي، قد تكون مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات مفيدة أيضًا في علاج اضطراب القلق العام، خاصةً عند وجود مخاوف من احتمالية الاعتماد على البنزوديازيبينات.

على الرغم من إجراء عدد قليل نسبيًا من التجارب المُحكمة حول فعالية الأدوية في علاج اضطراب ما بعد الصدمة، إلا أن أربع دراسات على الأقل قيّمت فعالية مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في هذا الاضطراب، إلا أن النتائج متفاوتة. وجدت إحدى الدراسات فعاليةً مُعينة لأميتريبتيلين، ووجدت دراسة أخرى عدم فعالية إيميبرامين، ووجدت دراسة ثالثة أن إيميبرامين أقل فعالية من فينيلزين. في ظل غياب التجارب السريرية القاطعة، يستحيل حاليًا تحديد دور مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في علاج اضطراب ما بعد الصدمة بشكل قاطع. ولأن مُثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أكثر أمانًا وأفضل تحملًا، ولأن هناك بعض الأدلة على فعاليتها في اضطراب ما بعد الصدمة، يُنصح باستخدام مُضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات لهذه الفئة من المرضى فقط في حال فشل مُثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. بالإضافة إلى ذلك، لا تُعتبر مُضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الأدوية المُفضلة لعلاج الرهاب الاجتماعي، سواءً كان مُحددًا أو عامًا، نظرًا لوجود أدلة قوية على فعالية مُثبطات أكسيداز أحادي الأمين ومُثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في هذا الاضطراب.

آلية عمل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات غير مفهومة تمامًا. معظم الأدوية لها تأثير مباشر على العديد من أنظمة النواقل العصبية، بما في ذلك الكاتيكولامينية، والإندولامينية، والكولينية. وقد أظهرت الدراسات ما قبل السريرية أنها تؤثر على إعادة امتصاص السيروتونين والنورإبينفرين في الدماغ. تعمل أدوية هذه المجموعة على حجب النواقل التي تعيد امتصاص النواقل العصبية المختلفة بدرجات متفاوتة. على سبيل المثال، يُعدّ ديسيبرامين انتقائيًا نسبيًا في إعادة امتصاص النورإبينفرين، بينما يكون الكلوميبرامين انتقائيًا في إعادة امتصاص السيروتونين؛ وتؤثر أدوية أخرى على كلا النوعين من النواقل بدرجات متفاوتة. وكما هو الحال مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، فإن التأثير المباشر لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات على إعادة امتصاص النواقل العصبية لا يمكن أن يفسر تمامًا التأثير العلاجي للأدوية، والذي يتطور على مدار عدة أيام أو أسابيع. ويشير تأخر التأثير العلاجي إلى أنه مرتبط بعمليات بطيئة في الدماغ. يمكن الافتراض أن التأثير الإيجابي لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات على القلق يتم تفسيره من خلال التغيرات التدريجية في انتقال السيروتونين والكاتيكولاميني، والتغيرات في نظام الرسول الثاني والتغيرات في نشاط الجهاز الوراثي.

يقتصر استخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات على آثارها الجانبية. يرتبط أهمها بتأثيرها على التوصيل داخل القلب، والذي يعتمد على الجرعة ويؤدي إلى تغيرات في تخطيط كهربية القلب. عند استخدام هذه الأدوية، من الممكن حدوث تسرع القلب، وزيادة في فترة QT، وإحصار فرع الحزمة، وتغيرات في فترة ST، وموجة T. ووفقًا لبعض البيانات، فإن هذه التغيرات أكثر شيوعًا لدى الأطفال منها لدى البالغين. لذلك، يجب توخي الحذر الشديد عند وصف مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات للأطفال. يمكن أن تسبب مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات أيضًا انخفاض ضغط الدم الانتصابي عن طريق حجب مستقبلات ألفا-1 الأدرينالية بعد المشبكية. تُعقّد هذه الآثار الجانبية استخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات وتجعلها أكثر خطورة في حالة الجرعة الزائدة مقارنةً بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية.

الآثار الجانبية الأخرى لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ليست بنفس الخطورة، ولكنها قد تكون سببًا لرفض المريض تناول الدواء. تشمل هذه الآثار مضادات الكولين: النعاس، واحتباس البول، وجفاف الفم، والإمساك، واضطرابات الجهاز الهضمي الأخرى، واضطرابات التكيف؛ وهي تحدث بشكل متكرر بشكل خاص عند تناول الأمينات الثلاثية. بالإضافة إلى ذلك، قد يحدث ضعف إدراكي مرتبط بحصار مستقبلات الهيستامين، وخلل وظيفي جنسي (فقدان النشوة، وتأخر القذف، وانخفاض الرغبة الجنسية). ومثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، يمكن لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات أن تُسبب نوبات هوس - ولا يزال من غير المعروف ما إذا كانت جميع الأدوية تتمتع بهذه الخاصية بنفس الدرجة. ومع ذلك، هناك أدلة على أن القدرة على إثارة نوبات الهوس سمة مميزة لجميع أدوية هذه الفئة.

من أهم موانع استخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الإصابة بأمراض القلب أو خطر كبير من تناول جرعة زائدة. يُعدّ الجلوكوما مغلق الزاوية موانع استخدام أقل شيوعًا، ولكنه ليس أقل خطورة. يؤدي تأثير مضادات الكولين إلى توسع حدقة العين، مما يساهم في زيادة ضغط العين لدى هؤلاء المرضى. على الرغم من إمكانية استخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في الجلوكوما مفتوحة الزاوية، يُنصح باستشارة طبيب عيون مسبقًا. يجب وصف مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات بحذر شديد لكبار السن، حتى لو لم يُعانوا من أمراض مصاحبة، فهم أكثر عرضة للسقوط بسبب انخفاض ضغط الدم الانتصابي. كما تُوصف هذه الأدوية بحذر للأطفال، نظرًا لتأثيرها المحتمل على القلب، وللمراهقين نظرًا لارتفاع خطر تناول جرعة زائدة في هذه الفئة العمرية.

عند استخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، يجب مراعاة احتمالية حدوث تفاعلات دوائية. عند استخدامها مع الأدوية المثبطة لنشاط السيتوكروم بي 450 (مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية)، قد يصل تركيز مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات إلى مستويات سامة حتى عند وصف جرعات منخفضة. قد يُسبب استخدامها مع أدوية أخرى ذات تأثير مضاد للكولين الهذيان واحتباس البول. عند استخدامها مع أدوية ذات تأثير مهدئ ومنوم (مثل البنزوديازيبينات أو مضادات الهيستامين)، من الممكن حدوث تثبيط للجهاز العصبي المركزي، وعند استخدامها مع مضادات الذهان أو حاصرات بيتا، من الممكن حدوث تأثير سام للقلب (حتى عند استخدام جرعات منخفضة).

في حالة التسمم بمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، يرتبط الخطر الأكبر باضطرابات التوصيل القلبي وتطور اضطراب نظم القلب المهدد للحياة. الفرق بين الجرعات العلاجية والسامة ضئيل جدًا (نافذة علاجية ضيقة)، ومن الممكن أن تؤدي جرعة واحدة إلى الوفاة. هذه الجرعة أقل من الجرعة التي يتناولها المريض عادةً أسبوعيًا. قد يسبب التسمم أيضًا انخفاض ضغط الدم الانتصابي، وأعراضًا لتأثيرات الكولين ومضادات الهيستامين. يزداد خطر التأثير السام عند استخدام مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات مع أدوية تخفض ضغط الدم، وتمنع انتقال الكولين، وتُسبب تأثيرًا مهدئًا.

مثبطات أكسيداز أحادي الأمين

اكتُشف التأثير العلاجي لمثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) صدفةً عام ١٩٥٠ في دواء إيبرونيازيد المضاد للسل. ومنذ ذلك الحين، استُخدمت مثبطات أكسيداز أحادي الأمين بنجاح في علاج اضطرابات الاكتئاب والقلق. وبفضل فاعليتها العالية، حتى لدى المرضى الذين يعانون من مقاومة لمجموعات دوائية أخرى، دخلت هذه المثبطات بقوة في ترسانة الأدوية المستخدمة لعلاج اضطرابات القلق. ومع ذلك، فإن استخدامها محدود بسبب آثارها الجانبية النادرة نسبيًا، والتي قد تكون قاتلة.

يُعد أكسيداز أحادي الأمين أحد الإنزيمات الرئيسية المشاركة في التحلل الأيضي للكاتيكولامينات والإندولامينات. يوجد أحد هذه الأشكال، وهو MAO-A، في الجهاز الهضمي والدماغ والكبد، ويقوم بشكل أساسي باستقلاب النورإبينفرين والسيروتونين. ويوجد شكل آخر، MAO-B، في الدماغ والكبد والصفائح الدموية (ولكن ليس في الجهاز الهضمي)، ويقوم بشكل أساسي باستقلاب الدوبامين والفينيل إيثيل أمين والبنزيل أمين. يُعد كل من فينيلزين وترانيلسيبرومين مثبطين غير انتقائيين لـ MAO، حيث يثبطان نشاط كل من MAO-A وMAO-B. ويُعتقد أن تثبيط MAO-A مهم في علاج اضطرابات القلق والاكتئاب، بينما يُستخدم تثبيط MAO-B في علاج مرض باركنسون. يثبط سيليجيلين بجرعات صغيرة نشاط MAO-B بشكل انتقائي، بينما يثبط بجرعات كبيرة كلا الشكلين من الإنزيم. لذلك، يُستخدم عادةً لعلاج مرض باركنسون، وليس لعلاج القلق أو الاكتئاب. ولأن هذه الأدوية ترتبط ارتباطًا لا رجعة فيه بمثبط أكسيداز أحادي الأمين (MAO)، لا يمكن استعادة نشاط الإنزيم إلا بعد توقف العلاج عن طريق تخليق جزيئات جديدة - ويستغرق ذلك عادةً شهرًا إلى شهرين. يُعدّ دواء موكلوبميد الجديد مثبطًا انتقائيًا قابلًا للعكس لإنزيم أكسيداز أحادي الأمين (MAO-A). ونظرًا لعدم الحاجة إلى انتظار تخليق جزيئات إنزيمية جديدة بعد إيقاف الدواء، يوفر هذا الدواء حرية أكبر في اختيار العلاج في الحالات المقاومة. على الرغم من أن معظم الدراسات كُرِّست لتقييم فعالية مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) "القديمة" غير الانتقائية في اضطرابات القلق والاكتئاب، إلا أن الأبحاث الحديثة ركزت على دراسة القدرات السريرية لمثبطات أكسيداز أحادي الأمين الجديدة القابلة للعكس.

مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) فعّالة في علاج اضطراب الهلع، والرهاب الاجتماعي، واضطراب ما بعد الصدمة. في بعض الحالات، تكون هذه المثبطات فعّالة بشكل خاص، على سبيل المثال، في أنواع معينة من الاكتئاب المصحوب بنوبات الهلع، بما في ذلك الاكتئاب غير النمطي. إضافةً إلى ذلك، تُعد مثبطات أكسيداز أحادي الأمين فعّالة في علاج الرهاب الاجتماعي. وقد أظهرت أربع دراسات واسعة النطاق على الأقل فائدتها بشكل خاص في الشكل العام لهذا الاضطراب.

بما أن مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO) في الدماغ تُهدم الأمينات الحيوية، فإن مثبطات أكسيداز أحادي الأمين تُثبط أيض النواقل العصبية أحادية الأمين، مما يزيد من توافرها الحيوي ويطيل مفعولها. لا تزال العلاقة بين التأثير الفوري والتأثير العلاجي في اضطرابات القلق غير واضحة. وكما هو الحال مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) أو مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، يظهر التأثير السريري لمثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) بعد عدة أيام أو أسابيع، بينما يُثبط الإنزيم بالجرعة الأولى من الدواء. هناك عدة نظريات تفسر التأثير العلاجي لمثبطات أكسيداز أحادي الأمين. يتمثل جوهرها الرئيسي في أن التغيرات الفورية في توافر النواقل العصبية تؤدي إلى تغيرات تكيفية في التعبير الجيني. وهذا بدوره يُسبب تغيرًا في عدد أو حساسية المستقبلات، أي حالة أنظمة إشارات ما بعد المستقبلات.

يُعد ارتفاع ضغط الدم الناتج عن تناول الأطعمة أو المشروبات التي تحتوي على التيرامين (تفاعل "الجبن") أخطر الآثار الجانبية لمثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs). عادةً، تُحدث مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) في الجهاز الهضمي تحللًا أيضيًا للتيرامين، مما قد يُسبب ارتفاعًا في ضغط الدم، مُعززًا بذلك إطلاق الكاتيكولامينات الذاتية. يوجد التيرامين في العديد من الأطعمة والمشروبات، بما في ذلك اللحوم والجبن والنبيذ. يُؤدي تناول التيرامين مع حصار مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) إلى نوبة ارتفاع ضغط دم حادة مصحوبة بعلامات فرط نشاط الجهاز العصبي الودي: حمى، رعشة، تعرق غزير، وتهديد محتمل للحياة. قد يحدث اضطراب نظم قلبي مُهدد للحياة أثناء النوبة. يجب إدخال المرضى الذين يتناولون مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) إلى وحدة العناية المركزة فورًا في المستشفى إذا ظهرت عليهم علامات نوبة ارتفاع ضغط الدم.

بالإضافة إلى هذا الأثر الجانبي النادر والخطير، قد تُسبب مثبطات أكسيداز أحادي الأمين مضاعفات أخرى تُحد من استخدامها، بما في ذلك انخفاض ضغط الدم الانتصابي، والهياج، والنعاس، وزيادة الوزن، والضعف الجنسي. وكما هو الحال مع مضادات الاكتئاب الأخرى، قد تُسبب مثبطات أكسيداز أحادي الأمين نوبة هوس لدى المرضى الذين لديهم استعداد للإصابة بها.

يجب وصف مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) فقط للمرضى الذين يلتزمون بتوصيات الطبيب بدقة فيما يتعلق بالقيود الغذائية، وهو أساس سلامة العلاج. على سبيل المثال، لا يُنصح عادةً بهذه الأدوية للمرضى الذين يعانون من ضعف إدراكي شديد وضعف في التحكم السلوكي. قد تُسبب المنتجات المحتوية على التيرامين، بالإضافة إلى أي أدوية ذات نشاط مُحاكي للودي، نوبات ارتفاع ضغط الدم لدى المرضى الذين يتناولون مثبطات أكسيداز أحادي الأمين. قد تنشأ عواقب وخيمة نتيجة تفاعلات مثبطات أكسيداز أحادي الأمين مع المسكنات المخدرة، وخافضات سكر الدم الفموية، وليفودوبا. وكما هو الحال مع مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، يجب وصف مثبطات أكسيداز أحادي الأمين بحذر للمرضى المسنين نظرًا لخطر انخفاض ضغط الدم الانتصابي.

مثبطات أكسيداز أحادي الأمين شديدة السمية في حال تناول جرعة زائدة، ولا تظهر أعراض السمية بالضرورة فورًا. وتشمل هذه الأعراض النوبات، وعدم انتظام ضربات القلب، وانحلال الربيدات، واعتلال تخثر الدم.

البنزوديازيبينات

أحدث ظهور البنزوديازيبينات في ستينيات القرن الماضي ثورةً في علم الأدوية النفسية. يعود اسم هذه الفئة من الأدوية إلى تركيبها الكيميائي المشترك، والذي يتضمن حلقة بنزين متصلة بحلقة ديازيبين سباعية. وتعتمد الخصائص الدوائية للبنزوديازيبينات على الاستبدالات في الحلقات. قبل ظهور البنزوديازيبينات، كانت الباربيتورات تُستخدم غالبًا كمهدئات ومنومات. إلا أن البنزوديازيبينات سرعان ما حلت محل الباربيتورات، إذ قد تُسبب هذه الأخيرة اكتئابًا تنفسيًا حادًا، ومتلازمة انسحاب خطيرة بعد استخدامها لفترات طويلة. ولأن البنزوديازيبينات أكثر أمانًا، نادرًا ما تُستخدم الباربيتورات الآن في العلاج الروتيني للقلق والأرق.

يصف الأطباء البنزوديازيبينات غالبًا لتأثيرها المُزيل للقلق، والذي يحدث بجرعات منخفضة نسبيًا، وكمنومات. تُصنف البنزوديازيبينات غالبًا حسب فعاليتها المُزيلة للقلق إلى عالية الفعالية (كلونازيبام وألبرازولام) أو منخفضة الفعالية (كلورديازيبوكسيد، ديازيبام، ومعظم الأدوية الفموية الأخرى). لا ينبغي الخلط بين فعالية التأثير المُزيل للقلق وتوزيع الدواء أو نصف عمره. تُحدد فعالية الدواء بالجرعة اللازمة لإحداث تأثير مُعين؛ نصف العمر هو الوقت اللازم لاستقلاب الدواء وطرحه. نصف العمر التوزيعي هو الوقت اللازم للانتشار في الأنسجة الغنية بالدهون مثل الدماغ، ونصف العمر الطرحي هو الوقت اللازم للاستقلاب. تجدر الإشارة إلى أن العديد من البنزوديازيبينات تُشكل مستقلبات نشطة سريريًا. عادةً ما تتميز البنزوديازيبينات عالية الفعالية بنصف عمر قصير نسبيًا، مع أن بعض البنزوديازيبينات منخفضة الفعالية تتميز بهذه الخاصية أيضًا. لفعالية هذه الأدوية آثار سريرية مهمة. على سبيل المثال، تُستخدم البنزوديازيبينات عالية الفعالية غالبًا لعلاج اضطراب الهلع. يُحدد نصف العمر احتمالية تطور التسامح والاعتماد ومتلازمة الانسحاب: فالأدوية ذات التوزيع والتخلص السريع من الدواء تكون أكثر عرضة للإدمان.

أثبت عدد من التجارب العشوائية المُحكمة فعالية البنزوديازيبينات منخفضة الفعالية في علاج اضطراب القلق العام. ومع ذلك، يصعب تفسير العديد من هذه المنشورات لأنها تسبق إصدار الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية (DSM-IV). ونظرًا لتغيرات جوهرية في تعريف اضطراب القلق العام، فمن غير الواضح مدى انطباق نتائج التجارب السابقة على الحالة وفقًا للمعايير الحالية. ومع ذلك، تُعتبر البنزوديازيبينات فعالة في علاج اضطراب القلق العام، بغض النظر عن معايير تشخيصه. لعلاج اضطراب الهلع، تتوفر البيانات الأكثر شمولًا عن البنزوديازيبينات عالية الفعالية، ألبرازولام وكلونازيبام. وقد أُجريت ثلاث تجارب مُحكمة على البنزوديازيبينات عالية الفعالية في علاج الرهاب الاجتماعي. في إحدى هذه التجارب، تفوق كلونازيبام على الدواء الوهمي، بينما لم تُثبت فعاليته في تجارب أخرى، لأسباب منها عيوب منهجية حالت دون التوصل إلى استنتاج قاطع. وفي دراسة خاضعة للرقابة حول استخدام عقار ألبرازولام في علاج اضطراب ما بعد الصدمة، لم يتمكن الباحثون من إثبات فعالية الدواء.

حمض غاما أمينوبوتيريك (GABA) هو أهم ناقل عصبي مثبط في الدماغ. يوجد نوعان على الأقل من المستقبلات: GABA وGABA. تعمل البنزوديازيبينات على مستقبلات GABA فقط. مستقبل GABA هو مركب جزيئي ضخم يتضمن موقع ارتباط للبنزوديازيبين (مستقبل البنزوديازيبين) وقناة كلوريد تعتمد على الربيطة. يؤدي ارتباط GABA بالمستقبل إلى فتح القناة، وتندفع أيونات الكلوريد إلى الخلية، مما يؤدي إلى فرط استقطابها وزيادة عتبة الإثارة الخلوية. تعمل العديد من المواد من خلال تنشيط مستقبلات GABA، بما في ذلك الباربيتورات والكحول والبنزوديازيبينات. تؤثر البنزوديازيبينات والأدوية الأخرى على أجزاء مختلفة من مركب GABA. لذلك، عند تناول الكحول والبنزوديازيبينات معًا، على سبيل المثال، يتلخص تأثيرهما، مما قد يؤدي إلى الوفاة. بخلاف مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، يظهر التأثير العلاجي للبنزوديازيبينات بعد الجرعة الأولى. لذلك، فإن تفاعل البنزوديازيبينات مع مستقبلات GABA هو ما يحدد التأثير السريري. ونظرًا لتوزع مستقبلات البنزوديازيبين في جميع أنحاء الدماغ، لم يكن من الممكن تحديد أنظمة عصبية محددة تُحدث تأثيرات مضادة للقلق. تشير الدراسات الحديثة إلى أن تطور الخوف الانعكاسي الشرطي يحدث من خلال هياكل الجهاز الحوفي، بما في ذلك مجمع الحاجز الحصيني واللوزة الدماغية.

بخلاف مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO)، لا تُسبب البنزوديازيبينات أي تأثير خطير على الجهاز القلبي الوعائي، مما يجعلها ضرورية لعلاج مجموعة واسعة من الأمراض الجسدية المصحوبة بالقلق. على الرغم من أن البنزوديازيبينات بجرعات متوسطة قد تُسبب تثبيطًا تنفسيًا، إلا أن هذا التأثير ليس بنفس حدة تأثير المهدئات والمنومات الأخرى. ترتبط الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للبنزوديازيبينات بتأثير مُثبط على الجهاز العصبي المركزي. وتشمل هذه الآثار التعب السريع والنعاس وضعف التركيز، خاصةً عند تناول جرعات عالية. كما تُضعف البنزوديازيبينات الوظائف الإدراكية (بما في ذلك الذاكرة والقدرة على التعلم) وقد تُسبب الترنح. على الرغم من أن البنزوديازيبينات قد تزيد من الاكتئاب، إلا أن مُمثلي هذه المجموعة ذوي الفعالية العالية قادرون على تخفيف حدة أعراض الاكتئاب. لدى الأطفال والمرضى الذين يعانون من تلف دماغي عضوي، يُمكن أن تُسبب البنزوديازيبينات فقدان الكبح، والذي يتميز بنوبات من الغضب والانفعال والاندفاعية. يبدو أن القيد الرئيسي لاستخدام البنزوديازيبين هو خطر الاعتماد الجسدي ومتلازمة الانسحاب. ومثل الأدوية الأخرى التي تُثبّط الجهاز العصبي المركزي، قد تُسبب البنزوديازيبينات الاعتماد.

يجب تجنب البنزوديازيبينات لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من تعاطي المخدرات أو الإدمان عليها. عند الحاجة، يجب استخدامها بحذر شديد مع هذه الفئة من المرضى. يُعد تلف الدماغ العضوي المصحوب بضعف إدراكي أيضًا موانع نسبية لاستخدام البنزوديازيبينات، إذ قد تُسبب سلوكًا غير مُثَبَّط وتُفاقم الضعف الإدراكي. ونظرًا لاحتمال تراكم المستقلبات النشطة للبنزوديازيبينات لدى المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد، يجب استخدام هذه الأدوية بحذر لدى كبار السن، حتى لو لم يُعانوا من ضعف إدراكي. كما يجب اتخاذ احتياطات مماثلة لدى المرضى الذين يعانون من أمراض رئوية، مع مراعاة قدرة البنزوديازيبينات على تثبيط التنفس. من الخطر دمج البنزوديازيبينات مع مُثبِّطات أخرى للجهاز العصبي المركزي، مثل الكحول أو الباربيتورات، إذ قد يُؤدي ذلك إلى تثبيط تنفسي شديد قد يؤدي إلى الوفاة، حتى مع إعطاء كلٍّ منها بجرعات صغيرة.

بالمقارنة مع مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين، فإن البنزوديازيبينات آمنة نسبيًا في حالة تناول جرعة زائدة (عندما يتم تناولها بمفردها)، ولكن عند دمجها مع مثبطات أخرى للجهاز العصبي المركزي، فإنها قد تكون مهددة للحياة.

[ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]

أدوية أخرى

تشكل الأدوية الموصوفة أعلاه الركائز الأساسية لعلاج اضطرابات القلق، ولكن في بعض الأحيان يتم استخدام أدوية أخرى لهذه الحالات.

حاصرات بيتا

على الرغم من استخدام حاصرات بيتا في علاج اضطرابات نفسية مختلفة، إلا أن فعاليتها في هذه الحالات لم تُثبت بعد. وتُعدّ أدوية هذه المجموعة غير فعّالة في كل من اضطرابات الهلع والقلق العام. وتُعدّ البيانات المتعلقة باستخدام حاصرات بيتا في علاج اضطراب ما بعد الصدمة ذات أهمية خاصة، ولكن حتى في هذه الحالة، لا توجد بيانات مُقنعة تُؤكد فعاليتها. ولعلّ المؤشر الوحيد المُثبت لاستخدام حاصرات بيتا هو "قلق الأداء"، الذي يحدث، على سبيل المثال، أثناء الامتحان أو إلقاء خطاب عام، وهو شكل مُحدد من الرهاب الاجتماعي. وتتمثل الميزة الرئيسية لهذه الأدوية، مُقارنةً بالبنزوديازيبينات، في تأثيرها الضئيل على الوظائف الإدراكية. في حالة "قلق الأداء"، تُوصف حاصرات بيتا مرة واحدة، ولكن يُمكن تكرار تناولها عند الضرورة. في أغلب الأحيان، يُستخدم بروبرانولول بجرعة تتراوح بين 10 و40 ملغ، ويجب تناوله قبل ساعة من الأداء. تجدر الإشارة إلى أن هذه الأدوية غير فعّالة في علاج الشكل العام للرهاب الاجتماعي.

[ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]

ناهضات مستقبلات ألفا التحسسية

وفقًا لإحدى النظريات، يلعب فرط نشاط عصبونات الموضع الأزرق دورًا هامًا في التسبب باضطراب الهلع وحالات القلق المرتبطة به. ولأن الكلونيدين، وهو ناهض لمستقبلات ألفا-2 الأدرينالية، يقلل من استثارة عصبونات الموضع الأزرق، فقد يكون فعالًا في هذه الاضطرابات. وقد تأكد هذا الافتراض في دراسة أجريت على متلازمة الانسحاب لدى مدمني المخدرات، والتي تصاحبها حالة من القلق وزيادة نشاط عصبونات الموضع الأزرق. وتبين أن للكلونيدين تأثير إيجابي في هذه الحالة، ويمكن استخدامه كعامل مساعد. وتشير التجارب السريرية المُحكمة إلى أن الكلونيدين قد يكون له تأثير متوسط في اضطراب الهلع أيضًا، إلا أن آثاره الجانبية تحد من استخدامه.

[ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]، [ 42 ]، [ 43 ]

مضادات الاختلاج

يتزايد الاهتمام باستخدام مضادات الاختلاج في مختلف الاضطرابات النفسية. وقد دُرست آثار الكاربامازيبين وحمض الفالبرويك على الاضطراب ثنائي القطب على نحوٍ أفضل. وقد شجعت البيانات التجريبية على استخدام مضادات الاختلاج لدى مرضى الاضطراب ثنائي القطب. وقد كشفت دراسات أجريت على نموذج مختبري للصرع على الحيوانات عن ظواهر عصبية حيوية مميزة للاضطراب ثنائي القطب. وتشير البيانات الأولية إلى أن حمض الفالبرويك قد يكون فعالاً في علاج اضطراب الهلع، ولكن يجب تأكيد هذه النتيجة في التجارب السريرية العشوائية. كما توجد بيانات حول الاستخدام الناجح لحمض الفالبرويك في علاج اضطراب ما بعد الصدمة. ويُعتبر حمض الفالبرويك حاليًا دواءً من الخط الثالث لعلاج اضطرابات القلق، ويُستعمل في حالات عدم فعالية الأدوية الأخرى في حال وجود علامات محتملة للاضطراب ثنائي القطب.

مضادات اكتئاب أخرى تؤثر على انتقال السيروتونين والنورادرينين. ترازودون مضاد اكتئاب يُنشّط الجهاز السيروتونيني، ربما عن طريق مُستقلِبه، ميتا-كلوروفينيل بيبيرازين. على الرغم من أن ترازودون ليس دواءً من الخط الأول لمعظم اضطرابات القلق، فقد ثبتت فعاليته في اضطراب القلق العام في تجربة سريرية عشوائية. ليس للترازودون تأثير يُذكر على التوصيل القلبي، ولكنه قد يُسبب انخفاض ضغط الدم الانتصابي. الانتصاب الدائم هو أحد الآثار الجانبية النادرة والخطيرة للدواء.

ظهرت عدة أدوية جديدة تتمتع ببعض خصائص الأدوية التقليدية المستخدمة لعلاج اضطرابات القلق. تشمل هذه الأدوية فينلافاكسين، الذي يمنع إعادة امتصاص كل من السيروتونين والنورأدرينالين. قد يكون فعالاً في علاج اضطراب الهلع، إلا أن الخبرة في استخدامه محدودة. أما نيفازودون، وهو قريب هيكلياً من ترازودون، ويُستقلب مثله إلى كلورو فينيل بيبيرازين، فقد يكون له أيضاً تأثيرات مفيدة في بعض اضطرابات القلق. تشير البيانات الأولية إلى أن الريتانسرين، وهو مضاد لمستقبلات 5-HT2، غير فعال في اضطرابات القلق. ومن الأدوية الأخرى السيروتونينية التي قد تكون لها تأثيرات مفيدة في اضطرابات القلق، أودانسيترون، وهو مضاد لمستقبلات 5-HT3. وتشير البيانات الأولية إلى فعاليته في علاج اضطراب القلق العام.

[ 44 ]، [ 45 ]، [ 46 ]، [ 47 ]

العلاجات التجريبية

تُقدّم الأبحاث الأساسية في اضطراب الهلع خيارات علاجية جديدة لهذه الحالة واضطرابات القلق الأخرى. واستنادًا إلى فرضية الدور المُحتمل للآليات المعتمدة على الكالسيوم في نظام الناقل العصبي الثاني في الاضطرابات النفسية، بحث العلماء في فعالية الإينوزيتول في اضطراب الهلع، واضطراب الوسواس القهري، والاكتئاب الشديد. ورغم أن تجربة سريرية صغيرة مُحكمة أظهرت نتائج إيجابية في علاج اضطراب الهلع، إلا أن هذا العلاج لا يزال يُعتبر تجريبيًا. واستنادًا إلى البيانات المتعلقة بالعلاقة بين فرط التنفس وتدفق الدم الدماغي في اضطراب الهلع، أُجريت دراسة على مُضادات الكالسيوم، والتي أظهرت بعض التأثير الإيجابي. ونظرًا لأن تسريب الكوليسيستوكينين يُمكن أن يُثير نوبات الهلع لدى الأفراد المُهيأين لها، يُجرى حاليًا تطوير مُضادات مُستقبلات الكوليسيستوكينين كعوامل مُحتملة مضادة للهلع ومضادة للقلق.

[ 48 ]، [ 49 ]