أسباب الذئبة الحمامية المجموعية

لا تزال أسباب تطور الذئبة الحمامية الجهازية غير واضحة حتى اليوم، مما يُسبب صعوبات في التشخيص والعلاج. ويُفترض أن عوامل داخلية وخارجية مُختلفة تُؤثر على تطور المرض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الاستعداد الوراثي والذئبة الحمامية الجهازية

ويتجلى دور الوراثة في:

• ارتفاع معدل الإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية في عائلات المرضى (7-12% من الحالات في أقارب الدرجة الأولى والثانية)؛
• ارتفاع التوافق (معدل عاطفة كلا الشريكين في زوج التوأم) بين التوائم المتماثلة (69%) مقارنة بالتوائم غير المتماثلة (2%)؛
• الكشف عن الأجسام المضادة للنواة، وفرط غاما غلوبولين الدم، وتفاعل واسرمان الإيجابي الكاذب، وما إلى ذلك في أقارب المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض سريرية.

من المحتمل أن يكون الاستعداد الوراثي للإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية ناتجًا عن وراثة الجينات المهيئة، حيث يحدد كل منها جانبًا من جوانب الاستجابة المناعية، وتصفية المجمع المناعي، وموت الخلايا المبرمج، وتنظيم الالتهاب، وما إلى ذلك. تُسبب مجموعات مختلفة من هذه الجينات المعيبة المنفصلة بشكل مستقل اضطرابات مختلفة في الاستجابة المناعية، مما يؤدي إلى عمليات مرضية وظهور بعض العلامات السريرية للمرض.

لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية تواتر عالٍ من العلامات الجينية المحددة. يزيد حمل HLA-DR2 أو HLA-DR3 بشكل مستقل من خطر الإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية بمقدار مرتين إلى ثلاث مرات، ويؤدي وجود النمط الوراثي Al وB8 وDR3 إلى زيادة خطر الإصابة عشرة أضعاف لدى ممثلي العرق القوقازي. في مرضى الذئبة الحمامية الجهازية، وُجد ارتباط بين بعض أليلات جينات موضع DQ ووجود أجسام مضادة محددة، وخاصةً أجسام مضادة للحمض النووي DNA، ومستضد AT لمستضد Sm، وأجسام مضادة لمستضدي Ro وLa، إلخ.

لُوحظ وجود صلة بين الإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية ونقص مُحدد وراثيًا في مُكونات مُتممة مُختلفة (Clq، C2، C4)، والذي يرتبط بضعف تصفية المُركب المناعي. يرتبط وجود "أليل C4A الخالي" في مُعظم الحالات بحذف جزء من منطقة HLA من الفئة الثالثة، بما في ذلك جينات C4A وCYP21A. يُؤدي الغياب التام لـ C4 (نتيجةً لتماثل الزيجوت في كلا الموقعين) إلى زيادة خطر الإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية بمقدار 17 ضعفًا.

لقد تم ملاحظة وجود ارتباط بين الذئبة الحمامية الجهازية وتعدد أشكال جينات السيتوكين، وخاصة TNF-a، وجين IL-1Ra (مضاد مستقبلات IL-1)، وجين محفز IL-10، وما إلى ذلك.

وقد تبين أن بعض الأليلات لجينات مستقبلات FcyRIIa وFcyIIIA التي ترتبط بالفئات الفرعية IgG ترتبط بضعف التصفية وتطور المظاهر التي يتوسطها المجمع المناعي لمرض الذئبة الحمامية الجهازية، وخاصة التهاب الكلية الذئبي.

تم اكتشاف طفرات نقطية في بنية الجين الذي يؤثر على تركيز الليكتين في المصل اللازم لتنشيط المكمل الفعال.

من المرجح أن تلعب السمات الأيضية دورًا معينًا؛ وعلى وجه الخصوص، تم العثور على ارتباط بين الذئبة الحمامية الجهازية و"الأليلات الصفرية" لجين إنزيم الجلوتاثيون-S-ترانسفيراز.

العوامل الهرمونية في تطور الذئبة الحمامية الجهازية

يعود دور الهرمونات الجنسية في مسببات الذئبة الحمامية الجهازية إلى تأثيرها على الاستجابة المناعية: إذ تُعزز الإستروجينات فرط التفاعل المناعي نتيجةً للتنشيط متعدد النسائل للخلايا البائية وزيادة تخليق الأندروجينات، بينما تُؤثر الأندروجينات، على العكس من ذلك، على المناعة، حيث تُقلل من تكوين الأجسام المضادة وتُثبط التفاعلات الخلوية. ويرتبط هذا بهيمنة النساء بين مرضى الذئبة الحمامية الجهازية، والعلاقة بين ظهور المرض وبدء الحيض لدى المراهقات، وزيادة نشاط المرض أثناء الحمل وبعد الولادة.

عند النساء في سن الإنجاب المصابات بالذئبة الحمامية الجهازية، يتم ملاحظة انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون والبروجسترون ومستويات عالية من هرمون الاستروجين؛ عند المرضى من كلا الجنسين، يتم ملاحظة ارتفاع مستويات هرمون البرولاكتين وانخفاض مستويات ديهيدرو إيبي أندروستيرون.

العوامل البيئية

يُعد التعرض لأشعة الشمس عاملًا أساسيًا، إذ غالبًا ما يُحفز تأثيره ظهور الذئبة الحمامية الجهازية وتفاقمها لاحقًا. يُؤدي الأشعة فوق البنفسجية إلى تحلل الحمض النووي في خلايا الجلد، مما يُظهر تحديدًا للمستضد، ويُحفز موت الخلايا الكيراتينية، مصحوبًا بظهور البروتينات النووية الريبونوكليوبروتين على سطحها، ويُعطل أيض الدهون الفوسفورية في غشاء الخلية، مُحفزًا الخلايا البائية ومُسببًا ردود فعل مناعية ذاتية لدى الأفراد المُهيأين. تزيد الأشعة فوق البنفسجية من إطلاق IL-1 وIL-3 وIL-6 وTNF-alpha، مما يُسهم في تطور الالتهاب الموضعي، كما يُعزز المستوى العام للاستجابة المناعية.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

عدوى

غالبًا ما يُظهر المرضى مستويات عالية من الأجسام المضادة لفيروس إبشتاين بار، والفيروسات القهقرية ، وغيرها، بما في ذلك AT لمناطق البروتين المتماثلة مع مستضدات HLA البشرية، في غياب عدوى ظاهرة، مما يشير إلى دورها المحتمل كمحفزات لمرض الذئبة الحمامية الجهازية. على الأرجح، تُعزى مستويات الأجسام المضادة المرتفعة للفيروسات إلى التنشيط متعدد النسائل للخلايا البائية، وليس دليلًا على دورها المحدد في نشوء المرض.

تشمل الأدلة غير المباشرة لدور العدوى البكتيرية قدرة الحمض النووي لبعض البكتيريا على تحفيز تخليق الأجسام المضادة الذاتية للنواة، والتطور المتكرر لتفاقم الذئبة الحمامية الجهازية بعد العدوى البكتيرية، وما إلى ذلك.