ما الذي يسبب سرطان الخلايا الكبدية؟

هناك العديد من المواد المسرطنة المعروفة التي قد تسبب أورامًا لدى الحيوانات في التجارب، ولكن لم يُثبت دورها في تطور الأورام لدى البشر. تشمل هذه المواد بيتا-ثنائي ميثيل أمينوآزوبنزين (الصبغة الصفراء)، والنيتروزامينات، والأفلاتوكسين، وقلويدات عشبة الراجوورت.

تمر عملية التسرطن، من بدايتها إلى تطورها وظهور الأعراض السريرية، بمراحل عديدة. يرتبط المسرطن بالحمض النووي (DNA) بروابط تساهمية. ويعتمد تطور السرطان على قدرة الخلايا المضيفة على إصلاح الحمض النووي أو على تحملها للتسرطن.

الارتباط بتليف الكبد

يمكن اعتبار تليف الكبد، بغض النظر عن مسبباته، حالةً سرطانيةً سابقةً للسرطان. يتطور تضخم العقد الكبدية إلى سرطان. يؤثر خلل تنسج الخلايا الكبدية، الذي يتجلى في زيادة حجمها، وتعدد أشكالها النووية، ووجود خلايا متعددة النوى، على مجموعات من الخلايا أو عقد كاملة، ويمكن أن يكون مرحلةً وسيطةً من تطور الورم. يُلاحظ خلل التنسج لدى 60% من مرضى سرطان الخلايا الكبدية على خلفية تليف الكبد، و10% فقط من مرضى سرطان الخلايا الكبدية غير المصابين به. في تليف الكبد ذي النشاط التكاثري العالي للخلايا الكبدية، يزداد خطر الإصابة بسرطان الكبد. بالإضافة إلى ذلك، قد يرتبط التسرطن بعيبٍ وراثي في إحدى استنساخات الخلايا.

أورام الكبد الأولية

	حميد	خبيث
الخلايا الكبدية	الورم الغدي	سرطان الخلايا الكبدية سرطان الخلايا الليفية الصفائحية ورم الكبد
القناة الصفراوية	الورم الغدي ورم غدي كيسي الورم الحليمي	سرطان القناة الصفراوية سرطان الخلايا الصفراوية الكبدي المختلط سرطانة غدية كيسية
الأديم المتوسط	ورم وعائي دموي	ساركوما وعائية (ورم بطاني وعائي دموي) ورم بطاني وعائي ظهاري الساركوما
آحرون	الورم الحبيبي المتوسطي الورم الشحمي الورم الليفي

انتشار سرطان الكبد الأولي في جميع أنحاء العالم

المنطقة الجغرافية	التردد لكل 100000 ذكر في السنة
المجموعة 1
موزمبيق	98.2
الصين	17.0
جنوب أفريقيا	14.2
هاواي	7.2
نيجيريا	5.9
سنغافورة	5.5
أوغندا	5.5

المجموعة 2
اليابان	4.6
الدنمارك	3.4
المجموعة 3
إنجلترا وويلز	3.0
الولايات المتحدة الأمريكية	2.7
تشيلي	2.6
السويد	2.6
أيسلندا	2.5
جامايكا	2,3
بورتوريكو	2.1
كولومبيا	2.0
يوغوسلافيا	1.9

في دراسة أجريت على 1073 مريضًا بسرطان الخلايا الكبدية، كان 658 مريضًا (61.3%) مصابين أيضًا بتليف الكبد. مع ذلك، لم يُصَب 30% من المرضى الأفارقة المصابين بسرطان الخلايا الكبدية المرتبط بالتهاب الكبد الوبائي ب بتليف الكبد. في المملكة المتحدة، لم يُصَب حوالي 30% من مرضى سرطان الخلايا الكبدية بتليف الكبد؛ وكانت معدلات البقاء على قيد الحياة في هذه المجموعة من المرضى مرتفعة نسبيًا.

هناك اختلافات جغرافية كبيرة في معدل الإصابة بالسرطان بين مرضى تليف الكبد. يرتفع معدل الإصابة بهذا المزيج بشكل خاص في جنوب أفريقيا وإندونيسيا، حيث يُصاب أكثر من 30% من مرضى تليف الكبد بالسرطان، بينما يتراوح معدل الإصابة بتليف الكبد وسرطان الكبد في الهند والمملكة المتحدة وأمريكا الشمالية بين 10% و20% تقريبًا.

العلاقة مع الفيروسات

في أمراض الكبد الفيروسية، يتطور سرطان الخلايا الكبدية على خلفية التهاب الكبد المزمن وتليف الكبد. يعاني جميع مرضى سرطان الخلايا الكبدية المرتبط بالفيروس تقريبًا من تليف الكبد المصاحب. يساهم النخر وزيادة النشاط الانقسامي لخلايا الكبد في تطور العقد التجددية، مما يؤدي في ظل ظروف معينة إلى خلل تنسج خلايا الكبد وتطور السرطان. على الرغم من أن السرطان يسبقه في معظم الحالات تجدد العقد التجددية وتليف الكبد، إلا أن الورم قد يتطور أيضًا دون تليف الكبد المصاحب. في مثل هذه الحالات، وقياسًا على التهاب الكبد المزمن المرموط (الذي يسببه أحد أفراد عائلة فيروسات الكبد، وهو قريب من فيروس التهاب الكبد ب)، يُعد النخر والالتهاب شرطين أساسيين لتطور السرطان.

رابط إلى فيروس التهاب الكبد ب

وفقًا للإحصاءات العالمية، يرتبط انتشار فيروس التهاب الكبد "ب" بمعدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية. ويُلاحظ أعلى معدل للإصابة بسرطان الخلايا الكبدية في البلدان التي تضم أكبر عدد من حاملي الفيروس. وقد ثبت أن خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية لدى حاملي الفيروس أعلى منه لدى بقية السكان. وقد ثبت الدور المسبب لفيروسات أخرى من عائلة فيروسات الكبد، مثل فيروس التهاب الكبد "المرموط"، في تطور سرطان الخلايا الكبدية. ويوجد الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد "ب" في أنسجة سرطان الخلايا الكبدية.

التسرطن عملية متعددة المراحل تشمل كلاً من الفيروس والكائن الحي المضيف. والنتيجة النهائية لهذه العملية هي اختلال وإعادة هيكلة الحمض النووي للخلايا الكبدية. في التهاب الكبد الوبائي ب، يندمج الفيروس في الحمض النووي للكروموسومات المضيفة، إلا أن الآلية الجزيئية للتأثير المسرطن لفيروس التهاب الكبد الوبائي ب لا تزال غير واضحة. يصاحب هذا الاندماج عمليات حذف وانتقال كروموسومي تؤثر على نمو الخلايا وتمايزها (الطفرات الإدراجية). ومع ذلك، لا تتوافق عمليات الحذف مع مواقع دمج الحمض النووي الفيروسي، وفي 15% من حالات السرطان، لا تُكتشف تسلسلات الجينوم الفيروسي في أنسجة الورم. وقد ثبت أن دمج الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد الوبائي ب في جينوم المضيف لا يصاحبه زيادة في التعبير عن جين أولي محدد أو حذف منطقة محددة من الجينوم تحمل جينًا مضادًا محتملًا. طبيعة التكامل في جينوم الخلية المضيفة غير ثابتة، ويمكن للجينوم الفيروسي لدى مرضى مختلفين أن يندمج في مناطق مختلفة من الحمض النووي للخلايا الورمية.

يُعتبر مستضد فيروس التهاب الكبد B X بمثابة مُنشِّط انتقالي، مما يزيد من معدل نسخ الأورام.

يمكن أن يتراكم بروتين غلاف فيروس التهاب الكبد ب (Pre-S) بكميات سامة كافية لتسبب نمو الورم. يؤدي زيادة إنتاج بروتين غلاف فيروس التهاب الكبد ب (Pre-S) في الفئران المعدلة وراثيًا إلى التهاب كبدي حاد وتجدد، مع تطور الورم لاحقًا. قد ينتج خلل في تنظيم التعبير عن بروتين غلاف فيروس التهاب الكبد ب (HBV) نتيجة اندماجه في الحمض النووي للخلية المضيفة.

يؤدي دمج الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد ب إلى انتقال جينات كابتة للورم على الكروموسوم 17. وبالتالي، قد تلعب جينات كابتة للورم، مثل جين الورم p53 على الكروموسوم 17، دورًا مهمًا في تسرطن الكبد المرتبط بفيروس التهاب الكبد ب. يُعبَّر عن عامل النمو المحول أ (TGF-a) بشكل مفرط لدى 80% من مرضى سرطان الخلايا الكبدية. وقد يعمل كعامل مساعد. تُظهر الدراسات الهيستوكيميائية أن عامل النمو المحول أ (TGF-a) موجود في نفس الخلايا الكبدية التي يوجد فيها مستضد التهاب الكبد ب، ولكنه غائب في الخلايا السرطانية.

يُعد التهاب الكبد الوبائي ب المزمن، الذي يؤدي إلى تليف الكبد، أكثر الحالات السرطانية خطورة. يؤدي فيروس التهاب الكبد الوبائي ب إلى تطور السرطان من خلال التكامل، والتنشيط، والطفرات في جينات كابتة للورم، وزيادة مستويات عامل النمو المحول ألفا (TGF-a).

في حاملي HBsAg المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي، يكون سرطان الخلايا الكبدية أقل شيوعًا، ربما بسبب التأثير القمعي لفيروس التهاب الكبد الوبائي.

رابط لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي

هناك علاقة واضحة بين معدل الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) وانتشار سرطان الخلايا الكبدية. في اليابان، تُكتشف أجسام مضادة لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) في مصل معظم مرضى سرطان الخلايا الكبدية، ولنصف الحالات تقريبًا تاريخ من نقل الدم. كما لوحظ وجود علاقة واضحة بين معدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية وفيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) في إيطاليا وإسبانيا وجنوب أفريقيا والولايات المتحدة. يُعد دور فيروس التهاب الكبد الوبائي سي في تطور سرطان الخلايا الكبدية ضئيلاً في المناطق الموبوءة بعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي بي، مثل هونغ كونغ. وقد تأثرت نتائج الدراسات الوبائية بإدخال أساليب تشخيصية أكثر دقة لعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي مقارنةً باختبارات الجيل الأول. وبالتالي، بلغ معدل الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي في سرطان الخلايا الكبدية في جنوب أفريقيا 19.5% بدلاً من 46.1%. في الولايات المتحدة، يُكتشف لدى 43% من مرضى سرطان الخلايا الكبدية (سلبي المستضد السطحي لالتهاب الكبد الوبائي سي) باستخدام أنظمة اختبار الجيل الثاني أو الحمض النووي الريبوزي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي في المصل والكبد. ويبدو أن فيروس التهاب الكبد الوبائي سي يلعب دورًا مسببًا أكثر أهمية في تطور سرطان الخلايا الكبدية مقارنةً بفيروس التهاب الكبد الوبائي بي. ويزيد معدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية بين المرضى الذين يحملون المستضد السطحي لالتهاب الكبد الوبائي سي بأربع مرات عنه بين حاملي المستضد السطحي لالتهاب الكبد الوبائي بي. ولا يعتمد تطور سرطان الخلايا الكبدية في حالات عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي على النمط الجيني للفيروس.

يرتبط انخفاض معدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية المرتبط بفيروس التهاب الكبد سي في الولايات المتحدة مقارنةً باليابان بعمر المرضى. يتطور سرطان الخلايا الكبدية بعد 10-29 عامًا فقط من الإصابة. في اليابان، يُرجح أن عدوى فيروس التهاب الكبد سي حدثت بشكل رئيسي في مرحلة الطفولة المبكرة من خلال الحقن باستخدام محاقن غير معقمة. أما الأمريكيون، فقد أصيبوا بالعدوى بشكل رئيسي في مرحلة البلوغ (إدمان المخدرات، نقل الدم)، ولم يكن لدى سرطان الخلايا الكبدية الوقت الكافي للتطور خلال حياتهم.

بخلاف فيروس التهاب الكبد ب، يُعد فيروس التهاب الكبد ج فيروسًا يحتوي على الحمض النووي الريبوزي (RNA)، ويفتقر إلى إنزيم النسخ العكسي، ولا يستطيع الاندماج في جينوم الخلية المضيفة. عملية تطور سرطان الخلايا الكبدية غير واضحة؛ ويبدو أنها تحدث على خلفية تليف الكبد. ومع ذلك، يمكن اكتشاف جينوم فيروس التهاب الكبد ج في الورم والأنسجة الكبدية المحيطة به لدى هؤلاء المرضى.

قد يكون هناك تفاعل بين فيروس التهاب الكبد B وفيروس التهاب الكبد C في تطور سرطان الخلايا الكبدية، حيث يتطور سرطان الخلايا الكبدية في المرضى المصابين بعدوى مشتركة لفيروس التهاب الكبد C وفيروس التهاب الكبد B (HBsAg-positive)، أكثر من المرضى الذين لديهم مضاد لفيروس التهاب الكبد C فقط.

ينبغي لحاملي فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، مثل حاملي فيروس التهاب الكبد الوبائي ب، إجراء فحص منتظم للكشف عن سرطان الخلايا الكبدية باستخدام الموجات فوق الصوتية ومستويات ألفا فيتوبروتين (ألفا FP) في المصل.

العلاقة مع استهلاك الكحول

في شمال أوروبا وأمريكا الشمالية، يزيد خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية الأولي بأربعة أضعاف بين مدمني الكحول، وخاصةً كبار السن. وتظهر عليهم دائمًا علامات تليف الكبد، والكحول بحد ذاته ليس مسرطنًا للكبد.

قد يكون الكحول عاملًا مُسرطنًا لفيروس التهاب الكبد "ب". وكثيرًا ما تُكتشف علامات التهاب الكبد "ب" لدى مرضى تليف الكبد الكحولي المُضاعف بسرطان الخلايا الكبدية. وقد يُعزز تحفيز الإنزيمات المُحفَّز بالكحول تحويل المُسرطنات إلى مُسرطنات. كما قد يُحفِّز الكحول التسرطن نتيجةً لتثبيط المناعة. ويُثبِّط الكحول ألكلة الحمض النووي التي تُسبِّبها المُسرطنات.

في سرطان الخلايا الكبدية لدى مرضى تليف الكبد الكحولي، يُعثر أحيانًا على الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد ب مُدمجًا في الحمض النووي للخلايا الكبدية المتحللة. ومع ذلك، يمكن أن يتطور سرطان الخلايا الكبدية لدى مدمني الكحول حتى في غياب عدوى فيروس التهاب الكبد ب (حالية أو سابقة).

السموم الفطرية

أهم السموم الفطرية هو الأفلاتوكسين، الذي يُنتجه فطر العفن Aspergillus flavis. وله تأثير مسرطن واضح في سمك التروت قوس قزح، والفئران، وخنازير غينيا، والقرود. وتختلف حساسية الأفلاتوكسين للتأثير المسرطن بين الأنواع. ويمكن للأفلاتوكسين والمواد السامة الأخرى الموجودة في العفن أن تنتقل بسهولة إلى المنتجات الغذائية، وخاصةً الفول السوداني ومحاصيل الحبوب، خاصةً عند تخزينها في ظروف استوائية.

تم الإبلاغ عن وجود علاقة إيجابية بين مستويات الأفلاتوكسين الغذائي ومعدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية في مناطق مختلفة من أفريقيا. قد يكون الأفلاتوكسين عاملًا مسرطنًا في التهاب الكبد الفيروسي ب.

كشفت دراسات أُجريت في موزمبيق وجنوب أفريقيا والصين عن طفرات في جين p53 الكابت للأورام، ارتبطت بارتفاع مستويات الأفلاتوكسين في الطعام. في المملكة المتحدة، حيث يكون التعرض للأفلاتوكسين منخفضًا، كانت هذه الطفرات نادرة لدى مرضى سرطان الكبد.

العرق والجنس

لا يوجد دليل على وجود دور للاستعداد الوراثي في تطور سرطان الخلايا الكبدية.

عالميًا، يُصيب سرطان الخلايا الكبدية الرجالَ أكثر بثلاث مرات منه لدى النساء. ويُعزى ذلك جزئيًا إلى ارتفاع معدل انتقال فيروس التهاب الكبد "ب" لدى الرجال. ومن المحتمل زيادة التعبير عن مستقبلات الأندروجين وتثبيط مستقبلات الإستروجين على الخلايا السرطانية. ولا تزال الأهمية البيولوجية لهذه الظاهرة غير معروفة.

دور العوامل الأخرى

نادرًا ما يؤدي سرطان الخلايا الكبدية إلى تعقيد مسار التهاب الكبد المزمن المناعي الذاتي وتليف الكبد.

استهلاك الأفلاتوكسين ومعدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية

دولة	التضاريس	استهلاك الأفلاتوكسين، نانوجرام/كجم يوميًا	معدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية لكل 100 ألف شخص سنويًا
كينيا	المرتفعات	3.5	1,2
تايلاند	مدينة سونكلا	5.0	2.0
سوازيلاند	السهوب (الارتفاع فوق مستوى سطح البحر)	5.1	2,2
كينيا	جبال متوسطة الارتفاع	5.9	2.5
سوازيلاند	السهوب (متوسط الارتفاع فوق مستوى سطح البحر)	8.9	3.8
كينيا	الجبال المنخفضة	10.0	4.0
سوازيلاند	تلال ليبومبو	15.4	4.3
تايلاند	مدينة راتشابوري	45.6	6.0
سوازيلاند	السهوب (المنخفضة فوق مستوى سطح البحر)	43.1	9.2
موزمبيق	مدينة إنهامبان	222.4	13.0

في مرض ويلسون وتليف الكبد الصفراوي الأولي، يعد سرطان الخلايا الكبدية أيضًا نادرًا جدًا.

سرطان الخلايا الكبدية سبب شائع للوفاة لدى مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية. وهو شائع في حالات نقص ألفا _-1 أنتيتريبسين، وداء تخزين الجليكوجين من النوع الأول، والبورفيريا الجلدية المتأخرة.

قد يكون سرطان الخلايا الكبدية أحد مضاعفات العلاج المثبط للمناعة بشكل مكثف لدى المرضى الذين خضعوا لعملية زرع كلى.

قد يكون داء الخصيات معقدًا بسبب سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الخلايا الصفراوية.

لا يوجد رابط مؤكد بين داء البلهارسيا وسرطان الكبد.

في أفريقيا واليابان، يرتبط سرطان الخلايا الكبدية بالانسداد الغشائي للوريد الأجوف السفلي.