التهاب الكبد المناعي الذاتي - الأسباب والمسببات المرضية

سبب التهاب الكبد المناعي الذاتي غير معروف. التغيرات المناعية واضحة. مستويات غاما غلوبولين المصل مرتفعة للغاية. نتائج اختبار خلايا LE الإيجابية لدى حوالي 15% من المرضى أدت إلى تسمية المرض بـ"التهاب الكبد الذئبي". تُوجد أجسام مضادة للأنسجة لدى نسبة كبيرة من المرضى.

التهاب الكبد المزمن (الذئبي) والذئبة الحمامية الجهازية الكلاسيكية ليسا مرضين متطابقين، إذ نادرًا ما تُظهر الذئبة الحمامية الكلاسيكية أي تغيرات في الكبد. علاوة على ذلك، لا توجد أجسام مضادة للعضلات الملساء والميتوكوندريا في دم مرضى الذئبة الحمامية الجهازية.

في التسبب بالتهاب الكبد المناعي الذاتي، تلعب عيوب التنظيم المناعي دورًا هامًا، لا سيما انخفاض وظيفة الخلايا الليمفاوية المثبطة للخلايا التائية وظهور أنواع مختلفة من الأجسام المضادة الذاتية. تلتصق هذه الأجسام المضادة بغشاء خلايا الكبد، مما يُهيئ الظروف لتطور تفاعلات سامة للخلايا تعتمد على الأجسام المضادة، مما يُلحق الضرر بالكبد ويُسبب التهابًا مناعيًا.

آليات المناعة والأجسام المضادة الذاتية

التهاب الكبد المزمن المناعي الذاتي هو مرضٌ يُسبب ضعفًا في تنظيم المناعة، ويتجلى في خللٍ في الخلايا التائية الكابتة (التنظيمية). يؤدي هذا إلى إنتاج أجسام مضادة ذاتية لمستضدات سطح خلايا الكبد. ولا يُعرف ما إذا كان هذا الخلل في جهاز تنظيم المناعة أوليًا أم نتيجةً لتغيراتٍ مكتسبة في بنية المستضد في الأنسجة.

يتكون التسلل وحيد النواة في المنطقة البوابية من الخلايا الليمفاوية البائية والخلايا التائية المساعدة، مع وجود خلايا سامة/كابتة نادرة نسبيًا. وهذا يتوافق مع الرأي القائل بأن السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة هي الآلية المؤثرة الرئيسية.

يظهر لدى المرضى مستويات مرتفعة بشكل مستمر من الأجسام المضادة لفيروس الحصبة المنتشرة، وربما يرجع ذلك إلى فرط وظائف المناعة وليس إعادة تنشيط الفيروس المستمر.

لا تزال طبيعة مستضد غشاء الخلايا الكبدية المستهدفة بحاجة إلى توضيح. ويبدو أن أحد المستضدات المحتملة، وهو بروتين غشاء الكبد (LMP)، يلعب دورًا هامًا في تطور النخر التدريجي. وقد ثبتت مناعة الخلايا لبروتينات الغشاء. وقد تكون خلايا الدم الطرفية التائية المُنشَّطة لأغشية الكبد مهمةً في الهجوم المناعي الذاتي في التهاب الكبد المزمن.

يُكتشف عدد كبير من الأجسام المضادة الذاتية في مصل المرضى. دورها في التسبب بالمرض ومساره غير معروف، ولكن لها أهمية تشخيصية كبيرة. لا توجد بيانات واضحة تُؤيد قدرة الأجسام المضادة للمستضدات الخلوية على التوسط بشكل مستقل في حدوث هجوم مناعي ذاتي.

توجد أجسام مضادة للنواة في مصل حوالي 80% من المرضى. وتتكافئ أنماط الفلورسنت المناعي المتجانسة (المنتشرة) والمنقطة. ويُعدّ النمط المنقطة أكثر شيوعًا لدى المرضى الشباب ذوي مستويات عالية من إنزيمات ناقلة الأمين في المصل.

يزداد محتوى الحمض النووي ثنائي السلسلة في جميع أنواع التهاب الكبد المزمن، وتُلاحظ أعلى مستوياته لدى مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي، الذين يختفي لديهم بعد العلاج بالكورتيكوستيرويد. وهذا مظهر غير محدد للنشاط الالتهابي.

توجد أجسام مضادة للعضلات الملساء (الأكتين) لدى حوالي 70% من مرضى التهاب الكبد المناعي الذاتي، وتُكتشف لدى حوالي 50% من مرضى التهاب الكبد الصفراوي الأولي. كما تُكتشف أيضًا في حالات التهاب الكبد الحاد (أ) و(ب) أو كثرة الوحيدات المعدية. نادرًا ما تُكتشف أجسام مضادة تتجاوز 1:40، باستثناء التهاب الكبد المناعي الذاتي المزمن من النوع الأول. تنتمي هذه الأجسام المضادة إلى فئة IgM، والمستضد هو الأكتين-S للعضلات الملساء والهيكلية. كما أنها موجودة في غشاء الخلية والهيكل الخلوي لخلايا الكبد. لذلك، يمكن اعتبار ظهور أجسام مضادة للعضلات الملساء نتيجة لتلف خلايا الكبد.

أجسام مضادة لمستقبلات البروتين الآسيويلوغليكوبروتين البشري. هذا المستضد مُكوّن من بروتين الكبد النوعي (LSP). يرتبط وجوده ارتباطًا وثيقًا بالالتهاب ونشاط التهاب الكبد.

عادة ما تكون الأجسام المضادة للميتوكوندريا غائبة أو يكون مستوى عيارها منخفضًا جدًا.

علم الوراثة

كما هو الحال مع أمراض المناعة الذاتية الأخرى، تُشكّل النساء النسبة الأكبر من المرضى (8:1). وقد يكون المرض وراثيًا.

لا تتعرف الخلايا التائية المؤثرة على المستضد إلا إذا كان موجودًا بواسطة جزيئات HLA الذاتية على سطح الخلايا الكبدية التالفة. ويُعد التفاعل بين جزيئات HLA، والببتيدات المستضدية الموجودة في منطقة تكاثرها، ومستقبلات الخلايا التائية أمرًا حاسمًا. وتشير بعض الأليلات في مواضع HLA إلى استعداد الأفراد للإصابة بالمرض المعني. ويُورث الاستعداد فقط، وليس المرض نفسه، والذي يمكن أن يُحفّزه مستضد.

يقع معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) على الذراع القصير للكروموسوم 6. جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئتين الأولى والثانية متعددة الأشكال بشكل كبير. يرتبط التهاب الكبد المناعي الذاتي من النوع الأول لدى البيض بـ HLA-A1-B8-DR3 أو HLA-DR4. أما لدى اليابانيين، فيرتبط المرض بشكل رئيسي بـ HLA-DR4. المعلومات المتعلقة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي من النوع الثاني محدودة. أظهر تحليل المنطقة شديدة التغير في HLA من الفئة الثانية أن اللايسين في الموضع 71 لدى البيض ضروري لتطور التهاب الكبد المناعي الذاتي من النوع الأول، بينما يُعد الموضع 13 مهمًا لدى اليابانيين.

الجينات التي تُشفِّر المتمم هي أيضًا متعددة الأشكال، وتُعرف باسم جينات HLA من الفئة الثالثة. يرتفع أليل C4A-QO من HLA من الفئة الثالثة بشكل ملحوظ في النوعين الأول والثاني من التهاب الكبد المناعي الذاتي. في المستقبل، قد يُستخدم تحديد نمط HLA لتحديد قابلية الإصابة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي المزمن. ومع ذلك، لتحقيق المزيد من التقدم، من الضروري توضيح طبيعة الببتيد المستضدي في طبقة HLA المعروضة على الخلايا الليمفاوية.

التغيرات المورفولوجية في الكبد

الصورة المورفولوجية تُشير إلى التهاب كبد مزمن حاد. نشاط العملية غير متساوٍ، وقد تكون بعض المناطق طبيعية تقريبًا.

في المنطقة ١، تظهر ارتشاحات خلوية، معظمها من الخلايا الليمفاوية وخلايا البلازما، والتي تخترق خلايا الكبد. يؤدي ازدياد تكوين الحاجز إلى عزل مجموعات من خلايا الكبد على شكل وريدات. لا يوجد تنكس دهني. يمكن رؤية مناطق انهيار. يدخل النسيج الضام إلى النسيج الحشوي. يتطور تليف الكبد بسرعة، وعادةً ما يكون من النوع العقدي الكبير. ويبدو أن التهاب الكبد المزمن وتليف الكبد يتطوران في وقت واحد تقريبًا.

مع مرور الوقت، يتناقص نشاط العملية، وينخفض تسلل الخلايا وعدد النخر التدريجي، وتزداد كثافة الأنسجة الليفية. عند تشريح الجثة، وفي الحالات المتقدمة، تُلاحظ صورة لتليف الكبد غير النشط. ومع ذلك، في معظم الحالات، يُمكّننا البحث الدقيق من تحديد مناطق النخر التدريجي وتكوين وريدات على محيط العقد.

على الرغم من أن الالتهاب والتنخر قد يختفيان تمامًا أثناء فترات الهدوء ويظل المرض غير نشط لفترات زمنية متفاوتة، فإن التجديد غير كافٍ لأن بنية الفصيصات لا تعود إلى طبيعتها ولا يزال نمط الضرر قابلاً للاكتشاف في مراحل لاحقة.

في بداية المرض، يُصاب ثلث المرضى فقط بتليف الكبد، ولكن عادةً ما يُكتشف بعد عامين من ظهوره. تُفاقم نوبات النخر المتكررة، متبوعةً بانهيار النسيج الضام وتليفه، تليف الكبد. مع مرور الوقت، يصغر حجم الكبد ويتعرض لتغيرات تليف كبدي جسيمة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]