أسباب متلازمة الأيض ومسبباتها المرضية

أسباب متلازمة التمثيل الغذائي

السبب الرئيسي لمتلازمة التمثيل الغذائي هو مقاومة الأنسولين الخلقية أو المكتسبة، أي عدم حساسية الأنسجة الطرفية (الكبد، العضلات، الأنسجة الدهنية، إلخ) للأنسولين. يرتبط الاستعداد الوراثي لمقاومة الأنسولين بطفرات في العديد من الجينات. في الوقت نفسه، طُرحت فرضية مفادها أن مقاومة الأنسولين ليست سببًا لمتلازمة التمثيل الغذائي، بل هي مكون آخر منها. وُجد هذا الاستنتاج بناءً على دراسة انتشار مكونات متلازمة التمثيل الغذائي في مجموعات عرقية مختلفة (السود، والبيض في الولايات المتحدة، والأمريكيون من أصل مكسيكي). سمح لنا تحليل البيانات المُحصّلة بافتراض وجود عامل وراثي آخر في مسببات متلازمة التمثيل الغذائي. أُطلق على هذا العامل الافتراضي اسم العامل Z. يتفاعل هذا العامل مع الأنسجة الحساسة للأنسولين، والبطانة الغشائية، والجهاز التنظيمي لضغط الدم، واستقلاب الدهون والبروتينات الدهنية، مما يُسبب، بناءً على ذلك، تطور مقاومة الأنسولين، وتصلب الشرايين، وارتفاع ضغط الدم الشرياني، وخلل شحميات الدم. تعتبر فرط الأنسولين في متلازمة التمثيل الغذائي حالة تعويضية للجسم على خلفية مقاومة الأنسولين.

تشمل العوامل الخارجية التي تُسهم في تطور مقاومة الأنسولين: تناول كميات كبيرة من الطعام، ونمط حياة غير صحي، والسمنة، والخصائص الاجتماعية والثقافية. في حالة السمنة، يرتفع مستوى الأحماض الدهنية الحرة في بلازما الدم. تُثبط هذه الأحماض عمل الأنسولين في أنسجة العضلات والكبد، وتُثبط إفراز الأنسولين المُحفَّز بالجلوكوز.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

مسببات متلازمة التمثيل الغذائي

الآلية الرئيسية لتطور متلازمة التمثيل الغذائي هي تطور فرط حساسية نظام ما تحت المهاد-الغدة النخامية-الكظرية. تتجلى استجابة الجسم للإجهاد المزمن (الاكتئاب، القلق، التدخين، استهلاك الكحول) من خلال التنشيط الحاد لهذا المحور. يزداد تخليق الكورتيزول، الذي يؤثر على استقلاب الجلوكوز والدهون. يقلل الكورتيزول من حساسية أنسجة العضلات والكبد للأنسولين، وبالتالي يساهم في تكوين مقاومة الأنسولين. بالإضافة إلى زيادة إفراز الكورتيزول والهرمون الموجه لقشر الكظر، تعاني النساء من زيادة تخليق التستوستيرون والأندروستينيديون، مما يؤدي إلى تطور فرط الأندروجينية. ويسهل ذلك أيضًا انخفاض مستوى الجلوبيولين الرابط للهرمون الجنسي لديهن. عند الرجال، تنخفض مستويات التستوستيرون بسبب التأثير المثبط للهرمون الموجه لقشر الكظر على الهرمون المحرر للغدد التناسلية. كما يساهم انخفاض مستويات التستوستيرون لدى الرجال وارتفاعها لدى النساء في تطور مقاومة الأنسولين. تُسهم مستويات الكورتيزول والأنسولين المرتفعة، وانخفاض مستويات هرمون النمو، وكذلك هرمون التستوستيرون لدى الرجال، في تراكم الأنسجة الدهنية بشكل زائد، وخاصةً في منطقة البطن. ويعود ذلك إلى الكثافة العالية لمستقبلات الهرمونات الستيرويدية في الخلايا الدهنية الحشوية. وبالتالي، فإن زيادة نشاط الجهاز تحت المهاد-النخامي-الكظري يُمكن أن تُفسر تطور مقاومة الأنسولين والسمنة الحشوية، وهما من العلامات الأساسية لمتلازمة التمثيل الغذائي.

استجابةً لمقاومة الأنسولين، يتطور فرط الأنسولين في الدم بشكلٍ تعويضي، مما يلعب دورًا رئيسيًا في تطور متلازمة التمثيل الغذائي. يرتفع مستوى الأنسولين العادي وبعد الوجبة (بعد ساعتين من تناول الطعام أو 75 غرامًا من الجلوكوز) في متلازمة التمثيل الغذائي بشكل ملحوظ، مما يزيد بدوره من شدة مقاومة الأنسولين. يُعزز الأنسولين، باعتباره هرمونًا ذا تأثيرات بنائية ومضادة للالتهابات، تكاثر وهجرة خلايا العضلات الملساء في جدار الأوعية الدموية، بالإضافة إلى تطور السمنة. تؤدي هذه العمليات إلى تطور تصلب الشرايين المبكر.

يزداد خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى المصابين بمتلازمة التمثيل الغذائي بمقدار 2-5 مرات، ويعود ذلك بشكل رئيسي إلى فرط الأنسولين في الدم. يزيد الأنسولين من معدل تخليق الكوليسترول، ويزيد عدد مستقبلات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) على أغشية الخلايا، مما يزيد من امتصاصه. إلى جانب ذلك، تُثبّط عملية إزالة الكوليسترول من الخلايا بمساعدة كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). تلعب هذه التغيرات في استقلاب الكوليسترول الخلوي دورًا رئيسيًا في تكوّن لويحات تصلب الشرايين.

يعتمد تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني، بالإضافة إلى مكونات أخرى من متلازمة التمثيل الغذائي، على فرط الأنسولين ومقاومة الأنسولين. يؤدي فرط الأنسولين إلى زيادة مزمنة في نشاط الجهاز العصبي الودي واحتباس الصوديوم في الأنابيب الكلوية. ويؤدي كلا العاملين إلى ارتفاع ضغط الدم الشرياني. كما يلعب التحفيز المزمن لمستقبلات بيتا الأدرينالية دورًا هامًا، مما يؤدي إلى تحلل الدهون بشكل رئيسي في الأنسجة الدهنية الحشوية، وبالتالي زيادة مستوى الأحماض الدهنية الحرة. بدورها، تُفاقم الأحماض الدهنية الحرة مقاومة الأنسولين وفرط الأنسولين.

في متلازمة التمثيل الغذائي، يمر أيض الكربوهيدرات بثلاث مراحل: من مستوى طبيعي للسكر في الدم مع وجود مقاومة للأنسولين، مرورًا بمرحلة ضعف تحمل الجلوكوز، وصولًا إلى داء السكري من النوع الثاني. وتشير آلية داء السكري من النوع الثاني، بالإضافة إلى مقاومة الأنسولين، إلى وجود خلل في إفراز الأنسولين. وهناك أدلة على أن ارتفاع نسبة الدهون في خلايا بيتا يُسبب ضعف إفراز الأنسولين. ورغم إمكانية زيادة الكمية اليومية المُفرزة من الأنسولين، إلا أن المرحلة المبكرة من إفراز الأنسولين تُفقد، ويرتفع سكر الدم بعد الأكل. وتتجلى مقاومة الأنسولين في خلايا الكبد بزيادة إنتاج الجلوكوز ليلًا، مما يُسبب ارتفاع سكر الدم صباحًا على معدة فارغة.

تتميز متلازمة التمثيل الغذائي بتطور اضطراب شحميات الدم - وهو ارتفاع في مستوى الدهون الثلاثية في مصل الدم وانخفاض في مستوى البروتين الدهني عالي الكثافة. وغالبًا ما يُكتشف ارتفاع في مستوى البروتين الدهني منخفض الكثافة المُسبب لتصلب الشرايين. ويعتمد اضطراب شحميات الدم على عمليات مقاومة الأنسولين/فرط الأنسولين في الدم.

يُعتبر فرط حمض اليوريك في الدم أحد مكونات متلازمة التمثيل الغذائي، إذ غالبًا ما يترافق مع مكونات أخرى لمتلازمة مقاومة الأنسولين. والسبب الرئيسي لارتفاع مستويات حمض اليوريك في بلازما الدم هو فرط الأنسولين المزمن، وهو أحد أهم الاضطرابات الفسيولوجية المرضية في متلازمة التمثيل الغذائي.

تتشابه اضطرابات نظام الإرقاء في متلازمة التمثيل الغذائي مع تلك المُلاحظة في داء السكري، ولكنها لا تختفي بعد عودة حالة أيض الكربوهيدرات إلى طبيعتها. بالإضافة إلى داء السكري، يلعب فرط الأنسولين، وخلل شحميات الدم، وارتفاع مستويات الأحماض الدهنية الحرة، ونقص فيتامين هـ، وغيرها، دورًا في تطور حالة فرط التخثر.